Регуляція секреції гормонів яєчками

Важлива фізіологічна роль тестикул пояснює складність упорядкування їх функцій. Прямим впливом на них мають три гормону передньої долі гіпофіза: фолікулостимулюючий гормон, лютеїнізуючий гормон і пролактин. Як уже зазначалося, ЛГ і ФСГ є глікопротеїни, що складаються з 2 поліпептидних субодиниць, причому а-субодиниця в обох гормонах (і ТТГ) однакова, а біологічну специфічність молекули визначає бета-субодиниця, яка набуває активність після об'єднання з альфа-субодиницею будь-якого виду тварин. Пролактин ж містить лише одну поліпептидний ланцюг. Синтез і секреція лютеїнізуючого гормону і фолікулостимулюючого гормону в свою чергу знаходяться під контролем гіпоталамічного фактора - гонадотропін-рилізинг гормону (або люліберіна), що представляє собою декапептид і виділяється ядрами гіпоталамуса в портальні судини гіпофіза. Є дані про участь моноаминергических систем і простагландинів (серії Е) в регуляції вироблення люліберіна.

З'єднуючись зі специфічними рецепторами на поверхні гіпофізарних клітин, люліберін активує аденілатциклазу. За участю іонів кальцію це призводить до збільшення вмісту в клітині цАМФ. Поки неясно, обумовлений чи пульсуючий характер секреції гіпофізарного лютеїнізуючого гормону гипоталамическими впливами.

Люліберін стимулює секрецію як лютеїнізуючого гормону, так і фолікулостимулюючий гормон. Співвідношення їх залежить від умов, в яких гіпофіз секретирует ці гормони. Так, з одного боку, внутрішньовенна ін'єкція люліберіна призводить до суттєвого підвищення рівня в крові лютеїнізуючого гормону, але не фолікулостимулюючого гормону. З іншого - тривала інфузія рилізинг-гормону супроводжується приростом змісту в крові обох гонадотропінів. Мабуть, вплив люліберіна на гіпофіз модулюється додатковими факторами, до числа яких належать статеві стероїди. Люліберін контролює насамперед чутливість гіпофіза до таких моделює ефектів і необхідний не тільки для стимуляції секреції гонадотропінів, а й для підтримки її на відносно низькому (базальному) рівні. Секреція пролактину, як зазначалося вище, регулюється іншими механізмами. Крім стимулюючої дії ТРГ, лактотрофи гіпофіза відчувають і гальмуючий вплив гипоталамического дофаміну, який одночасно активує секреціюгонадотропінів. Однак серотонін підвищує продукцію пролактину.

Лютеїнізуючого гормону стимулює синтез і секрецію статевих стероїдів клітинами Лейдіга, а також диференціювання і дозрівання цих клітин. Фолікулостимулюючий гормон, цілком ймовірно, посилює їх реактивність по відношенню до лютеїнізуючого гормону, індукуючи поява ЛГ-рецепторів на клітинній мембрані. Хоча фолікулостимулюючий гормон традиційно вважають гормоном, що впорядковує сперматогенез, але без взаємодії з іншими регуляторами він не запускає і не підтримує цей процес, для якого необхідно поєднане вплив фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону і тестостерону. Лютеїнізуючого гормону і фолікулостимулюючий гормон взаємодіють зі специфічними рецепторами на мембрані відповідно клітин Лейдіга і Сертолі і через активацію аденілатциклази підвищують вміст цАМФ в клітинах, який активує фосфорилювання різних клітинних білків. Ефекти пролактину в тестикулах менш вивчені. Його високі концентрації уповільнюють спермато- і стероїдогенез, хоча не виключено, що в нормальних кількостях цей гормон необхідний для сперматогенезу.

