Регуляція секреції гормонів яєчками

Важлива фізіологічна роль яєчок пояснює складність упорядкування їхніх функцій. Безпосередній вплив на них мають три гормони передньої долі гіпофіза: фолікулостимулюючий гормон, лютеїнізуючий гормон та пролактин. Як уже зазначалося, ЛГ та ФСГ – це глікопротеїни, що складаються з 2 поліпептидних субодиниць, причому α-субодиниця в обох гормонах (і ТТГ) однакова, а біологічна специфічність молекули визначається β-субодиницею, яка набуває активності після з'єднання з α-субодиницею будь-якого виду тварин. Пролактин містить лише один поліпептидний ланцюг. Синтез та секреція лютеїнізуючого гормону та фолікулостимулюючого гормону, у свою чергу, контролюються гіпоталамічним фактором – гонадотропін-рилізинг-гормоном (або люліберином), який є декапептидом і виробляється ядрами гіпоталамуса в портальних судинах гіпофіза. Є дані про участь моноамінергічних систем та простагландинів (серії Е) у регуляції продукції люліберину.

Зв'язуючись зі специфічними рецепторами на поверхні клітин гіпофіза, люліберин активує аденілатциклазу. За участю іонів кальцію це призводить до збільшення вмісту цАМФ у клітині. Досі незрозуміло, чи зумовлений пульсуючий характер секреції лютеїнізуючого гормону гіпофіза гіпоталамічними впливами.

ЛГ-рилізинг-гормон стимулює секрецію як лютеїнізуючого гормону, так і фолікулостимулюючого гормону. Їх співвідношення залежить від умов, за яких гіпофіз секретує ці гормони. Таким чином, з одного боку, внутрішньовенне введення ЛГ-рилізинг-гормону призводить до значного підвищення рівня лютеїнізуючого гормону в крові, але не фолікулостимулюючого гормону. З іншого боку, тривале введення рилізинг-гормону супроводжується збільшенням вмісту обох гонадотропінів у крові. Очевидно, вплив ЛГ-рилізинг-гормону на гіпофіз модулюється додатковими факторами, включаючи статеві стероїди. ЛГ-рилізинг-гормон насамперед контролює чутливість гіпофіза до таких моделюючих впливів і необхідний не тільки для стимуляції секреції гонадотропінів, але й для її підтримки на відносно низькому (базальному) рівні. Секреція пролактину, як зазначалося вище, регулюється іншими механізмами. Окрім стимулюючої дії ТРГ, лактотрофи гіпофіза також відчувають гальмівну дію гіпоталамічного дофаміну, який одночасно активує секрецію гонадотропінів. Однак серотонін збільшує вироблення пролактину.

Лютеїнізуючий гормон стимулює синтез і секрецію статевих стероїдів клітинами Лейдіга, а також диференціацію та дозрівання цих клітин. Фолікулостимулюючий гормон, ймовірно, посилює їхню реактивність до лютеїнізуючого гормону, індукуючи появу рецепторів ЛГ на клітинній мембрані. Хоча фолікулостимулюючий гормон традиційно вважається гормоном, що регулює сперматогенез, без взаємодії з іншими регуляторами він не ініціює та не підтримує цей процес, для чого потрібна комбінована дія фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та тестостерону. Лютеїнізуючий гормон та фолікулостимулюючий гормон взаємодіють зі специфічними рецепторами на мембрані клітин Лейдіга та Сертолі відповідно, і через активацію аденілатциклази збільшують вміст цАМФ у клітинах, що активує фосфорилювання різних клітинних білків. Вплив пролактину на яєчка вивчений менш. Його високі концентрації уповільнюють сперматогенез та стероїдогенез, хоча можливо, що в нормальних кількостях цей гормон необхідний для сперматогенезу.

