Розсіяний склероз: причини і патогенез

Причини розсіяного склерозу

Причина розсіяного склерозу залишається невідомою. Немає переконливих даних, що вірус або будь-якої іншої інфекційний агент є єдиною причиною цього захворювання. Проте, віруси вважалися найбільш імовірним етіологічним фактором захворювання, що підтверджувалося епідеміологічними даними та деякими їх добре відомими властивостями. Певні віруси можуть впливати на стан імунної системи, персистувати в латентній формі в ЦНС і викликати демієлінізацію в ЦНС. Більш того, за деякими даними, у хворих з розсіяним склерозом виявляється змінена імунна реактивність на деякі часто зустрічаються віруси, в тому числі посилена реакція на віруси кору. Моделлю персистирования вірусів в ЦНС може служити підгострий склерозуючий паненцефаліт - рідкісне ускладнення корової інфекції, що виявляється через багато років після зовні благополучного вирішення захворювання. Деякі віруси і деякі бактерії можуть бути пов'язані з розвитком гострого розсіяного енцефаломієліту (ОРЕМ). Зазвичай це монофазного демієлінізуюче захворювання, патоморфологічні подібне з розсіяним склерозом, але не ідентичне йому. Передбачалося, що вірус собачої чуми, який близький до вірусу кору, і був тим «первинним афектом розсіяного склерозу» Kurtzke, яким корінні жителі Фарерських островів заразилися від собак, доставлених на острови британськими військами. Вірус мишачого енцефаломієліту Тейлера, що відноситься до вірусів, - експериментальна модель демиелинизации ЦНС у гризунів, їх природних господарів.

[1], [2], [3], [4]

Можливі механізми індукованої вірусами демиелинизации

• Пряме вірусне вплив
• Проникнення вірусів в олігоденцроціти або шванновские клітини викликає демієлінізації за рахунок лізису клітин або зміни клітинного метаболізму
• Деструкція міелнновой мембрани вірусом або його продуктами
• Вірус-індукована імунна реакція
• Продукція антитіл і / або клітинно-опосередкована реакція у відповідь на вірусні антигени на клітинній мембрані
• Сенсибілізація організму господаря до антигенів мієліну
• Розпад мієліну під впливом інфекції з попаданням його фрагментів в загальний кровотік
• Інкорпорація антигенів мієліну в вірусну оболонку
• Модифікація антигенів мієлінових мембран
• Перехресно-реагуючі антигени вірусу і білків мієліну
• Демієлінізація як побічний процес
• Дисфункція регуляторних механізмів імунної системи під впливом вірусів

Захворювання, аналогічне спінальної формі розсіяного склерозу, викликається ретровірусом, людським Т-клітинним лімфотропним вірусом I типу. Захворювання відомо в різних географічних областях як тропічний спастичний парапарез або ВІЛ-асоційована мієлопатія. І тропічний спастичний парапарез, і ВІЛ-асоційована мієлопатія є повільно прогресуючі мієлопатії, що характеризуються васкулопатії і демиелинизацией. Докази, що розсіяний склероз викликається ретровірусом, залишаються непереконливими, незважаючи на той факт, що послідовності ДНК людського Т-клітинного лімфотропної вірусу I типу були виявлені у деяких хворих на розсіяний склероз. Описана також масивна демиелинизация, пов'язана з підгострій інфекцією вірусом простого герпесу 6-го типу За деякими даними, розвиток розсіяного склерозу може бути пов'язано і з деякими бактеріями, зокрема - хламідіями, але вони також потребують підтвердження.

Роль генетичних факторів у розвитку розсіяного склерозу

Роль расових і етнічних факторів у формуванні схильності до розсіяного склерозу важко відокремити від впливу зовнішніх факторів. Так, нащадки переселенців зі Скандинавії і Західної Європи, що характеризуються високим ризиком розсіяного склерозу, заселили Канаду, північні і західні регіони США, де також відзначається відносно висока поширеність розсіяного склерозу. Хоча Японія розташована на тій же відстані від екватора, поширеність розсіяного склерозу в цій країні низька. Більш того, в ряді досліджень було показано, що у різних етнічних груп, що живуть в одній і тій же зоні, ризик розвитку захворювання не однаковий. Так, захворювання рідко зустрічається у чорношкірих африканців і невідомо в деяких етнічно чистих популяціях аборигенів, в тому числі ескімосів, інуїтів, індіанців, аборигенів Австралії, племені маорі в Новій Зеландії або племені саамів.

