Розсіяний склероз - Причини та патогенез

Причини розсіяного склерозу

Причина розсіяного склерозу залишається невідомою. Немає переконливих доказів того, що вірус чи будь-який інший інфекційний агент є єдиною причиною цього захворювання. Однак віруси вважаються найімовірнішим етіологічним фактором захворювання, що підтверджується епідеміологічними даними та деякими їхніми добре відомими властивостями. Деякі віруси можуть впливати на стан імунної системи, персистувати в латентній формі в ЦНС та викликати демієлінізацію в ЦНС. Більше того, за деякими даними, у пацієнтів з розсіяним склерозом спостерігається змінена імунна реактивність до деяких поширених вірусів, включаючи підвищену реакцію на віруси кору. Підгострий склерозуючий паненцефаліт, рідкісне ускладнення корової інфекції, яке проявляється через багато років після, здавалося б, сприятливого одужання від захворювання, може служити моделлю персистенції вірусів у ЦНС. Деякі віруси та деякі бактерії можуть бути пов'язані з розвитком гострого розсіяного енцефаломієліту (ГРЕМ). Зазвичай це монофазне демієлінізуюче захворювання, патологічно подібне, але не ідентичне розсіяному склерозу. Вірус чуми собак, тісно пов'язаний з вірусом кору, вважається «первинним збудником розсіяного склерозу» за класифікацією Курцке, яким корінні жителі Фарерських островів заразилися від собак, завезених на острови британськими військами. Вірус мишачого енцефаломієліту Тейлера, пікорнавірус, є експериментальною моделлю демієлінізації ЦНС у гризунів, їхніх природних господарів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Фактори навколишнього середовища

Фактори навколишнього середовища, включаючи вплив вірусних та бактеріальних агентів, таких як вірус Епштейна-Барр (ВЕБ), вірус герпесу людини 6 типу та Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], а також куріння [ 6 ], дефіцит вітамінів [ 7 ], неправильне харчування [ 8 ], [ 9 ] та вплив ультрафіолетового випромінювання [ 10 ], пов'язані з розвитком розсіяного склерозу.

Чужорідні агенти можуть мати ядерний антиген, структурно гомологічний компонентам мієлінової оболонки, таким як протеоліпідний білок, основний білок мієліну та мієлін-асоційований глікопротеїн. Таким чином, коли імунні клітини активуються цими патогенами, відбувається пошкодження мієлінової оболонки.

Зараз є докази того, що куріння відіграє важливу роль у розвитку розсіяного склерозу через утворення оксиду азоту (NO) та чадного газу (CO). NO – це токсичний розчинний газ, який у патологічних концентраціях може пошкоджувати нейрони та олігодендроцити [ 11 ], [ 12 ]. Індуковане NO перекисне окислення ліпідів та пошкодження мітохондрій можуть призвести до апоптозу олігодендроцитів, аксональної дегенерації та демієлінізації [ 13 ].

Попереднє дослідження показало, що вплив CO призводить до блокування тканинної оксигенації [ 14 ], деградації основного білка мієліну (MBP) та пошкодження аксонів, а також до подальшої запальної реакції, включаючи інвазію активованої мікроглії та CD4+ лімфоцитів у ЦНС, що призводить до демієлінізації [ 15 ].

Дефіцит вітамінів (особливо вітамінів D та B12) вважається фактором ризику розвитку розсіяного склерозу. Вітамін D – це група жиророзчинних секстероїдів, що включає вітамін D3 (холекальциферол) та вітамін D2 (ергокальциферол). Холекальциферол може утворюватися в шкірі під дією ультрафіолетового випромінювання групи B на 7-дегідрохолестерин, який є попередником холекальциферолу.

У печінці холекальциферол перетворюється на прогормон кальцидіол [25(OH)D3] шляхом печінкового гідроксилювання. У нирках етап ниркового гідроксилювання заміщує частину кальцидіолу кальцитріолом, який є біологічно активною формою вітаміну D. У кровообігу кальцитріол зв'язується з білком, що зв'язує вітамін D, і транспортується до різних тканин-мішеней, звідки він зв'язується зі специфічними внутрішньоклітинними рецепторами та відіграє важливу роль у проліферації та диференціації клітин [ 16 ]. Крім того, цей вітамін відіграє роль в експресії генів та імунній регуляції [ 17 ], а також в індукції апоптозу B-лімфоцитів [ 18 ], синтезі IL-10 [ 19 ] та пригніченні прозапальних цитокінів, таких як IFN-γ [ 20 ] та IL-2 [ 21 ].

Вітамін B12 є важливим фактором у формуванні компонентів мієлінової оболонки. Таким чином, дефіцит цього вітаміну може бути основною причиною неврологічних захворювань, таких як розсіяний склероз. Результати попереднього дослідження пацієнтів з розсіяним склерозом показали, що прийом добавок вітаміну B12 покращує клінічний перебіг розсіяного склерозу [ 22 ].

Окрім дефіциту вітамінів, короткочасний вплив сонячного світла був визначений як потенційний фактор ризику розвитку розсіяного склерозу. Результати попереднього дослідження продемонстрували зворотний зв'язок між впливом ультрафіолетового випромінювання та частотою виникнення розсіяного склерозу. На підтвердження цього зв'язку, сонячне світло є основним джерелом вітаміну D3, і завдяки індукції Т-регуляторних (Treg) клітин та протизапальних цитокінів, таких як IL-10 та TNF-α, воно може мати імуномодулюючу дію на організм людини. MS [ 23 ].

