Серповидноклеточная анемія: причини, симптоми, діагностика, лікування

Серповидноклеточная анемія (гемоглобінопатії) є хронічною гемолітичної анемією, зустрічається переважно у чорношкірих жителів Америки і Африки, обумовлена гомозиготних спадкуванням HbS. Серповидні еритроцити блокують капіляри, викликаючи ішемію органів. Періодично розвиваються кризи, супроводжувані болями. Інфекційні ускладнення, аплазія кісткового мозку, легеневі ускладнення (гострий респіраторний синдром) можуть характеризуватися гострим розвитком і летальним результатом. Найбільш типова при цьому нормоцитарна гемолітична анемія. Для постановки діагнозу потрібне проведення електрофорезу гемоглобіну і демонстрація серповидно форми еритроцитів в неокрашенной краплі крові. Терапія кризів полягає в призначенні анальгетиків і підтримуючої терапії. Іноді потрібно трансфузійна терапія. Вакцинація проти бактеріальних інфекцій, профілактичне призначення антибіотиків і інтенсивне лікування інфекційних ускладнень продовжує виживаність хворих. Гидроксимочевина зменшує частоту виникнення кризів.

У гомозигот (близько 0,3% осіб негроїдної раси) захворювання протікає у вигляді важкої гемолітичної анемії, при гетерозиготною формі (від 8 до 13% осіб негроїдної раси) анемія не проявляється.

[1], [2], [3], [4]

Патогенез

У гемоглобіні S глутамінова кислота в 6-й позиції бета-ланцюга заміщено валіном. Розчинність деоксігенірованного гемоглобіну S значно менше, ніж деоксігенірованного гемоглобіну А, що призводить до формування напівтвердого гелю і серповидної деформації еритроцитів в умовах низького РВ ₂. Деформовані, нееластичні еритроцити адгезіруют до ендотелію судин і закупорюють дрібні артеріоли і капіляри, що призводить до ішемії. Венозні агрегати еритроцитів привертають до розвитку тромбозів. Так як серповидні еритроцити мають підвищену крихкість, механічна травма судин призводить до гемолізу. Хронічна компенсаторна гіперплазія кісткового мозку викликає деформацію кісток.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Симптоми серповидноклітинної анемії

Гострі загострення (кризи) відбуваються періодично, часто без видимої причини. У деяких випадках підвищена температура тіла, вірусна інфекція, місцева травма сприяють загостренню захворювання. Найбільш частим видом загострення захворювання є больовий криз, обумовлений ішемією та інфарктом кісток, але може відбуватися і в селезінці, легенях, нирках. Апластичної криз відбувається у випадках уповільнення кістковомозкового еритропоезу в період гострої інфекції (особливо вірусної), коли може проявлятися гостра еритробластопенія.

Більшість симптомів проявляється у гомозигот і є результатом анемії і оклюзії судин, приводячи до ішемії тканин і інфаркту. Анемія зазвичай важкого ступеня, але сильно варіюють серед хворих. Типовими проявами є помірна жовтушність і блідість.

Хворі можуть бути погано розвинені і часто мають відносно короткий тулуб з довгими кінцівками і череп «баштового» форми. Гепатоспленомега-лія типова для дітей, але через часті інфарктів і наступних фіброзних змін (аутоспленектомія) селезінка у дорослих зазвичай дуже маленька. Часто відзначаються кардіомегалія і систолічний шуми вигнання, а також холелітіаз і хронічні виразки гомілок.

Больові кризи викликають виражені болі в трубчастих кістках (наприклад, великогомілкової), руках, кистях і стопах (синдром «кисть-стопа»), суглобах. Типовою є поява гемартрозів і некрозів головки стегна. Сильні болі в животі можуть розвиватися з нудотою або без неї і, якщо вони обумовлені серпоподібними еритроцитами, зазвичай супроводжуються болями в спині або в суглобах. У дітей анемія може загострюватися в результаті гострого руйнування серповидних еритроцитів в селезінці.

Гострий «торакальний» синдром, обумовлений мікроваскулярного окклюзией, є основною причиною смерті і зустрічається у 10% хворих. Синдром зустрічається в будь-якому віці, але найбільш типовий для дітей. Характеризується раптової лихоманкою, болем у грудях і появою легеневих інфільтратів. Інфільтрати з'являються в нижніх частках, в 1/3 випадків з двох сторін, і можуть супроводжуватися плевральним випотом. Згодом може розвиватися бактеріальна пневмонія, швидко розвивається гіпоксемія. Повторні епізоди привертають до розвитку хронічної легеневої гіпертензії.

Приапизм є серйозним ускладненням, яке може викликати еректильну дисфункцію, і зустрічається частіше у молодих чоловіків. Можливий розвиток ішемічних інсультів і ураження судин ЦНС.

При гетерозиготною формі (HbAS) не розвиваються гемоліз, больові кризи або тромботичні ускладнення, крім можливих гіпоксичних станів (наприклад, при підйомі в гори). Рабдоміоліз і раптова смерть може розвинутися в період виражених фізичних навантажень. Порушення здатності концентрувати сечу (гипостенурия) є типовим ускладненням. Унилатеральной гематурія (невідомої природи і зазвичай з лівої нирки) може зустрічатися у половини хворих. Іноді діагностується папілярний некроз нирок, але він більш характерний для гомозигот.