Генетичні маркери схильності до розсіяного склерозу виявляються при дослідженні близнюків і сімейних випадків захворювання. У західних країнах у найближчих родичів хворого (осіб першого ступеня споріднення) ризик захворіти в 20-50 разів вище, ніж в середньому по популяції. Ступінь конкордантности у однояйцевих близнюків, за даними декількох досліджень, становить приблизно 30%, тоді як у різнояйцевих близнюків і інших сибсов - менше 5%. Більш того, показано, що ступінь конкордантности у однояйцевих близнюків може бути вище при обліку випадків, в яких магнітно-резонансна терапія (МРТ) виявляє асимптомні ураження в головному мозку. У цих дослідженнях не було відзначено залежності клінічних особливостей або тяжкості захворювання від його сімейного характеру. Специфічні гени, пов'язані з розсіяним склерозом, не ідентифіковано, а тип передачі захворювання відповідає Полигенное успадкування.

Скринінг генома

Для ідентифікації можливих генів розсіяного склерозу проводяться багатоцентрові дослідження, здійснюють скринінг всього генома. У цих дослідженнях перевірено вже понад 90% генома людини, але генетичні маркери захворювання виявити не вдалося. У той же час виявлено генетичний зв'язок з регіоном HLA на короткому плечі 6-ї хромосоми (6р21), що збігається з даними про підвищену схильність до розсіяного склерозу осіб, які несуть певні аллели HLA Хоча американські і британські дослідники показали помірно виражену зв'язок з регіоном HLA, канадські вчені не виявили такого зв'язку, але, як і фінські вчені, виявили сильну зв'язок з геном, локалізованим на короткому плечі 5-ї хромосоми. Відомо, що деякі алелі HLA пов'язані з більш високим ризиком розсіяного склерозу, особливо гаплотип HLA-DR2 (підтип Drw15). Ризик захворіти на розсіяний склероз у білих європейців і північноамериканців, несучих аллель DR2, в чотири рази вище, ніж в середньому по популяції. Але предсказательная цінність цієї ознаки обмежена, оскільки 30-50% хворих з розсіяним склерозом DR2-негативні, а з іншого боку, DR2 виявляється у 20% осіб в загальній популяції.

Інші фактори ризику розвитку розсіяного склерозу

Ризик розвитку розсіяного склерозу в молодому віці у жінок в 2 рази вище, ніж у чоловіків. Але після 40 років співвідношення статей серед хворих з розсіяним склерозом вирівнюється. Період найбільш високого ризику розвитку захворювання припадає на 2-6-е десятиліття життя, хоча повідомлялося про випадки розсіяного склерозу серед дітей молодшого віку і літніх осіб. За даними декількох досліджень, розсіяний склероз в дитячому віці ні за клінічними проявами, ні за течією істотно не відрізняється від захворювання у дорослих. Після 60 років розсіяний склероз розвивається рідко, і в деяких клінічних серіях ці випадки складають менше 1% від загального числа випадків хвороби.

Більш високий соціально-економічний статус пов'язаний з більш високим ризиком захворювання, а перенесена вірусна інфекція пов'язана із загостреннями захворювання. Висловлено припущення, що фізична травма може бути причиною розсіяного склерозу, але це думка діскутабельнимі, оскільки такий зв'язок переконливо не підтверджена ні ретроспективними, ні проспективних дослідженнями. Дослідження перебігу захворювання при вагітності показують, що в цей період активність захворювання знижується, але в перші 6 місяців після пологів ризик загострень захворювання збільшується.

Мієліну-олігодендоцітарний комплекс

Мієлін - складна метаболічно активна шарувата оболонка, що оточує аксони великого діаметру. Вона формується двошаровий мембранними виростами олигодендроцитов (в ЦНС) і шванновских клітин (в периферичної нервової системи - ПНС ). Внутрішній шар оболонки заповнений цитоплазмой відповідних мієлін-формуючих клітин. Хоча миелиновая оболонка чутлива до прямого пошкодження, вона може також страждати і при ураженні клітин, які її формують. Мієлінова оболонка в ЦНС і ПНС має різну чутливість до запального пошкодження. При цьому мієлін ПНС рідше пошкоджується при демієлінізації ЦНС і навпаки. Відмінності між мієліном ЦНС і ПНС простежуються і в складі структурних білків, антигенної структурі, функціональних взаєминах з відповідними клітинами. У мієліні ЦНС основний структурний білок - протеліпідний протеїн (50%), який контактує в позаклітинним простором. Наступний по поширеності - основний білок мієліну (30%), який локалізований на внутрішній поверхні двошарової мембрани. Інші білки, хоча і присутні в невеликій кількості, також можуть грати роль антигену в иммунопатогенезе розсіяного склерозу. До них відносяться мієлін-асоційований глікопротеїн (1%) і мієлін-олігодендроцітарний глікопротеїн (менше 1%).

Оскільки мієлін-олігогдендроцітарний комплекс ЦНС покриває більше аксонів, ніж мієлін-леммоцітарний комплекс ПНС, він більш чутливий до пошкодження. Так, в ЦНС одним олигодендроцитов може бути міелінізірованних до 35 аксонів, тоді як в ПНС на один аксон доводиться одна шванновскими клітина.