Згідно з попередніми звітами, дієта може бути фактором навколишнього середовища, що бере участь у розвитку розсіяного склерозу [ 24 ]. Дослідження показали значний негативний зв'язок між ризиком розсіяного склерозу та високим споживанням риби [ 25 ], позитивний значний зв'язок між високим споживанням калорій на основі тваринних жирів та ризиком розсіяного склерозу [ 26 ], незначне зниження ризику між захворюваністю на розсіяний склероз та вищим споживанням лінолевої кислоти в рибі, а також позитивний значний зв'язок між ожирінням у дівчат-підлітків та ризиком розсіяного склерозу [ 27 ].

Можливі механізми демієлінізації, індукованої вірусом

• Прямий вірусний вплив
• Проникнення вірусу в олігодендроцити або клітини Шванна викликає демієлінізацію шляхом лізису клітин або зміни клітинного метаболізму.
• Руйнування мієлінової мембрани вірусом або його продуктами
• Вірус-індукована імунна відповідь
• Вироблення антитіл та/або клітинна відповідь на вірусні антигени на клітинній мембрані
• Сенсибілізація організму хазяїна до мієлінових антигенів
• Розпад мієліну внаслідок інфекції, з потраплянням фрагментів у загальний кровотік
• Включення мієлінових антигенів у вірусну оболонку
• Модифікація антигенів мієлінової мембрани
• Перехресно реагуючі антигени вірусу та білки мієліну
• Демієлінізація як побічний процес
• Порушення функції регуляторних механізмів імунної системи під впливом вірусів

Захворювання, подібне до розсіяного склерозу хребта, викликається ретровірусом, людським Т-клітинним лімфотропним вірусом 1 типу. Це захворювання відоме в різних географічних районах як тропічний спастичний парапарез або ВІЛ-асоційована мієлопатія. Як тропічний спастичний парапарез, так і ВІЛ-асоційована мієлопатія – це повільно прогресуючі мієлопатії, що характеризуються васкулопатією та демієлінізацією. Докази того, що розсіяний склероз викликається ретровірусом, залишаються непереконливими, незважаючи на те, що у деяких пацієнтів з розсіяним склерозом були виявлені послідовності ДНК людського Т-клітинного лімфотропного вірусу 1 типу. Також описана масивна демієлінізація, пов'язана з підгострою інфекцією вірусом простого герпесу 6 типу. Існують деякі докази того, що певні бактерії, зокрема хламідії, можуть бути задіяні в розвитку розсіяного склерозу, але це також потребує підтвердження.

Роль генетичних факторів у розвитку розсіяного склерозу

Роль расових та етнічних факторів у формуванні схильності до розсіяного склерозу важко відокремити від впливу зовнішніх факторів. Так, нащадки іммігрантів зі Скандинавії та Західної Європи, що характеризуються високим ризиком розсіяного склерозу, заселили Канаду, північні та західні регіони США, де також відзначається відносно висока поширеність розсіяного склерозу. Хоча Японія розташована на однаковій відстані від екватора, поширеність розсіяного склерозу в цій країні низька. Більше того, ряд досліджень показав, що ризик розвитку захворювання варіюється серед різних етнічних груп, що проживають в одній місцевості. Наприклад, захворювання рідко зустрічається у чорношкірих африканців і невідоме в деяких етнічно чистих популяціях аборигенів, включаючи ескімосів, інуїтів, індіанців, австралійських аборигенів, плем'я маорі в Новій Зеландії або плем'я саамі.

Генетичні маркери схильності до розсіяного склерозу виявлені в дослідженнях близнюків та сімейних випадків захворювання. У західних країнах ризик розвитку захворювання у родичів першого ступеня споріднення пацієнта у 20-50 разів вищий, ніж у середньому по популяції. Рівень конкорданції у однояйцевих близнюків, за даними кількох досліджень, становить приблизно 30%, тоді як у різнояйцевих близнюків та інших братів і сестер він менше 5%. Більше того, було показано, що рівень конкорданції у однояйцевих близнюків може бути вищим, якщо враховувати випадки, коли магнітно-резонансна томографія (МРТ) виявляє безсимптомні ураження в головному мозку. У цих дослідженнях не відзначено залежності клінічних особливостей або тяжкості захворювання від його сімейного характеру. Специфічні гени, пов'язані з розсіяним склерозом, не виявлені, а тип передачі захворювання відповідає полігенному успадкуванню.

Скринінг геному

Для виявлення можливих генів розсіяного склерозу проводяться багатоцентрові дослідження, що скринінгують весь геном. Ці дослідження вже протестували понад 90% геному людини, але не змогли виявити генетичні маркери захворювання. Водночас було виявлено генетичний зв'язок з регіоном HLA на короткому плечі 6-ї хромосоми (6p21), що збігається з даними про підвищену схильність до розсіяного склерозу у осіб, які несуть певні алелі HLA. Хоча американські та британські дослідники показали помірний зв'язок з регіоном HLA, канадські вчені не виявили такого зв'язку, але, як і фінські вчені, виявили сильний зв'язок з геном, локалізованим на короткому плечі 5-ї хромосоми. Відомо, що деякі алелі HLA пов'язані з підвищеним ризиком розсіяного склерозу, особливо гаплотип HLA-DR2 (підтип Drw15). Ризик розвитку розсіяного склерозу у білих європейців та північноамериканців, які несуть алель DR2, у чотири рази вищий, ніж у середньому по популяції. Однак прогностична цінність цієї ознаки обмежена, оскільки 30-50% пацієнтів з розсіяним склерозом мають DR2-негативний статус, тоді як DR2 виявляється у 20% загальної популяції.