У регуляції тестікулярних функцій найважливіше значення мають і зворотний зв'язок, що замикаються на різних рівнях. Так, тестостерон пригнічує секрецію ОГ Мабуть, ця негативна петля зворотного зв'язку опосередковується лише вільним тестостероном, а не пов'язаним в сироватці з секс-гормонсвязивающім глобуліном. Механізм інгібуючого впливу тестостерону на секрецію лютеїнізуючого гормону досить складний. У ньому може брати участь і внутрішньоклітинний перетворення тестостерону або в ДГТ, або в естрадіол. Відомо, що екзогенний естрадіол пригнічує секрецію лютеїнізуючого гормону в набагато менших дозах, ніж тестостерон або ДГТ. Однак, оскільки екзогенний ДГТ все ж має таку дію і при цьому не піддається ароматизації, останній процес, очевидно, все ж не є необхідним для прояву інгібуючого ефекту андрогенів на секрецію лютеїнізуючого гормону. Більш того, сам характер зміни імпульсної секреції лютеїнізуючого гормону під дією естрадіолу, з одного боку, і тестостерону і ДГТ - з іншого, різний, що може вказувати на різницю в механізмі дії цих стероїдів.

Що стосується фолікулостимулюючого гормону, то великі дози андрогенів здатні пригнічувати секрецію і цього гипофизарного гормону, хоча фізіологічні концентрації тестостерону і ДГТ таким ефектом не володіють. У той же час естрогени гальмують секрецію фолікулостимулюючого гормону навіть більш інтенсивно, ніж лютеїнізуючого гормону. В даний час встановлено, що клітини сім'явивідної протоки продукують поліпептид з молекулярною масою 15000 30000 дальтон, який специфічно інгібує секрецію фолікулостимулюючого гормону і змінює чутливість ФСГ-секретирующих клітин гіпофіза до люліберіном. Цей поліпептид, джерелом якого служать, по-видимому, клітини Сертолі, отримав назву ингибин.

Зворотній зв'язок між тестикулами і центрами регуляції їх функції замикається і на рівні гіпоталамуса. У тканині гіпоталамуса знайдені рецептори тестостерону ДГТ і естрадіолу, що зв'язують ці стероїди з високою спорідненістю. У гіпоталамусі присутні і ферменти (5а-редуктаза і ароматази) перетворення тестостерону в ДГТ і естрадіол. Є також дані про існування короткої петлі зворотного зв'язку між гонадотропінами і гипоталамическими центрами, що виробляють люліберін. Не виключена і ультракоротких зворотний зв'язок в межах самого гіпоталамуса, відповідно до якої люліберін гальмує свою власну секрецію. Всі ці петлі зворотного зв'язку можуть включати активацію пептідаз, инактивирующих люліберін.

Статеві стероїди і гонадотропіни необхідні для нормального сперматогенезу. Тестостерон запускає цей процес, діючи на сперматогонии і стимулюючи потім мейотическое розподіл первинних сперматоцитов, в результаті чого утворюються вторинні сперматоціти і юні сперматіди. Дозрівання сперматід в сперматозоїди здійснюється під контролем фолікулостимулюючого гормону. Поки невідомо, чи необхідний останній для підтримки вже почався сперматогенезу. У дорослої людини з гіпофізарної недостатністю (гіпофізектомія) після відновлення сперматогенезу під впливом замісної терапії лютеїнізуючим гормоном і фоллікулостімулірующим гормоном продукція сперми підтримується ін'єкціями тільки ЛГ (в формі лХГ). Це відбувається, незважаючи на практично повну відсутність фолікулостимулюючого гормону в сироватці. Такі дані дозволяють вважати, що він не є головним регулятором сперматогенезу. Один з ефектів цього гормону полягає в індукції синтезу білка, специфічно зв'язує тестостерону і ДГТ, але здатного, хоча і з меншою спорідненістю, взаємодіяти з естрогенами. Цей андрогенсвязивающій білок продукується клітинами Сертолі. Експерименти на тваринах дозволяють розглядати його як засіб створення високої місцевої концентрації тестостерону, необхідної для нормального протікання сперматогенезу. Властивості андрогенсвязивающего білка з тестикул людини аналогічні таким секс-гормонсвязивающего глобуліну (СГСГ), присутнього в сироватці крові. Основна роль лютеїнізуючого гормону в регуляції сперматогенезу зводиться до стимуляції стероїдогенезу в клітинах Лейдіга. Секретується ними тестостерон поряд з фоллікулостімулірующим гормоном забезпечує продукцію андрогенсвязивающего білка клітинами Сертолі. Крім того, як вже зазначалося, тестостерон безпосередньо впливає на сперматіди, і це його дію полегшується в присутності цього білка.