Мієлін - речовина з високим опором і низькою провідністю, що, поряд з нерівномірним розподілом натрієвих каналів, забезпечує генерацію потенціалів дії в певних спеціалізованих ділянках аксона - перехоплення Ранвей. Ці перехоплення утворюються на кордоні двох ділянок, вкритих мієліном. Деполяризація мембрани аксона відбувається лише в області перехоплення Ранвье, в результаті нервовий імпульс переміщується по нервовому волокну дискретними стрибками - від перехоплення до перехоплення - цей швидкий і енергетично ефективний спосіб проведення називають сальтаторного проведенням.

Оскільки мієлін-олігодендроцітарний комплекс чутливий до цілого ряду факторів - метаболічним, інфекційним, ишемически-гипоксическим, запальним, - демиелинизация можлива при самих різних захворюваннях. Спільною рисою демієлінізуючих захворювань є деструкція мієлінової оболонки при відносному збереженні аксонів та інших підтримуючих елементів. Ряд інших впливів, в тому числі отруєння окисом вуглецю або іншими токсичними речовинами, дисфункція печінки, дефіцит вітаміну В12, вірусні інфекції або поствірусной реакції, повинні бути виключені в процесі діагностики розсіяного склерозу. Первинна запальна демиелинизация при розсіяному склерозі або ОРЕМ характеризується периваскулярной інфільтрацією запальними клітинами і мультифокальное розподіл поразок в підкірковому білій речовині, причому осередки можуть бути симетричними або зливаються.

Патоморфологія розсіяного склерозу

Важлива інформація про розсіяному склерозі була отримана при порівняльному гістологічного дослідження вогнищ демієлінізації (бляшок) різної давності у одного і того ж хворого, а також при порівнянні хворих з неоднаковими клінічними характеристиками і течією. Деякі з хворих померли в результаті блискавичного перебігу недавно виник розсіяного склерозу, інші - від супутніх захворювань або ускладнень на пізній стадії хвороби.

Макроскопічні зміни в головному і спинному мозку при розсіяному склерозі зазвичай не різко виражені. Зазначається лише легка атрофія кори великих півкулі з розширенням шлуночків, а також атрофія стовбура і спинного мозку. На вентральній поверхні мосту, довгастого мозку, мозолисте тілі, зорових нервах і спинному мозку можуть виявлятися щільні рожево-сірі поглиблення, що вказують на наявність під ними бляшок. Бляшки виявляються в білій речовині, іноді в сірій речовині мозку. Бляшки найчастіше розташовуються в певних зонах білої речовини - наприклад, поблизу невеликих вен або посткапілярних венул. Нерідко вони виявляються поблизу бічних шлуночків - в тих зонах, де субепендімальние вени йдуть уздовж внутрішніх стінок, а також в стовбурі мозку і спинному мозку - там, де піальной вени прилягають до білої речовини. Окремі бляшки в перивентрикулярной зоні зі збільшенням часто мають тенденцію до злиття, особливо в області задніх рогів бічних шлуночків. Дискретні бляшки овоидной форми в білій речовині півкуль, орієнтовані перпендикулярно шлуночків, називаються пальцями Давсон. Гістологічно вони являють собою обмежені зони запалення з демиелинизацией або без неї, які оточують паренхіматозні вени і відповідають їх радіальному ходу вглиб білої речовини.

Клінічні та патоморфологічні дані свідчать про часте ураження при демієлінізуючих захворювань зорових нервів і шийного відділу спинного мозку. Припускають, що часте формування бляшок в цих структурах пояснюється механічним розтягуванням, які вони відчувають при рухах очей або згинанні шиї, однак справедливість цієї гіпотези не доведена. Нерідко залучаються і деякі інші області мозку - дно четвертого шлуночка, періакведуктальная зона, мозолисте тіло, стовбур мозку, мозочкові тракти. Місце з'єднання сірої і білої речовини великих півкуль (зона кортікомедуллярного переходу) також може залучатися, однак субкортикальні U-образні зазвичай залишаються збереженими.

Мультифокальна демиелинизация при розсіяному склерозі є правилом. У аутопсійної серії з 70 хворих з розсіяним склерозом тільки у 7% хворих ураження головного мозку (виключаючи патологію зорових нервів) не супроводжувалося залученням спинного мозку, і тільки 13% хворих мали ураження спинного мозку без залучення головного мозку.

Гістологічні зміни при розсіяному склерозі

Питання про найбільш ранніх зміни, що передують демиелинизации, залишається діскутабельним. У мозку у хворих з розсіяним склерозом як в деміелінізірованних, так і в нормально міелінізірованних білій речовині виявляються периваскулярні інфільтрати, що складаються з лімфоцитів, плазматичних клітин і макрофагів. Ці клітини можуть накопичуватися в перівенулярного просторах Вірхова - Робіна між кровоносними судинами і паренхіми мозку, які з'єднані з системою циркуляції цереброспінальної рідини. Ці дані можуть вважати доказом вирішальної патогенетичної ролі імунної системи при розсіяному склерозі. Згідно непрямими ознаками, запальна реакція виникає не тільки як наслідок змін в мієліну. Про це свідчить наявність у хворих з розсіяним склерозом аналогічних периваскулярних скупчень лімфоцитів в сітківці, позбавленої міелінізірованних волокон. При розсіяному склерозі спостерігаються інфільтрати навколо судин і фокальні порушення гематоретінального бар'єру.