Інші фактори ризику розвитку розсіяного склерозу

Ризик розвитку розсіяного склерозу у молодих жінок вдвічі вищий, ніж у чоловіків. Однак після 40 років співвідношення статей серед пацієнтів з розсіяним склерозом вирівнюється. Період найвищого ризику розвитку захворювання припадає на 2-6 десятиліття життя, хоча випадки розсіяного склерозу були зареєстровані серед маленьких дітей та людей похилого віку. Згідно з кількома дослідженнями, розсіяний склероз у дитинстві суттєво не відрізняється від захворювання у дорослих ні за клінічними проявами, ні за перебігом. Після 60 років розсіяний склероз розвивається рідко, і в деяких клінічних серіях ці випадки становлять менше 1% від загальної кількості випадків захворювання.

Вищий соціально-економічний статус пов'язаний з вищим ризиком захворювання, а попередня вірусна інфекція – із загостреннями захворювання. Було висловлено припущення, що фізична травма може бути причиною розсіяного склерозу, але ця думка є суперечливою, оскільки такий зв'язок не був переконливо підтверджений ні ретроспективними, ні проспективними дослідженнями. Дослідження перебігу захворювання під час вагітності показують, що активність захворювання знижується в цей період, але в перші 6 місяців після пологів ризик загострень захворювання зростає.

Мієліно-олігодендоцитарний комплекс

Мієлін — це складна, метаболічно активна, шарувата оболонка, що оточує аксони великого діаметра. Вона утворена двошаровими мембранними виростами олігодендроцитів (у ЦНС) та клітин Шванна (у периферичній нервовій системі — ПНС). Внутрішній шар оболонки заповнений цитоплазмою відповідних мієліноутворюючих клітин. Хоча мієлінова оболонка чутлива до прямого пошкодження, вона також може страждати при пошкодженні клітин, що її утворюють. Мієлінова оболонка в ЦНС та ПНС має різну чутливість до запального пошкодження. Водночас мієлін у ПНС рідше пошкоджується внаслідок демієлінізації ЦНС і навпаки. Відмінності між мієліном ЦНС та ПНС також простежуються у складі структурних білків, структурі антигену та функціональних зв'язках з відповідними клітинами. У мієліні ЦНС основним структурним білком є протеоліпідний білок (50%), який контактує з позаклітинним простором. Наступним за поширеністю є основний білок мієліну (30%), який локалізується на внутрішній поверхні двошарової мембрани. Інші білки, хоча й присутні в невеликих кількостях, також можуть відігравати антигенну роль в імунопатогенезі розсіяного склерозу. До них належать мієліноасоційований глікопротеїн (1%) та мієліновий олігодендроцитарний глікопротеїн (менше 1%).

Оскільки мієлін-олігодендроцитарний комплекс ЦНС охоплює більше аксонів, ніж мієлін-лемоцитарний комплекс ПНС, він чутливіший до пошкоджень. Таким чином, у ЦНС один олігодендроцит може мієлінізувати до 35 аксонів, тоді як у ПНС на кожен аксон припадає одна клітина Шванна.

Мієлін – це речовина з високим опором і низькою провідністю, яка, поряд з нерівномірним розподілом натрієвих каналів, забезпечує генерацію потенціалів дії в певних спеціалізованих ділянках аксона – вузлах Ранв'є. Ці вузли утворюються на межі двох ділянок, покритих мієліном. Деполяризація мембрани аксона відбувається лише в області вузла Ранв'є, в результаті чого нервовий імпульс рухається по нервовому волокну дискретними стрибками – від вузла до вузла – цей швидкий та енергоефективний спосіб провідності називається сальтаторною провідністю.

Оскільки мієлін-олігодендроцитарний комплекс чутливий до низки пошкоджуючих факторів – метаболічних, інфекційних, ішемічно-гіпоксичних, запальних – демієлінізація можлива при різноманітних захворюваннях. Спільною рисою демієлінізуючих захворювань є руйнування мієлінової оболонки з відносним збереженням аксонів та інших опорних елементів. У процесі діагностики розсіяного склерозу необхідно виключити ряд інших наслідків, включаючи отруєння чадним газом або іншими токсичними речовинами, порушення функції печінки, дефіцит вітаміну B12, вірусні інфекції або поствірусні реакції. Первинна запальна демієлінізація при розсіяному склерозі або ГРДЕМ характеризується периваскулярною інфільтрацією запальних клітин та багатофокальним розподілом уражень у підкірковій білій речовині, причому вогнища можуть бути симетричними або зливними.

Патоморфологія розсіяного склерозу

Важливу інформацію про розсіяний склероз було отримано в результаті порівняльного гістологічного дослідження демієлінізуючих уражень (бляшок) різного віку у одного пацієнта, а також порівняння пацієнтів з різними клінічними характеристиками та перебігом. Деякі пацієнти померли внаслідок фульмінантного перебігу нещодавнього розсіяного склерозу, інші – від супутніх захворювань або ускладнень на пізній стадії захворювання.