Функціональний стан сім'яників плоду регулюється іншими механізмами. Основну роль в розвитку клітин Лейдіга на ембріональній стадії грають не гіпофізарні гонадотропіни плода, а хоріонічний гонадотропін, що продукується плацентою. Виділяється семенникамі тестостерон в цей період має важливе значення для визначення соматичного статі. Після пологів стимуляція сім'яників плацентарних гормоном припиняється, і рівень тестостерону в крові новонародженого різко падає. Однак після народження у хлопчиків відбувається швидке зростання секреції гіпофізарних ЛГ і ФСГ, і вже на 2-му тижні життя відзначається збільшення концентрації тестостерону в сироватці крові. До 1-го місяця постнатальної життя воно досягає максимуму (54-460 нг%). До 6-місячного віку рівень гонадотропінів поступово знижується і аж до пубертату залишається настільки ж низьким, що і у дівчаток. Зміст Т також падає, і його рівень в препубертатний період становить приблизно 5 нг%. У цей час загальна активність гіпоталамо-гіпофізарно-тестикулярной системи дуже низька, і секреція гонадотропінів пригнічується дуже низькими дозами екзогенних естрогенів, чого не спостерігається у дорослих чоловіків. Реакція тестикул на екзогенний хоріонічний гонадотропін зберігається. Морфологічні зміни в тестикулах виникають приблизно в шестирічному віці. Клітини, що вистилають стінки семявиносящіх канальців, диференціюються, і з'являються просвіти канальців. Ці зміни супроводжують невелике підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону і лютеїнізуючого гормону в крові. Зміст тестостерону залишається низьким. Між 6 і 10 роками диференціювання клітин триває, зростає діаметр канальців. В результаті розміри тестикул кілька збільшуються, що служить першим видимим ознакою насувається пубертату. Якщо секреція статевих стероїдів в препубертатний період не змінюється, то корковий шар наднирників в цей час продукує підвищені кількості андрогенів (adrenarche), які можуть брати участь в механізмі індукції пубертату. Останній характеризується різкими змінами соматичних і статевих процесів: прискорюється ріст тіла і дозрівання скелета, з'являються вторинні статеві ознаки. Хлопчик перетворюється в чоловіка з відповідною перебудовою статевої функції і її регуляції.

Протягом пубертатного періоду розрізняють 5 стадій:

• I - препубертат, поздовжній діаметр тестикул не досягає 2,4 см;
• II - раннє збільшення розмірів тестикул (до 3,2 см по максимальному діаметру), іноді рідкісне оволосіння в підставі статевого члена;
• III - поздовжній діаметр тестикул перевищує 3,3 см, явне оволосіння лобка, початок збільшення розмірів статевого члена, можливі оволосіння пахвовій області і гінекомастія;
• IV - повне оволосіння лобка, помірне оволосіння пахвовій області;
• V - повний розвиток вторинних статевих ознак.

Після початку збільшення розмірів тестикул пубертатні зрушення тривають протягом 3-4 років. На їх характер впливають генетичні і соціальні чинники, а також різні захворювання і лікарські препарати. Як правило, пубертатні зміни (стадія II) не виникають до 10-річного віку. Є кореляція з кістковим віком, який до початку пубертату становить приблизно 11,5 року.

Пубертатний період пов'язаний зі змінами чутливості центральної нервової системи і гіпоталамуса до андрогенів. Вже зазначалося, що в препубертатном віці ЦНС має дуже високу чутливість до інгібуючої-щим ефектів статевих стероїдів. Пубертат виникає в період деякого підвищення порога чутливості до дії андрогенів за механізмом негативного зворотного зв'язку. В результаті зростають гипоталамическая продукція люліберіна, гипофизарная секреція гонадотропінів, синтез стероїдів в тестикулах, і все це призводить до дозрівання семявиносящіх канальців. Одночасно зі зниженням чутливості гіпофіза і гіпоталамуса до андрогенів зростає реакція гонадотрофов гіпофіза на гіпоталамічний люліберін. Таке зростання відноситься головним чином до секреції лютеїнізуючого гормону, а не фолікулостимулюючого гормону. Рівень останнього зростає вдвічі приблизно до моменту появи лобкового оволосіння. Оскільки фолікулостимулюючий гормон збільшує число рецепторів до гормону, це забезпечує реакцію тестостерону на підвищення рівня лютеїнізуючого гормону. З 10-річного віку відбувається подальше збільшення секреції фолікулостимулюючого гормону, що супроводжується швидким наростанням кількості і диференціюванням епітеліальних клітин канальців. Рівень лютеїнізуючого гормону збільшується трохи повільніше до 12 років, а потім відбувається швидке його наростання, і в тестикулах з'являються зрілі клітини Лейдіга. Триває дозрівання канальців з розвитком активного сперматогенезу. Характерна для дорослих чоловіків концентрація фолікулостимулюючого гормону в сироватці крові встановлюється до 15, а концентрація лютеїнізуючого гормону - до 17 років.