Запропоновано різні інтерпретації механізму розпаду мієліну в осередках розсіяного склерозу. Деякі вважають, що моноцити тільки поглинають фрагменти мієлінової оболонки, вже зруйнованої під дією інших факторів. Інші вважають, що моноцити безпосередньо беруть участь в руйнуванні мієліну. Мембрани макрофагів містять покриті клатріном поглиблення, які прилягають до мієлінової оболонці. Припускають, що саме в цій ділянці відбувається Fc-залежне взаємодія між антитілом і рецептором, яке призводить до опсонізації мієліну моноцитами. Показано також, що макрофаги безпосередньо проникають в мієлінових оболонку, викликаючи утворення везикул всередині мієліну.

Продукти деградації мієліну в цитоплазмі макрофагів - маркери гострої демієлінізації. Склад і ультраструкгура цих розташованих усередині макрофагів фрагментів відповідають нормальному мієліну. У міру розпаду ультраструктура руйнується, утворюються краплі нейтрального жиру, і макрофаги набувають пінистий вигляд. Подібні макрофаги зникають з вогнищ набагато більш повільно і виявляються там через 6-12 місяців після гострої демієлінізації.

«Свіжі» осередки деміелінізщаціі характеризуються наявністю великої кількості клітин, переважно В-клітин, плазматичних клітин, CD4 ⁺ і CD8 ⁺ Т-лімфоцитів і ранніх реактивних макрофагів, які виявляються всередині бляшки і по її краях. Морфологічно можуть виявлятися гострі аксональні зміни у вигляді куль. Повноцінна або абортивна ремієлінізації часто спостерігається по периферії вогнищ. Іноді в цих або прилеглим до них областях виявляються ознаки повторної демиелинизации. Іноді вся бляшка буває реміелінізірована. Подібні бляшки називають «затіненими», оскільки як при макроскопічному дослідженні, так і при нейровізуалізації вони зливаються з навколишнім нормальним білою речовиною.

Походження популяцій клітин, що забезпечують ремієлінізації, залишається невідомою. Джерелом реміелінізіруют олигодендроцитов можуть бути зрілі клітини, які уникли загибелі в осередку ураження, клітини, що мігрували з прилеглої зони, або юні олігодендроціти, що утворилися з клітин-попередників. Припускають, що ступінь деструкції зрілих олигодендроцитов визначає потенціал ремиелинизации в даному вогнищі, який буває вельми варіабельний. Повідомлялося про здатність шванновских клітин мігрувати в спинний мозок і забезпечувати ремієлінізації аксонів.

У порівнянні з нормальними аксонами реміелінізірованние аксони мають більш тонку миелиновую оболонку з укороченими мієліновими сегментами і розширеними перехопленнями Ранвье. Експериментальні дані показують, що деміелінізірованних аксони можуть відновлювати електрофізіологічні функції, але пов'язано це з регресом симптомів при розсіяному склерозі, залишається невідомим. Після ремиелинизации експериментально деміелінізірованних аксонів за допомогою трансплантованих гліальних клітин відзначено практично повне відновлення нормальної провідності, що вказує на те, що при розсіяному склерозі може бути ефективною клітинна трансплантація.

Старі осередки з неактивними центральними зонами зазвичай містять невелику кількість макрофагів і інших запальних клітин, хоча по краях може йти активна демиелинизация і відзначатися запальна інфільтрація. Хронічно деміелінізірованних аксони вбудовані в матрикс фіброзних астрогліальних відростків - звідси термін «склероз». Стінки кровоносних судин можуть бути потовщені за рахунок гіалінізаціі. Потенціал ремиелинизации, мабуть, нижче в старих вогнищах, ніж у свіжих вогнищах, оскільки містять менше зберегли життєздатність олигодендроцитов.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) - дуже чутливий метод, що дозволяє отримати зображення бляшок. Хоча звичайний MP сигнал не дозволяє надійно відрізнити набряк від демиелинизации, гліозу або втрати аксонів, ці ураження часто називають осередками демієлінізації. Саггитальний, коронарні і аксіальні МРТ зображення головного і спинного мозку дозволяють досліджувати топографію уражених зон у даного хворого. На сагиттальних зображеннях головного мозку найкраще видно вогнища в мозолистом тілі і їх поширення вгору через зорову лучистість до кори. Коронарні зображення дозволяють вивчити розташування вогнищ по відношенню до стінок шлуночків. Аксіальні зображення найбільш придатні для визначення локалізації і кількісної оцінки вогнищ. Вогнища розсіяного склерозу на Т2-зважених зображеннях візуалізуються як гіперінтенсивні (білі) зони, добре контрастують на більш темному тлі нормального білої речовини, але погано диференціюються з цереброспинальной рідиною (ЦСР) шлуночків. На зображеннях в режимі протонної щільності, осередки мають більш високу інтенсивність, ніж ЦСР і зовні интактное біла речовина, що володіють більш темним забарвленням. На зображеннях в режимі FLAIR (f1uid-attenuated inversion recovery - зворотне відновлення з ослабленням сигналу від рідини) посилена контрастність між вогнищем і оточуючим білою речовиною.