Петлі зворотного зв'язку, що замикаються на різних рівнях, також мають велике значення в регуляції функцій яєчок. Таким чином, тестостерон пригнічує секрецію ОГ. Очевидно, ця петля негативного зворотного зв'язку опосередковується лише вільним тестостероном, а не тестостероном, зв'язаним у сироватці крові з глобуліном, що зв'язує статеві гормони. Механізм інгібуючого впливу тестостерону на секрецію лютеїнізуючого гормону є досить складним. Він також може включати внутрішньоклітинне перетворення тестостерону на ДГТ або естрадіол. Відомо, що екзогенний естрадіол пригнічує секрецію лютеїнізуючого гормону в значно менших дозах, ніж тестостерон або ДГТ. Однак, оскільки екзогенний ДГТ все ще має цей ефект і не ароматизується, останній процес, очевидно, не є необхідним для прояву інгібуючого впливу андрогенів на секрецію лютеїнізуючого гормону. Більше того, сам характер зміни імпульсної секреції лютеїнізуючого гормону під впливом естрадіолу, з одного боку, та тестостерону та ДГТ, з іншого, відрізняється, що може свідчити про різницю в механізмі дії цих стероїдів.

Що стосується фолікулостимулюючого гормону, то великі дози андрогенів здатні пригнічувати секрецію цього гормону гіпофіза, хоча фізіологічні концентрації тестостерону та дигідротестостерону такого ефекту не мають. Водночас естрогени пригнічують секрецію фолікулостимулюючого гормону ще інтенсивніше, ніж лютеїнізуючий гормон. Зараз встановлено, що клітини сім'явивідної протоки виробляють поліпептид з молекулярною масою 15 000-30 000 дальтон, який специфічно пригнічує секрецію фолікулостимулюючого гормону та змінює чутливість клітин гіпофіза, що секретують ФСГ, до люліберину. Цей поліпептид, джерелом якого, очевидно, є клітини Сертолі, називається інгібіном.

Зворотний зв'язок між яєчками та центрами, що регулюють їхню функцію, також замикається на рівні гіпоталамуса. Тканина гіпоталамуса містить рецептори для тестостерону, дигідротестостерону (ДГТ) та естрадіолу, які зв'язуються з цими стероїдами з високою спорідненістю. Гіпоталамус також містить ферменти (5α-редуктазу та ароматазу), які перетворюють тестостерон на ДГТ та естрадіол. Існують також докази короткого зворотного зв'язку між гонадотропінами та гіпоталамічними центрами, що виробляють люліберин. Не можна виключати ультракороткий зворотний зв'язок у самому гіпоталамусі, згідно з яким люліберин пригнічує власну секрецію. Усі ці петлі зворотного зв'язку можуть включати активацію пептидаз, які інактивують люліберин.

Статеві стероїди та гонадотропіни необхідні для нормального сперматогенезу. Тестостерон ініціює цей процес, впливаючи на сперматогонії, а потім стимулюючи мейотичний поділ первинних сперматоцитів, що призводить до утворення вторинних сперматоцитів та молодих сперматид. Дозрівання сперматид у сперматозоїди здійснюється під контролем фолікулостимулюючого гормону. Поки що невідомо, чи останній необхідний для підтримки сперматогенезу, що вже розпочався. У дорослої людини з гіпофізарною недостатністю (гіпофізектомією) після відновлення сперматогенезу під впливом лютеїнізуючого гормону та замісної терапії фолікулостимулюючим гормоном вироблення сперми підтримується ін'єкціями лише ЛГ (у формі хоріонічного гонадотропіну людини). Це відбувається, незважаючи на майже повну відсутність фолікулостимулюючого гормону в сироватці крові. Такі дані дозволяють припустити, що він не є основним регулятором сперматогенезу. Одним з ефектів цього гормону є індукція синтезу білка, який специфічно зв'язується з тестостероном та ДГТ, але здатний взаємодіяти з естрогенами, хоча й з меншою спорідненістю. Цей андрогензв'язуючий білок виробляється клітинами Сертолі. Експерименти на тваринах свідчать про те, що він може бути засобом створення високої локальної концентрації тестостерону, необхідного для нормального сперматогенезу. Властивості андрогензв'язуючого білка з яєчок людини подібні до властивостей глобуліну, що зв'язує статеві гормони (SHBG), який присутній у сироватці крові. Основна роль лютеїнізуючого гормону в регуляції сперматогенезу полягає в стимуляції стероїдогенезу в клітинах Лейдіга. Тестостерон, що виділяється ними, разом з фолікулостимулюючим гормоном забезпечує вироблення андрогензв'язуючого білка клітинами Сертолі. Крім того, як уже зазначалося, тестостерон безпосередньо впливає на сперматиди, і ця дія полегшується в присутності цього білка.