Помітне збільшення рівня тестостерону в сироватці реєструється у хлопчиків приблизно з 10-річного віку. Пік концентрації цього гормону припадає на 16 років. Те, що відбувається в ході пубертату зниження вмісту СГСГ в свою чергу сприяє підвищенню рівня вільного тестостерону в сироватці. Таким чином, зміни швидкості росту геніталій мають місце ще в період низького рівня цього гормону; на тлі кілька підвищеної його концентрації змінюється голос і відбувається оволосіння пахвових западин, оволосіння лиця зазначається вже на досить високому ( «дорослому») його рівні. Збільшення розмірів передміхурової залози пов'язано з появою нічних полюцій. Одночасно виникає лібідо. В середині пубертатного періоду, крім поступового збільшення вмісту лютеїнізуючого гормону в сироватці і зростання чутливості гіпофіза до люліберіном, реєструються характерні підвищення секреції лютеїнізуючого гормону, пов'язані з нічним сном. Це відбувається на тлі відповідного зростання рівня тестостерону в нічні години і імпульсної його секреції.

Відомо, що під час пубертату мають місце численні і різноманітні перетворення метаболізму, морфогенезу і фізіологічних функцій, обумовлені синергическим впливом статевих стероїдів і інших гормонів (СТГ, тироксин та ін.).

Після його закінчення і до 40-50 років сперматогенний і стероідогенних функції тестикул підтримуються приблизно на одному і тому ж рівні. Про це свідчать постійна швидкість продукції тестостерону і імпульсна секреція лютеїнізуючого гормону. Однак в цей період поступово наростають судинні зміни в тестикулах, що призводять до фокальній атрофії семявиносящіх канальців. Приблизно з 50-річного віку функція чоловічих гонад починає повільно згасати. Зростає кількість дегенеративних змін в канальцях, число герменатівних клітин в них зменшується, але багато канальці продовжують здійснювати активний сперматогенез. Тестікули можуть бути зменшені і стають м'якше, число зрілих клітин Лейдіга збільшена. У чоловіків старше 40 років значно підвищуються рівні лютеїнізуючого гормону і фолікулостимулюючого гормону в сироватці, тоді як швидкість продукції тестостерону і зміст його вільної форми зменшуються. Однак загальний рівень тестостерону зберігається ще протягом кількох десятиліть, оскільки зростає зв'язує ємність СГСГ і сповільнюється метаболічний кліренс гормону. Це супроводжує прискорене перетворення тестостерону в естрогени, загальний вміст яких в сироватці підвищується, хоча рівень вільного естрадіолу також знижується. У тканині тестикул і відтікає від них крові зменшується кількість всіх проміжних продуктів біосинтезу тестостерону, починаючи з прегненолона. Оскільки в похилому і старечому віці кількість холестерину не може лімітувати стероидогенез, вважають, що порушуються мітохондріальні процеси перетворення першого в прегненолон. Слід зазначити також, що в літньому віці рівень лютеїнізуючого гормону в плазмі хоча і підвищений, але, мабуть, це зростання неадекватний зниження вмісту тестостерону, що може вказувати на зміни в гіпоталамічних або гіпофізарних центрах регуляції функції гонад. Вельми повільне зниження тестікулярних функцій з віком залишає відкритим питання про роль ендокринних змін в якості причин чоловічого клімаксу.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]