MPT, MPC і еволюція патологічних змін при розсіяному склерозі

Проведення магніто-резонансної томографії в динаміці дозволяє отримати інформацію про розвиток патологічних змін мозку в часі. Цілісність гематоенцефалічного бар'єру можна оцінити за допомогою контрастує речовини - гадолінію-діетіентріамінпента ацетату (Гд-ДПТА) - парамагнетика, що збільшує час релаксації Т1 оточуючих мобільних протонів води, завдяки чому вогнища на Т1-зважених зображеннях виглядають більш яскравими. Проникність гематоенцефалічного бар'єру пов'язана з наявністю везикул всередині ендотеліальних клітин, які містять Дд. У дослідженнях на лабораторних тваринах і у людини було показано, що ступінь контрастування Гд-ДПТА відображає вираженість периваскулярного запалення. На серії МРТ з введенням Гд-ДПТА показано контрастування на ранній стадії розвитку вогнища, яке зберігається від 2 тижнів до 3 місяців. У міру того, як осередки перестають контрастувати, вони повністю зникають або виявляються як гіперінтенсивні зони на Т2-зважених зображеннях.

Локалізація вогнищ на МРТ часто не відповідає клінічній симптоматиці, хоча активність вогнищ має деяку зв'язок з плином розсіяного склерозу. Наприклад, нові вогнища частіше дають посилення сигналу при вдруге прогресуючому, ніж при первинно прогресуючому розсіяному склерозі. Ці зміни помітні як на Т2-зважених зображеннях, так і на Т1-зважених зображеннях з контрастуванням і вказують на наявність вазогенного набряку і збільшення вмісту позаклітинної води. Виявлення активних вогнищ можна поліпшити введенням більш високої дози Гд-ДПТА.

Магнітно-резонансна спектроскопія (МРС), кількісно оцінює метаболізм мозку in vivo, дозволяє визначити цілісність аксонів за допомогою протонного резонансу N-ацетіласпартата (NAA), що міститься в нейронах. У більших осередках (за даними звичайної МРТ) і при більш тяжкому перебігу захворювання рівень NAA в осередках виявляється нижче.

Иммунопатогенез розсіяного склерозу

Серед фахівців превалює думка, що в основі розсіяного склерозу лежить клітинна імунна реакція, спрямована проти одного або декількох антигенів мієліну ЦНС. Гістопатологічні зміни на ранній стадії розвитку вогнища демієлінізації переконливо свідчать про ключову роль Т-лімфоцитів. Т-хелпери (CD4-лімфоцити) виявляються у вогнищі на ранній стадії і, як вважають, ініціюють запальний каскад. Супресорні / цитотоксичні Т-клітини (СD8-лімфоцити) виявляються по периметру вогнища і в периваскулярних просторах і можуть надавати контррегуляторний ефект на прозапальні процеси. Крім того, виявляється локальне посилення імунної реактивності з експресією молекул головного комплексу гістосумісності (ГКГ) I і II класів як на імунних, так і на неімунних клітинах, включаючи астроцити і ендотеліальні клітини кровоносних судин. Таким чином, ці клітини потенційно можуть брати участь в імунній реакції шляхом презентації аутоантигенов мієліну CD8- і СD4-клітин. Важливо відзначити, що олігодендроціти, мабуть, чи не експресують молекули I або II класів ГКГ, що свідчить про те, що вони не грають основної ролі в иммунопатогенезе. Макрофаги, що знаходяться в осередку, рекрутуються в ЦНС з периферії і / або утворюються з місцевих мікрогліальних клітин.

Хоча специфічний аутоантиген при розсіяному склерозі не ідентифіковано, як робоча можна прийняти гіпотезу, згідно з якою в основі захворювання лежить Т-клітинна пролиферативная реакція на один або кілька антигенів мієліну. Специфічність Т-клітинних рецепторів до антигенів мієліну на ранній стадії може не відповідати репертуару Т-клітинних рецепторів на розгорнутій стадії захворювання, можливо, у зв'язку з феноменом «епітопной розширення», в результаті якого Т клітини in situ набувають афінітет до більш широкого діапазону аутоантигенов. Периферичні Т-клітини, отримані у хворих з розсіяним склерозом, здатні реагувати з множинними антигенами мієліну ЦНС, в тому числі з основним білком мієліну (ОБМ), протеолііідним білком (ПЛБ), мієлін-ассощіірованним глікоіротеіном (МАГ), мієлін-олігодендроцітарним глікоіротеіном ( МІГ). Однак Т-клітини, здатні реагувати з ОБМ та ПЛБ, виявляються і у здорових осіб.