Функціональний стан яєчок плода регулюється іншими механізмами. Основну роль у розвитку клітин Лейдіга на ембріональній стадії відіграють не гонадотропіни гіпофіза плода, а хоріонічний гонадотропін, що виробляється плацентою. Тестостерон, що виділяється яєчками в цей період, має важливе значення для визначення соматичної статі. Після народження стимуляція яєчок плацентарним гормоном припиняється, і рівень тестостерону в крові новонародженого різко падає. Однак після народження у хлопчиків спостерігається швидке збільшення секреції ЛГ та ФСГ гіпофізом, і вже на 2-му тижні життя відзначається підвищення концентрації тестостерону в сироватці крові. До 1-го місяця постнатального життя він досягає максимуму (54-460 нг%). До 6-місячного віку рівень гонадотропінів поступово знижується і до статевого дозрівання залишається таким же низьким, як і у дівчаток. Рівень тестостерону також падає, а препубертатний рівень становить приблизно 5 нг%. У цей час загальна активність гіпоталамо-гіпофізарно-яєчкової осі дуже низька, а секреція гонадотропіну пригнічується дуже низькими дозами екзогенних естрогенів, що не спостерігається у дорослих чоловіків. Тестикулярна реакція на екзогенний хоріонічний гонадотропін людини зберігається. Морфологічні зміни в яєчках відбуваються приблизно у шестирічному віці. Клітини, що вистилають стінки сім'яних канальців, диференціюються, і з'являються просвіти канальців. Ці зміни супроводжуються незначним підвищенням рівня фолікулостимулюючого гормону та лютеїнізуючого гормону в крові. Рівень тестостерону залишається низьким. У віці від 6 до 10 років диференціація клітин продовжується, а діаметр канальців збільшується. В результаті розмір яєчок дещо збільшується, що є першою видимою ознакою наближення статевого дозрівання. Якщо секреція статевих стероїдів не змінюється в препубертатному періоді, то кора надниркових залоз у цей час виробляє підвищену кількість андрогенів (адренархе), які можуть брати участь у механізмі індукції статевого дозрівання. Остання характеризується різкими змінами соматичних та статевих процесів: прискорюється ріст тіла та дозрівання скелета, з'являються вторинні статеві ознаки. Хлопчик перетворюється на чоловіка з відповідною перебудовою статевої функції та її регуляції.

Під час статевого дозрівання розрізняють 5 стадій:

• I – препубертатний період, поздовжній діаметр яєчок не досягає 2,4 см;
• II – раннє збільшення розмірів яєчок (до 3,2 см у максимальному діаметрі), іноді рідкісне оволосіння біля основи пеніса;
• III – поздовжній діаметр яєчок перевищує 3,3 см, явний ріст лобкового волосся, початок збільшення розмірів пеніса, можливий ріст волосся в області пахв та гінекомастія;
• IV – повне оволосіння лобка, помірне оволосіння в області пахв;
• V – повний розвиток вторинних статевих ознак.

Після того, як яєчка починають збільшуватися в розмірах, пубертатні зміни тривають ще 3-4 роки. На їх характер впливають генетичні та соціальні фактори, а також різні захворювання та ліки. Як правило, пубертатні зміни (II стадія) не виникають до 10 років. Існує кореляція з кістковим віком, який на початку статевого дозрівання становить приблизно 11,5 років.

Статеве дозрівання пов'язане зі змінами чутливості центральної нервової системи та гіпоталамуса до андрогенів. Вже зазначалося, що в препубертатному віці ЦНС має дуже високу чутливість до гальмівної дії статевих стероїдів. Статеве дозрівання настає в період деякого підвищення порогу чутливості до дії андрогенів за механізмом негативного зворотного зв'язку. В результаті посилюється гіпоталамо-вироблення люліберину, секреція гонадотропінів гіпофізом, синтез стероїдів у яєчках, і все це призводить до дозрівання сім'яних канальців. Одночасно зі зниженням чутливості гіпофіза та гіпоталамуса до андрогенів посилюється реакція гіпофізарних гонадотропів на гіпоталамічний люліберин. Це підвищення пов'язане переважно з секрецією лютеїнізуючого гормону, а не фолікулостимулюючого. Рівень останнього подвоюється приблизно в момент появи лобкового волосся. Оскільки фолікулостимулюючий гормон збільшує кількість рецепторів до лютеїнізуючого гормону, це забезпечує реакцію тестостерону на підвищення рівня лютеїнізуючого гормону. З 10-річного віку спостерігається подальше збільшення секреції фолікулостимулюючого гормону, що супроводжується швидким збільшенням кількості та диференціації епітеліальних клітин канальців. Рівень лютеїнізуючого гормону зростає дещо повільніше до 12 років, а потім відбувається швидке зростання, і в яєчках з'являються зрілі клітини Лейдіга. Дозрівання канальців продовжується з розвитком активного сперматогенезу. Концентрація фолікулостимулюючого гормону в сироватці крові, характерна для дорослих чоловіків, встановлюється до 15, а концентрація лютеїнізуючого гормону - до 17 років.