Макроскопічні зміни в головному та спинному мозку при розсіяному склерозі зазвичай не різко виражені. Відзначається лише легка атрофія кори головного мозку з розширенням шлуночків, а також атрофія стовбура мозку та спинного мозку. На вентральній поверхні моста, довгастого мозку, мозолистого тіла, зорових нервів та спинного мозку можуть бути виявлені щільні рожево-сірі заглиблення, що свідчать про наявність бляшок під ними. Бляшки знаходяться в білій речовині, іноді в сірій речовині мозку. Бляшки найчастіше розташовуються в певних ділянках білої речовини - наприклад, поблизу дрібних вен або посткапілярних венул. Їх часто виявляють поблизу бічних шлуночків - в тих ділянках, де субепендимальні вени проходять вздовж внутрішніх стінок, а також у стовбурі мозку та спинному мозку - там, де піальні вени прилягають до білої речовини. Окремі бляшки в перивентрикулярній зоні часто мають тенденцію до злиття в міру їх збільшення, особливо в області задніх рогів бічних шлуночків. Дискретні оваїдні бляшки у білій речовині півкуль, орієнтовані перпендикулярно до шлуночків, називаються пальцями Доусона. Гістологічно вони являють собою обмежені зони запалення з демієлінізацією або без неї, що оточують паренхіматозні вени та відповідають їх радіальному ходу вглиб білої речовини.

Клінічні та патологічні дані вказують на те, що зорові нерви та шийний відділ спинного мозку часто уражаються при демієлінізуючих захворюваннях. Вважається, що часте утворення бляшок у цих структурах пояснюється механічним розтягуванням, яке вони відчувають під час рухів очей або згинання шиї, але обґрунтованість цієї гіпотези не доведена. Часто залучаються деякі інші ділянки мозку – дно четвертого шлуночка, періакведутальна зона, мозолисте тіло, стовбур мозку та мозочкові шляхи. З'єднання сірої та білої речовини півкуль великого мозку (кортикомедулярна зона з'єднання) також може бути залучене, але підкіркові U-подібні з'єднання зазвичай залишаються неушкодженими.

Багатофокальна демієлінізація є правилом при розсіяному склерозі. У серії розтинів 70 пацієнтів з розсіяним склерозом лише у 7% пацієнтів було пошкодження головного мозку (за винятком патології зорового нерва) без ураження спинного мозку, і лише у 13% пацієнтів було пошкодження спинного мозку без ураження головного мозку.

Гістологічні зміни при розсіяному склерозі

Найперші зміни, що передують демієлінізації, залишаються суперечливими. У мозку пацієнтів з розсіяним склерозом периваскулярні інфільтрати, що складаються з лімфоцитів, плазматичних клітин та макрофагів, виявляються як у демієлінізованій, так і в нормально мієлінізованій білій речовині. Ці клітини можуть накопичуватися в перивенулярних просторах Вірхова-Робіна між кровоносними судинами та паренхімою мозку, які пов'язані з системою кровообігу спинномозкової рідини. Ці дані можна вважати доказом вирішальної патогенетичної ролі імунної системи при розсіяному склерозі. За непрямими ознаками, запальна реакція виникає не лише як наслідок змін мієліну. Про це свідчить наявність подібних периваскулярних скупчень лімфоцитів у сітківці, позбавленій мієлінізованих волокон, у пацієнтів з розсіяним склерозом. При розсіяному склерозі спостерігаються периваскулярні інфільтрати та вогнищеві порушення гемато-ретинального бар'єру.

Було запропоновано різні інтерпретації механізму руйнування мієліну в осередках розсіяного склерозу. Одні вважають, що моноцити поглинають лише фрагменти мієлінової оболонки, які вже були зруйновані іншими факторами. Інші вважають, що моноцити беруть безпосередню участь у руйнуванні мієліну. Мембрани макрофагів містять покриті клатрином заглиблення, які прилягають до мієлінової оболонки. Вважається, що саме тут відбувається Fc-залежна взаємодія між антитілом і рецептором, що призводить до опсонізації мієліну моноцитами. Також було показано, що макрофаги безпосередньо проникають крізь мієлінову оболонку, викликаючи утворення везикул всередині мієліну.

Продукти деградації мієліну в цитоплазмі макрофагів є маркерами гострої демієлінізації. Склад та ультраструктура цих фрагментів, розташованих всередині макрофагів, відповідають нормальному мієліну. У міру протікання розпаду ультраструктура руйнується, утворюються краплі нейтрального жиру, а макрофаги набувають пінистого вигляду. Такі макрофаги зникають з вогнищ значно повільніше та виявляються там через 6-12 місяців після гострої демієлінізації.

«Свіжі» вогнища демієлінізації характеризуються наявністю великої кількості клітин, переважно B-клітин, плазматичних клітин, CD4 ⁺ та CD8 ⁺ T-лімфоцитів, а також ранніх реактивних макрофагів, які знаходяться всередині бляшки та по її краях. Морфологічно можуть виявлятися гострі аксональні зміни у вигляді глобул. Повна або абортивна ремієлінізація часто спостерігається на периферії уражень. Іноді в цих або сусідніх ділянках виявляються ознаки повторної демієлінізації. Іноді вся бляшка ремієлінізована. Такі бляшки називаються «затіненими», оскільки вони зливаються з навколишньою нормальною білою речовиною як при макроскопічному дослідженні, так і при нейровізуалізації.