Якщо розсіяний склероз викликається активованими сенсибілізованими до мієліну Т-клітинами, це передбачає порушення механізмів імунної толерантності. Центральна імунна толерантність формується в тимусі на ранній стадії розвитку і пов'язана як з позитивною, так і негативною селекцією Т-клітин, які розпізнають антигени ГТГ, в результаті якої усуваються тих з них, хто має афінітет до аутоантигенам. Периферична імунна толерантність підтримується активної супресією потенційно аутореактівних клітин. Залишається невідомим, як розвивається толерантність до антигенів ЦНС, оскільки остання в нормі є «привілейованої зоною» по відношенню до імунної системи. Дані, що Т-клітини контактують з ГКГ за межами ЦНС, отримані завдяки відкриттю гена Голлі-ОБМ (експресуватися в олігодендроцітарних лініях). Цей ген, який експресується в тимусі плода, селезінці і лейкоцитах, може брати участь в механізмах позитивної або негативної селекції ОБМ-реактивних Т-клітин в тимусі.

Проведено спеціальні дослідження з тим, щоб визначити, обмежена чи кількість патогенних клонів Т-клітин у хворих з розсіяним склерозом. У більшості з цих робіт вивчалася специфічність альфа-бета ланцюга Т-клітинних рецепторів за даними перегрупування генів і антиген-індукований проліферації. Джерелом Т-клітин в цих дослідженнях служили тканину мозку, цереброспінальної рідина і периферична кров. У деяких випадках розсіяний склероз, а також ЕАЕ у гризунів було виявлено обмежений репертуар вариабельного регіону альфа-бета ланцюга рецепторів активованих Т-клітин, що може відображати специфічну реактивність по відношенню до певних фрагментів ОБМ. Порівняння ОБМ-реактівньгх Т-клітин у різних хворих і видів лабораторних тварин виявляє широку варіабльность в експресії рецепторних генів і специфічності ОБМ. Той факт, що лиця, які мають HLA DR2 +, мають більш високий ризик захворіти на розсіяний склероз, вказує на важливість взаємодії зі специфічними Т-клітинними рецепторами. Steinman et a1. (1995) показали, що вулиць з HLA DR2 + В-клітинний і Т-клітинний відповіді спрямовані в основному проти певних фрагментів пептидного ланцюжка ОБМ (від 84 до 103 амінокислоти).

Подібні роботи мають практичне застосування, вони роблять можливим розробку пептидів, які можуть блокувати або стимулювати захисні реакції, впливаючи на взаємодію Т-клітинний рецептор-антиген - ГКГ, яке запускає патологічний процес. Цей підхід з використанням цілого ряду різних пептидів випробуваний при ЕАЕ і в клінічних випробуваннях у хворих з розсіяним склерозом. Інші підтипи Т-клітин також можуть грати патогенетичну роль при PC. Так в осередках розсіяного склерозу виявлені Т-клітини, що несуть рецептори з гамма-дельта ланцюгами (а не альфа-бета ланцюгами, характерними для CD4- і CD8-клітин).

Можна припускати, що аутоімунна реакція при розсіяному склерозі включає цілий ряд патофізіологічних механізмів, в тому числі зв'язування вірусних або бактеріальних антигенів з Т-клітинними рецепторами, які потенційно здатні взаємодіяти з ауто-антигенами мієліну (молекулярна мімікрія), або поліклональних активація Т-клітин, викликається зв'язуванням з мікробними токсинами (суперантігеном) з загальними бета-ланцюгами рецепторів.

Ранньою стадією розвитку демієлінізації може бути диапедез активованих лімфоцитів через щільні з'єднання ендотеліальних клітин в головному мозку з проникненням в периваскулярні простору. Як уже зазначалося, ендотеліальні клітини можуть грати роль в імунній реакції, пред'являючи антиген в комплексі з рецепторами ГКГ I і II класу Т-клітинам. Ендотеаліальние клітини мозку здатні полегшувати проникнення Т-клітин через гематоенцефалічний бар'єр, експрессіруя в підвищеній кількості адгезивні молекули, утому числі ICAM-1 (intracellular adhesion molecule - внутрішньоклітинна адгезивная молекула) і VCAM (vascular cell adhesion molecules - васкулярної-клітинні адгезивні молекули), які прикріплюються до відповідних лигандам, а саме LFA-1 (lymphocyte function antigen - лімфоцитарний функціональний антиген) і VLA-4 (very late activation antigen - антиген дуже пізньої активації). Активовані лімфоцити експресують також особливий клас ферментів, званих матриксних металлопротеінази, які каталізують розпад колагену IV типу в позаклітинному матриксі і полегшують міграцію.