Помітне підвищення рівня тестостерону в сироватці крові реєструється у хлопчиків приблизно з 10 років. Пікова концентрація цього гормону припадає на 16 років. Зниження вмісту СГТ, що відбувається під час статевого дозрівання, у свою чергу сприяє підвищенню рівня вільного тестостерону в сироватці крові. Таким чином, зміни швидкості росту статевих органів відбуваються навіть у період низького рівня цього гормону; на тлі його дещо підвищеної концентрації змінюється голос і відбувається ріст волосся під пахвами, ріст волосся на обличчі відзначається вже на досить високому ("дорослому") рівні. Збільшення розмірів передміхурової залози пов'язане з появою нічних полюцій. Лібідо виникає одночасно. В середині статевого дозрівання, крім поступового збільшення вмісту лютеїнізуючого гормону в сироватці крові та підвищення чутливості гіпофіза до люліберину, реєструється характерне підвищення секреції лютеїнізуючого гормону, пов'язане з нічним сном. Це відбувається на тлі відповідного підвищення рівня тестостерону вночі та його імпульсної секреції.

Відомо, що під час статевого дозрівання відбуваються численні та різноманітні трансформації метаболізму, морфогенезу та фізіологічних функцій, зумовлені синергічним впливом статевих стероїдів та інших гормонів (СТГ, тироксину тощо).

Після його завершення і до 40-50 років сперматогенна та стероїдогенна функції яєчок підтримуються приблизно на одному рівні. Про це свідчить постійна швидкість вироблення тестостерону та пульсуюча секреція лютеїнізуючого гормону. Однак у цей період судинні зміни в яєчках поступово посилюються, що призводить до вогнищевої атрофії сім'яних канальців. Приблизно з 50-річного віку функція чоловічих гонад починає повільно згасати. Збільшується кількість дегенеративних змін у канальцях, зменшується кількість статевих клітин у них, але багато канальців продовжують здійснювати активний сперматогенез. Яєчка можуть зменшуватися в розмірах і ставати м'якшими, збільшується кількість зрілих клітин Лейдіга. У чоловіків старше 40 років рівень лютеїнізуючого гормону та фолікулостимулюючого гормону в сироватці крові значно зростає, тоді як швидкість вироблення тестостерону та вміст його вільної форми знижуються. Однак загальний рівень тестостерону залишається незмінним протягом кількох десятиліть, оскільки зв'язуюча здатність SGLB збільшується, а метаболічний кліренс гормону сповільнюється. Це супроводжується прискореним перетворенням тестостерону в естрогени, загальний вміст яких у сироватці крові зростає, хоча рівень вільного естрадіолу також знижується. У тканині яєчок та крові, що відтікає від них, зменшується кількість усіх проміжних продуктів біосинтезу тестостерону, починаючи з прегненолону. Оскільки у літньому та старечому віці кількість холестерину не може обмежувати стероїдогенез, вважається, що мітохондріальні процеси перетворення першого в прегненолон порушуються. Слід також зазначити, що у літньому віці рівень лютеїнізуючого гормону в плазмі, хоча й підвищений, очевидно, це підвищення неадекватно зниженню вмісту тестостерону, що може свідчити про зміни в гіпоталамічних або гіпофізарних центрах, що регулюють функцію гонад. Дуже повільне зниження функції яєчок з віком залишає відкритим питання про роль ендокринних змін як причин чоловічої менопаузи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]