Походження популяцій ремієлінізуючих клітин залишається невідомим. Джерелом ремієлінізуючих олігодендроцитів можуть бути зрілі клітини, які уникли руйнування в місці пошкодження, клітини, що мігрували з сусідньої ділянки, або ювенільні олігодендроцити, що утворилися з клітин-попередників. Вважається, що ступінь руйнування зрілих олігодендроцитів визначає потенціал ремієлінізації в даному місці, який може бути дуже мінливим. Повідомлялося, що клітини Шванна мігрують у спинний мозок і ремієлінізують аксони.

Порівняно з нормальними аксонами, ремієлінізовані аксони мають тоншу мієлінову оболонку зі скороченими мієліновими сегментами та розширеними вузлами Ранв'є. Експериментальні дані показують, що демієлінізовані аксони можуть відновлювати електрофізіологічні функції, але чи пов'язано це з регресією симптомів при розсіяному склерозі, залишається невідомим. Після ремієлінізації експериментально демієлінізованих аксонів за допомогою трансплантованих гліальних клітин спостерігалося майже повне відновлення нормальної провідності, що свідчить про те, що трансплантація клітин може бути ефективною при розсіяному склерозі.

Старі ураження з неактивними центральними зонами зазвичай містять мало макрофагів та інших запальних клітин, хоча по краях може відбуватися активна демієлінізація та запальна інфільтрація. Хронічно демієлінізовані аксони вбудовані в матрицю фіброзних астрогліальних відростків, звідси й термін «склероз». Стінки кровоносних судин можуть бути потовщені внаслідок гіалінізації. Потенціал ремієлінізації, здається, нижчий у старих ураженнях, ніж у свіжих, оскільки вони містять менше життєздатних олігодендроцитів.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) – це дуже чутливий метод візуалізації бляшок. Хоча проста МРТ не дозволяє надійно відрізнити набряк від демієлінізації, гліозу або втрати аксонів, ці ураження часто називають демієлінізаційними ураженнями. Сагітальні, корональні та аксіальні МРТ-зображення головного та спинного мозку дозволяють дослідити топографію уражень у конкретного пацієнта. Сагітальні зображення головного мозку найкраще показують ураження в мозолистому тілі та їх поширення зверху через оптичне випромінювання до кори. Корональні зображення дозволяють вивчати розташування уражень відносно стінок шлуночків. Аксіальні зображення найбільш корисні для локалізації та кількісної оцінки уражень. Ураження розсіяного склерозу виглядають на Т2-зважених зображеннях як гіперінтенсивні (білі) ділянки, які добре контрастують з темнішим фоном нормальної білої речовини, але погано диференціюються від спинномозкової рідини (ліквору) шлуночків. На зображеннях протонної щільності ураження мають вищу інтенсивність, ніж ліквор та, мабуть, неушкоджена біла речовина, які мають темніший колір. На зображеннях FLAIR контраст між ураженням та навколишньою білою речовиною посилюється.

MPT, MPC та еволюція патологічних змін при розсіяному склерозі

Магнітно-резонансна томографія в динаміці дозволяє отримати інформацію про розвиток патологічних змін у мозку з плином часу. Цілісність гематоенцефалічного бар'єру можна оцінити за допомогою контрастної речовини – гадолінію-дієтіентріамінпентацетату (Gd-DPTA) – парамагнітного агента, що збільшує час релаксації Т1 навколишніх рухомих протонів води, завдяки чому вогнища на Т1-зважених зображеннях виглядають яскравішими. Проникність гематоенцефалічного бар'єру пов'язана з наявністю везикул всередині ендотеліальних клітин, що містять Gd. Дослідження на лабораторних тваринах і людях показали, що ступінь контрастування з Gd-DPTA відображає тяжкість периваскулярного запалення. Серія МРТ з введенням Gd-DPTA показує контрастування на ранній стадії розвитку ураження, яка триває від 2 тижнів до 3 місяців. У міру того, як ураження стають деконтрастованими, вони повністю зникають або виглядають як гіперінтенсивні ділянки на Т2-зважених зображеннях.

Локалізація уражень на МРТ часто не відповідає клінічним симптомам, хоча активність уражень має певний зв'язок з перебігом розсіяного склерозу. Наприклад, нові ураження частіше посилюють сигнал при вторинно-прогресуючому, ніж при первинно-прогресуючому розсіяному склерозі. Ці зміни видно як на Т2-зважених зображеннях, так і на Т1-зважених зображеннях з контрастом і вказують на наявність вазогенного набряку та підвищеного вмісту позаклітинної води. Виявлення активних уражень можна покращити, вводячи вищу дозу Gd-DPTA.

Магнітно-резонансна спектроскопія (МРС), яка кількісно визначає метаболізм мозку in vivo, може визначити цілісність аксонів за допомогою протонного резонансу N-ацетиласпартату (NAA), що міститься в нейронах. У більших ураженнях (визначених за допомогою звичайної МРТ) та при більш тяжкому перебігу захворювання рівень NAA в ураженнях нижчий.