Ряд корецепторів і цитокінів беруть участь в ініціації, підтримці і регуляції локальної імунної реакції. Тримолекулярного комплекс Т-клітинного рецептора, антигену і ГКГ надає імунної реакції специфічність. Однак для активації Т-клітин потрібні інші рецепторно-опосередковані сигнали. Один з таких сигналів виникає в результаті взаємодії корецептора B7.1 на антиген-презентірующих клітинах з відповідним лігандом (CTIA-4) на лімфоцитах. Під час відсутності цієї корецепторного взаємодії Т-клітина не реагує на який надається їй антиген. Блокуючи це взаємодія за допомогою CTIA-4Ig, можна попередити розвиток ЕАЕ і відторгнення трансплантата. Таким чином, це може бути одним з перспективних підходів до лікування PC.

Інші сигнали, опосередковувані цитокінами, всередині локального мікрооточення в ЦНС можуть зумовлювати залучення певних підтипів ефекторних клітин в реакцію і взаємодія між ними. Так Т-хелпери (СD4 ⁺ -клітини) диференціюються в Тh1-фенотип при наявності гамма-інтерферону (інфу) і інтерлейкіну 12 (IL-12) і, в свою чергу, можуть продукувати IL-2 і гамма-інтерферон. Основна функція Тh1-клітин полягає в здійсненні гіперчутливості уповільненої типу, яка призводить до активації макрофагів. Вважають, що Тh1-клітини грають ключову роль в патологічному процесі при розсіяному склерозі. Т-хелпери (СD4 ⁺ -клітини), що мають фенотип Тh2, беруть участь в генерації антитіл В-клітинами і цей підтип Т-клітин продукує IL-4, -5, -6 і - 10. Ідентифіковано також ТhЗ-фенотип, який продукує трансформирующий фактор росту бета (transforming growth factor - TGFP).

Відомо, що інфу стимулює макрофаги до вивільнення фактора некрозу пухлин бета (tumor necrosis factor-TNFP, або лімфотоксин), який викликає апоптоз в культурі олигодендроцитов. Більш того, гамма-інтерферон активує і підсилює мікробоцідние функції макрофагів і індукує експресію молекул II класу ГКГ на різних клітинах всередині ЦНС, в тому числі ендотеліальних клітинах, астроцитах, мікроглії. Крім того, активовані макрофаги експресують молекули II класу ГКГ і Fc-рецептори і продукують IL-1 і TNFa, які також можуть брати участь в патогенезі розсіяного склерозу.

Гамма-інтерферон (інтерферон II типу) при розсіяному склерозі

Імуностимулюючий ефект інфу розглядається як центральний в патогенезі розсіяного склерозу. При загостренні розсіяного склерозу виявляється збільшення активності інфу - секретирующих клітин як в нестимульований, так і в ОБМ-cтімулірованной культурі периферичних мононуклеарних клітин. Є повідомлення про збільшення експресії інфу, що передує появі симптомів загострення, а також про підвищений рівень інфу в активних вогнищах розсіяного склерозу. Більш того, інфу сприяє експресії адгезивних молекул на ендотеліальних клітинах і підсилює проліферативну реакцію СD4 + -клітин на мітогеном стимуляцію через трансмембранний іонний канал. Цей феномен може мати деяку кореляцію з перебігом захворювання, оцінюваним по динаміці симптомів і даних МРТ.

Експериментальні дані свідчать, що при хронічному прогресуючому рассеянноv склерозt відбувається посилення продукції IL-12, що, в свою чергу, може призвести до посилення продукції інфу стимульований СD4 ⁺ клітинами. У клінічному дослідженні у хворих з ремиттирующим розсіяним склерозом введення інфу протягом першого місяця викликало загострення, що змусило припинити подальше випробування. У хворих було виявлено інфу-залежне збільшення чисельності активованих моноцитів (HLA-DR2 +) в периферичної крові.

Імунокорекція при розсіяному склерозі

Одним з методів імунокорекції при розсіяному склерозі може бути використання Т-супресорів (CD8 ⁺ клітин). Крім того, показано, що ряд цитокінів здатні зменшувати запальну демієлінізацію. Найбільш важливими з них є інфра і інфа (інтерферони I типу). В активних вогнищах демієлінізації за допомогою спеціального фарбування інфа і інфра виявляються в макрофагах, лімфоцитах, астроцитах, ендотеліальних клітинах, а інфра є домінуючим цитокіном в ендотеліальних клітинах неураженого білої речовини. Інфра блокує деякі прозапальні ефекти інфу, включаючи експресію антигенів II класу ГКГ в культурі людських астроцитів, а в інших експериментальних моделях індукує експресію HLA-DR на клітинах. Додатково, інфра попереджає розвиток ЕАЕ у лабораторних тварин після системного або інтратекального введення відповідних антигенів і підвищує супрессорную функцію клітин in vitro.

Електрофізіологія демиелинизации при розсіяному склерозі

Ряд патофізіологічних змін ускладнюють проведення потенціалів дії по деміелінізірованних, але структурно інтактним аксонам. Позбавлений мієлінової оболонки з високим опором і низькою провідністю, аксон не в змозі донести достатній електричний розряд, щоб викликати деполяризацію мембрани в області перехоплення Ранвье. Порушення швидкого сальтаторного проведення від одного вузла до іншого призвели до зниження швидкості і блоку проведення. Клінічно це найкраще виявляється при дослідженні зорових нервів і хіазми. Дослідження зорових викликаних потенціалів (ЗВП) включає вимір потиличної сигналу (Р100) за допомогою поверхнево розташованих ЕЕГ-електродів у відповідь на зміну зорової стимуляції. Збільшення латенции Р100 відбувається внаслідок демієлінізації і запалення зорових шляхів при гострому невриті зорового нерва. Латенцію Р100 часто залишається патологічно подовженою навіть після нормалізації зору. Вона може бути подовженою і у відсутності втрати зору в анамнезі, відображаючи субклиническую демієлінізацію зорового нерва. Інші викликані потенціали аналогічним чином оцінюють проведення по слуховим і соматосенсорную міелінізірованним аферентним трактах. Демієлінізація викликає і інші клінічно значущі нейрофізіологічні зміни. Тимчасова дисперсія потенціалів дії в результаті різного ступеня демієлінізації призводить до відмінностей в швидкості проведення між сусідніми аксонами. Припускають, що через це при ураженнях периферичного і центрального мієліну вібраційна чутливість втрачається раніше, ніж інші модальності.

Дестабілізація деміелінізірованних мембрани аксона може викликати автономну локальну генерацію потенціалів дії і, можливо, патологічну ефаптіческую передачу від одного аксона до іншого. Цей феномен може лежати в основі розвитку «позитивних» симптомів, в тому числі парестезії, болі і пароксизмальних дискинезий. Ці зміни часто добре реагують на лікування блокаторами натрієвих каналів, такими як карбамазепін або фенітоїн. Оборотні температурно-залежні зміни в функції деміелінізірованних аксонів можуть пояснювати погіршення симптомів розсіяного склерозу при підвищенні температури тіла.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Молекулярна організація міелінізірованних аксонів

Мембрана аксона в області перехоплення добре пристосована для генерації потенціалів дії, тоді як мембрана між перехопленнями щодо рефрактерна до деполяризації. Основна особливість мембрани в області перехоплення полягає в тому, що щільність натрієвих каналів тут в 100 разів вище, ніж в інших ділянках аксона. В області перехоплення є також повільні калієві канали, які модулюють подовжену деполяризацию, що виникає при високочастотному розряді. Для аксональной мембрани в області, прилеглій до перехоплення, характерна відносно висока щільність швидких калієвих каналів, активація яких веде до швидкої гіперполяризації мембрани аксона. Цей механізм попереджає повторне Аберрантное збудження області перехоплення. Через низької щільності натрієвих каналів в ділянках аксона, покритих мієліну, демиелинизация призводить до того, що в цьому місці імпульс втрачається, не викликаючи деполяризацію імпульсів в аксонах, недавно зазнали демиелинизации.

Зміни, що спостерігаються в хронічно деміелінізірованних аксонах, можуть сприяти часткового відновлення проведення, що призводить до зменшення симптомів після загострення. Безперервне (але не сальтаторного) проведення може бути відновлена шляхом збільшення щільності натрієвих каналів в деміелінізірованних ділянках аксона. Хоча джерело цих додаткових каналів невідомий, вони можуть продукуватися в тілі нейрона або астроцитах, прилеглих кдеміелінізірованному сегменту.

Показано, що 4-амінопіридин (4-АП) , який блокує швидкі калієві канали, здатний покращувати проведення по деміелінізірованних волокнам. У той же час 4-АП із мінімальним впливом на інтактні аксони, оскільки мієлін, покриваючи швидкі калієві канали, робить їх недоступними для препарату. Клінічний ефект 4-АП підтверджений у випробуваннях у хворих з розсіяним склерозом і міастенічним синдромом Ламберта - Ітона. У хворих з розсіяним склерозом препарат поліпшував об'єктивні показники зорової функції, включаючи латентний період ЗВП, контрастну чутливість, а також інші неврологічні функції. Сприятлива реакція на препарат частіше відзначалася у хворих з термозалежні симптомами, з більш високою тривалістю хвороби і більш грубим неврологічним дефектом. Здатність 4-АП знижувати поріг проведення проявляється і у виникненні деяких побічних ефектів, в тому числі парестезії, запаморочення, занепокоєння і сплутаність свідомості, а при високій концентрації в сироватці - генералізованими тоніко-клонічними нападами. В даний час клінічні випробування цього препарату при розсіяному склерозі тривають.