Імунопатогенез розсіяного склерозу

Серед експертів переважає думка, що розсіяний склероз ґрунтується на клітинній імунній реакції, спрямованій проти одного або кількох мієлінових антигенів ЦНС. Гістопатологічні зміни на ранній стадії розвитку демієлінізуючого ураження переконливо вказують на ключову роль Т-лімфоцитів. Т-хелперні клітини (CD4-лімфоцити) виявляються в ураженні на ранній стадії та, як вважається, ініціюють запальний каскад. Супресорні/цитотоксичні Т-клітини (CD8-лімфоцити) знаходяться по периметру ураження та в периваскулярних просторах і можуть мати контррегуляторний вплив на прозапальні процеси. Крім того, виявляється локальне посилення імунної реактивності з експресією молекул головного комплексу гістосумісності (MHC) класу I та II як на імунних, так і на неімунних клітинах, включаючи астроцити та судинні ендотеліальні клітини. Таким чином, ці клітини потенційно можуть брати участь в імунній відповіді, презентуючи мієлінові аутоантигени клітинам CD8 та CD4. Важливо, що олігодендроцити, здається, не експресують молекули MHC класу I або II, що свідчить про те, що вони не відіграють головної ролі в імунопатогенезі. Макрофаги, присутні в ураженні, рекрутуються до ЦНС з периферії та/або походять з місцевих мікрогліальних клітин.

Хоча специфічний аутоантиген при розсіяному склерозі не було ідентифіковано, робоча гіпотеза полягає в тому, що захворювання ґрунтується на проліферативній відповіді Т-клітин на один або декілька мієлінових антигенів. Специфічність Т-клітинних рецепторів до мієлінових антигенів на ранній стадії може не відповідати репертуару Т-клітинних рецепторів на пізній стадії захворювання, можливо, через феномен «розширення епітопів», в результаті якого Т-клітини in situ набувають спорідненості до ширшого спектру аутоантигенів. Периферичні Т-клітини, отримані від пацієнтів з розсіяним склерозом, здатні реагувати з множинними мієліновими антигенами ЦНС, включаючи основний білок мієліну (MBP), протеолітичний білок (PLP), мієлін-асоційований глікопротеїн (MAG) та мієлін-олігодендроцитарний глікопротеїн (MOG). Однак Т-клітини, здатні реагувати з MBP та PLB, також виявляються у здорових людей.

Якщо розсіяний склероз (РС) спричинений активованими мієлін-сенсибілізованими Т-клітинами, це свідчить про порушення механізмів імунної толерантності. Центральна імунна толерантність встановлюється на ранніх стадіях тимусу та включає як позитивний, так і негативний відбір Т-клітин, що розпізнають антигени MHC, усуваючи ті, що мають спорідненість до аутоантигенів. Периферична імунна толерантність підтримується шляхом активного пригнічення потенційно аутореактивних клітин. Залишається невідомим, як розвивається толерантність до антигенів ЦНС, оскільки ЦНС зазвичай є «привілейованою зоною» для імунної системи. Доказом того, що Т-клітини контактують з MHC поза ЦНС, є відкриття гена Golli-MBP (експресованого в олігодендроцитарних лініях). Цей ген, який експресується в фетальному тимусі, селезінці та лейкоцитах, може бути задіяний у механізмах позитивного або негативного відбору MBP-реактивних Т-клітин у тимусі.

Були проведені специфічні дослідження для визначення того, чи обмежена кількість патогенних клонів Т-клітин у пацієнтів з розсіяним склерозом. Більшість цих досліджень вивчали специфічність альфа-бета-ланцюга Т-клітинного рецептора за допомогою аналізів перебудови генів та антиген-індукованої проліферації. Джерелами Т-клітин у цих дослідженнях були тканина мозку, спинномозкова рідина та периферична кров. У деяких випадках розсіяного склерозу та епітеліальної ангіопатиї (ЕАЕ) у гризунів було виявлено обмежений репертуар варіабельної області альфа-бета-ланцюга рецептора активованих Т-клітин, що може відображати специфічну реактивність до певних фрагментів основного амінокислотного білка (MBP). Порівняння Т-клітин, реактивних до MBP, у різних пацієнтів та лабораторних видів тварин виявляє широку варіабельність експресії генів рецепторів та специфічності MBP. Той факт, що особи з HLA DR2+ мають вищий ризик розвитку розсіяного склерозу, вказує на важливість взаємодії зі специфічними Т-клітинними рецепторами. Steinman et al. (1995) показали, що у осіб з HLA DR2+ відповіді В-клітин та Т-клітин спрямовані переважно проти певних фрагментів пептидного ланцюга MBP (від 84 до 103 амінокислот).

Такі дослідження мають практичне застосування, дозволяючи розробляти пептиди, які можуть блокувати або стимулювати захисні реакції, впливаючи на взаємодію рецептор-антиген - MHC Т-клітин, що запускає патологічний процес. Цей підхід, що використовує низку різних пептидів, був протестований при епілептичному енцефалопатії (ЕАЕ) та в клінічних випробуваннях у пацієнтів з розсіяним склерозом. Інші підтипи Т-клітин також можуть відігравати патогенетичну роль при РС. Таким чином, в ураженнях розсіяного склерозу були виявлені Т-клітини, що несуть рецептори з гамма-дельта-ланцюгами (а не альфа-бета-ланцюгами, характерними для клітин CD4 та CD8).

Можна припустити, що аутоімунна реакція при розсіяному склерозі включає низку патофізіологічних механізмів, зокрема зв'язування вірусних або бактеріальних антигенів з Т-клітинними рецепторами, які потенційно здатні взаємодіяти з мієліновими аутоантигенами (молекулярна мімікрія), або поліклональну активацію Т-клітин, спричинену зв'язуванням з мікробними токсинами (суперантигенами) із спільними бета-ланцюгами рецепторів.

Ранньою стадією розвитку демієлінізації може бути діапедез активованих лімфоцитів через щільні з'єднання ендотеліальних клітин у мозку з проникненням у периваскулярні простори. Як уже згадувалося, ендотеліальні клітини можуть відігравати певну роль в імунній відповіді, презентуючи антиген у комплексі з рецепторами MHC класу I та II до Т-клітин. Ендотеліальні клітини мозку здатні полегшувати проникнення Т-клітин через гематоенцефалічний бар'єр, експресуючи підвищену кількість молекул адгезії, включаючи ICAM-1 (молекули внутрішньоклітинної адгезії) та VCAM (молекули адгезії судинних клітин), які приєднуються до відповідних лігандів, а саме LFA-1 (антиген функції лімфоцитів) та VLA-4 (антиген дуже пізньої активації). Активовані лімфоцити також експресують спеціальний клас ферментів, які називаються матриксними металопротеїназами, які каталізують розпад колагену IV типу в позаклітинному матриксі та сприяють міграції.

Ряд корецепторів та цитокінів бере участь у ініціації, підтримці та регуляції локальної імунної відповіді. Тримолекулярний комплекс Т-клітинного рецептора, антигену та MHC забезпечує специфічність імунної відповіді. Однак для активації Т-клітин необхідні інші сигнали, опосередковані рецепторами. Одним із таких сигналів є взаємодія корецептора B7.1 на антигенпрезентуючих клітинах з його лігандом (CTIA-4) на лімфоцитах. За відсутності цієї взаємодії корецепторів Т-клітина не реагує на представлений їй антиген. Блокування цієї взаємодії за допомогою CTIA-4Ig може запобігти енцефалопатії та відторгненню трансплантата. Таким чином, це може бути одним із перспективних підходів до лікування РС.

Інші цитокін-опосередковані сигнали в межах локального мікрооточення ЦНС можуть визначати участь певних підтипів ефекторних клітин у реакції та взаємодію між ними. Таким чином, Т-хелпери (CD4 ⁺ клітини) диференціюються у фенотип Th1 у присутності гамма-інтерферону (IFN) та інтерлейкіну 12 (IL-12) і, в свою чергу, можуть продукувати IL-2 та гамма-інтерферон. Основною функцією Th1 клітин є реалізація гіперчутливості уповільненого типу, що призводить до активації макрофагів. Вважається, що Th1 клітини відіграють ключову роль у патологічному процесі при розсіяному склерозі. Т-хелпери (CD4 ⁺ клітини) з фенотипом Th2 беруть участь у генерації антитіл В-клітинами, і цей підтип Т-клітин продукує IL-4, -5, -6 та -10. Також було ідентифіковано фенотип Th3, який продукує трансформуючий фактор росту бета (TGFP).

Відомо, що INF стимулює макрофаги до вивільнення фактора некрозу пухлини бета (TNFP, або лімфотоксин), який викликає апоптоз в культурі олігодендроцитів. Крім того, гамма-інтерферон активує та посилює мікробіцидні функції макрофагів та індукує експресію молекул MHC класу II на різних клітинах ЦНС, включаючи ендотеліальні клітини, астроцити та мікроглію. Крім того, активовані макрофаги експресують молекули MHC класу II та Fc-рецептори та продукують IL-1 та TNFα, які також можуть брати участь у патогенезі розсіяного склерозу.

Інтерферон гамма (інтерферон II типу) для лікування розсіяного склерозу

Імуностимулюючий ефект INFu вважається центральним у патогенезі розсіяного склерозу. Під час загострення розсіяного склерозу виявляється підвищення активності INFu-секретуючих клітин як у нестимульованих, так і в стимульованих MBP культурах периферичних мононуклеарних клітин. Є повідомлення про збільшення експресії INFu, що передує появі симптомів загострення, а також про підвищений рівень INFu в активних вогнищах розсіяного склерозу. Крім того, INFu сприяє експресії молекул адгезії на ендотеліальних клітинах та посилює проліферативну відповідь CD4+ клітин на мітогенну стимуляцію через трансмембранний іонний канал. Це явище може мати певну кореляцію з перебігом захворювання, що оцінюється за динамікою симптомів та даними МРТ.

Експериментальні дані свідчать про те, що при хронічному прогресуючому розсіяному склерозі спостерігається збільшення продукування IL-12, що, у свою чергу, може сприяти збільшенню продукування INF стимульованими CD4 ⁺ клітинами. У клінічному дослідженні у пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом введення INF протягом першого місяця викликало загострення, що змусило припинити подальше тестування. У пацієнтів спостерігалося INF-залежне збільшення кількості активованих моноцитів (HLA-DR2+) у периферичній крові.

Імунокорекція при розсіяному склерозі

Одним із методів імунокорекції при розсіяному склерозі може бути використання Т-супресорів (CD8 ⁺ клітин). Крім того, було показано, що ряд цитокінів здатний зменшувати запальну демієлінізацію. Найважливішими з них є INF та INFa (інтерферони I типу). В активних осередках демієлінізації за допомогою спеціального фарбування INFa та INFa виявляються в макрофагах, лімфоцитах, астроцитах, ендотеліальних клітинах, причому INFa є домінуючим цитокіном в ендотеліальних клітинах неураженої білої речовини. INFa блокує деякі прозапальні ефекти INFa, включаючи експресію антигенів MHC класу II у культурі астроцитів людини, а в інших експериментальних моделях індукує експресію HLA-DR на клітинах. Крім того, INFa запобігає розвитку ЕАЕ у лабораторних тварин після системного або інтратекального введення відповідних антигенів та підвищує супресорну функцію клітин in vitro.

Електрофізіологія демієлінізації при розсіяному склерозі

Ряд патофізіологічних змін перешкоджає проведенню потенціалів дії вздовж демієлінізованих, але структурно інтактних аксонів. Без мієлінової оболонки з високим опором та низькою провідністю аксон не здатний доставляти достатній електричний розряд, щоб викликати деполяризацію мембрани у вузлі Ранв'є. Порушення швидкої сальтаторної провідності від одного вузла до наступного призводить до зниження швидкості та блоку провідності. Клінічно це найкраще демонструється шляхом дослідження зорових нервів та хіазми. Тестування зорових викликаних потенціалів (ЗВП) включає вимірювання потиличної сигналу (P100) за допомогою поверхневих електродів ЕЕГ у відповідь на зміну зорової стимуляції. Збільшення латентності P100 виникає через демієлінізацію та запалення зорових шляхів при гострому невриті зорового нерва. Латентність P100 часто залишається патологічно тривалою навіть після того, як зір повернувся до норми. Вона може бути тривалою навіть за відсутності в анамнезі втрати зору, що відображає субклінічну демієлінізацію зорового нерва. Інші викликані потенціали аналогічно оцінюють провідність вздовж слухових та соматосенсорних мієлінізованих аферентних шляхів. Демієлінізація також викликає інші клінічно значущі нейрофізіологічні зміни. Часова дисперсія потенціалів дії, що виникає внаслідок різного ступеня демієлінізації, призводить до різниці в швидкості провідності між сусідніми аксонами. Вважається, що це є причиною того, що вібраційна чутливість втрачається раніше, ніж в інших модальностях при ураженнях периферичного та центрального мієліну.

Дестабілізація мембрани демієлінізованого аксона може спричинити автономну локальну генерацію потенціалів дії та, можливо, аномальну ефаптичну передачу від одного аксона до іншого. Це явище може лежати в основі розвитку «позитивних» симптомів, включаючи парестезію, біль та пароксизмальну дискінезію. Ці зміни часто добре реагують на лікування блокаторами натрієвих каналів, такими як карбамазепін або фенітоїн. Оборотні температурозалежні зміни функції демієлінізованих аксонів можуть пояснити погіршення симптомів розсіяного склерозу з підвищенням температури тіла.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Молекулярна організація мієлінізованих аксонів

Мембрана аксона в області вузла добре пристосована для генерації потенціалів дії, тоді як мембрана між вузлами відносно стійка до деполяризації. Головною особливістю мембрани в області вузла є те, що щільність натрієвих каналів тут у 100 разів вища, ніж в інших частинах аксона. Область вузла також містить повільні калієві канали, які модулюють тривалу деполяризацію, що відбувається під час високочастотного розряду. Аксональна мембрана в області, що прилягає до вузла, характеризується відносно високою щільністю швидких калієвих каналів, активація яких призводить до швидкої гіперполяризації мембрани аксона. Цей механізм запобігає повторному аберантному збудженню області вузла. Через низьку щільність натрієвих каналів у мієлінізованих ділянках аксона демієлінізація призводить до того, що імпульс втрачається в цій ділянці, не викликаючи деполяризації імпульсів в аксонах, які нещодавно зазнали демієлінізації.

Зміни, що спостерігаються в хронічно демієлінізованих аксонах, можуть сприяти частковому відновленню провідності, що призводить до симптоматичного полегшення після загострення. Безперервна (але не сальтаторна) провідність може бути відновлена шляхом збільшення щільності натрієвих каналів у демієлінізованих ділянках аксона. Хоча джерело цих додаткових каналів невідоме, вони можуть утворюватися в тілі клітини або астроцитах, що прилягають до демієлінізованого сегмента.

Було показано, що 4-амінопіридин (4-АП), який блокує швидкі калієві канали, здатний покращувати провідність по демієлінізованих волокнах. Водночас 4-АП має мінімальний вплив на інтактні аксони, оскільки мієлін, покриваючи швидкі калієві канали, робить їх недоступними для препарату. Клінічний ефект 4-АП був підтверджений у дослідженнях у пацієнтів з розсіяним склерозом та міастенічним синдромом Ламберта-Ітона. У пацієнтів з розсіяним склерозом препарат покращував об'єктивні показники зорової функції, включаючи латентний період ЗВП, контрастну чутливість та інші неврологічні функції. Сприятлива реакція на препарат частіше спостерігалася у пацієнтів з температурозалежними симптомами, з більшою тривалістю захворювання та більш важким неврологічним дефектом. Здатність 4-АП знижувати поріг провідності також проявляється у виникненні деяких побічних ефектів, включаючи парестезії, запаморочення, тривогу та сплутаність свідомості, а при високих сироваткових концентраціях - генералізовані тоніко-клонічні судоми. Наразі клінічні випробування цього препарату при розсіяному склерозі тривають.