Ускладнення і наслідки

Пізні ускладнення проявляються в затримці росту і розвитку. Відзначається також підвищена чутливість до інфекції, особливо пневмококової та Salmonella (включаючи остеомієліт, спричинений Salmonella). Ці інфекції особливо типові для раннього дитячого віку і можуть бути фатальними. Серед інших ускладнень можуть зустрічатися аваскулярний некроз головки стегнової кістки, порушення концентрує функції нирок, ниркова недостатність і фіброз легенів.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Діагностика серповидноклітинної анемії

У хворих з сімейним анамнезом, але без ознак захворювання проводиться скринінг швидким пробіркових тестом, який залежить від різної розчинності HbS.

Хворі з симптомами або ознаками захворювання або його ускладненнями (наприклад, затримка росту, гострі незрозумілі болі в кістках, асептичний некроз голівки стегна) і чорношкірі з нормоцитарна анемією (особливо при наявності гемолізу) потребують проведення лабораторних досліджень для гемолітичної анемії, електрофорезі гемоглобіну і вивченні еритроцитів на наявність серповидно. Число еритроцитів в крові зазвичай близько 2-3 млн в мкл з пропорційним зниженням гемоглобіну, зазвичай визначаються нормоцити (в той час як мікроціти припускають наявність а-таласемії). У крові часто виявляються ядерні еритроцити, ретикулоцитоз> 10%. Рівень лейкоцитів підвищений, часто зі зрушенням вліво в період кризи або бактеріальної інфекції. Кількість тромбоцитів зазвичай підвищений. Сироватковий білірубін також часто вище норми (наприклад, 34-68 мкмоль / л), сеча містить уробилиноген. Висохлі пофарбовані мазки можуть містити тільки невелика кількість серповидних еритроцитів (форми півмісяця з розтягнутими або загостреними кінцями). Патогномонічною критерієм при всіх S-гемоглобинопатиях є серповидність в неокрашенной краплі крові, яку оберігають від висихання або обробляють зберігає реактивом (наприклад, метабісульфітом натрію). Серповидність може бути також викликана зниженням напруги Про ₂. Такі умови забезпечують герметизацію краплі крові під покривним склом з масляним гелем.

Вивчення кісткового мозку при необхідності диференційної діагностики з іншими анеміями демонструє гіперплазію з переважанням нормобластов при кризах або вираженою інфекції, може визначатися аплазія. ШОЕ в разі її вимірювання з метою виключення інших захворювань (наприклад, ювенільного ревматоїдного артриту, що викликає болі в кистях і стопах) низька. Випадковою знахідкою при рентгенографії кісток може бути виявлення розширення діплопіческіх просторів в кістках черепа зі структурою у вигляді «сонячних променів». У трубчастих кістках часто виявляється стоншення кортикального шару, нерівномірна щільність і нові кісткові формування в межах медуллярного каналу.

Гомозиготний стан диференціюється від інших серповидних гемоглобінопатії шляхом виявлення тільки HbS з варіабельності кількістю HbF при електрофорезі. Гетерозиготна форма визначається виявленням більшої кількості НbА, ніж HbS при електрофорезі. HbS необхідно диференціювати від інших гемоглобинов, що мають схожу картину електрофорезу, шляхом виявлення патогномоничной морфології еритроцитів. Діагноз важливий для проведення подальших генетичних досліджень. Чутливість пренатальної діагностики може бути значно поліпшена за допомогою ПЛР-технології.

У хворих з серповидноклеточной анемією в період загострення, супроводжуваного болем, лихоманкою, симптомами інфекції, розглядається можливість виникнення апластичної кризу, виконуються дослідження гемоглобіну і визначення ретикулоцитів. У пацієнтів з болями в грудній клітці і утрудненням дихання розглядається можливість наявності гострого торакального синдрому і емболії легеневої артерії; необхідним є дотримання рентгенографії легких і оцінка артеріальної оксигенації. Гипоксемия або наявність інфільтратів при рентгенографії легких передбачає виникнення гострого «торакального» синдрому або пневмонії. При гіпоксемії без наявності інфільтратів в легенях слід думати про емболію легенів. У хворих з лихоманкою, інфекцією або гострим торакальним синдромом виконують посіви та інші відповідні діагностичні дослідження. При незрозумілою гематурії, навіть якщо у хворого не підозрюється наявність серповидноклітинної анемії, слід розглянути можливість наявності цього захворювання.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Лікування серповидноклітинної анемії

Ефективних препаратів для лікування серповидноклеточной анемії немає, спленектомія також неефективна. При ускладненнях проводиться симптоматична терапія. У період кризів призначають анальгетики, можливо, опіоїди. Безперервне внутрішньовенне введення морфіну є ефективним і безпечним методом; в той же час призначення меперідіна слід уникати. Хоча дегідратація сприяє розвитку захворювання і може викликати криз, ефективність гипергидратации також неясна. Проте підтримка нормального інтраваскулярного обсягу є основою терапії захворювання. У період кризів болю і лихоманка можуть тривати до 5 днів.

Показанням для госпіталізації є підозра на наявність серйозної (в тому числі системної) інфекції, апластичної кризу, гострого «торакального» синдрому, завзятих болів або необхідність в гемотрансфузіях. Хворі з підозрою на важку бактеріальну інфекцію або гострий «торакальний» синдром вимагають негайного призначення антибіотиків широкого спектру.

При серповидноклеточной анемії трансфузійна терапія показана, але в більшості випадків ефективність її невисока. Проте довгострокова трансфузійна терапія проводиться для запобігання рецидивам церебральних тромбозів, особливо у дітей молодше 18 років. Трансфузии також показані при гемоглобіні менше 50 г / л. Особливими показаннями є необхідність відновлення об'єму крові (наприклад, при гострій секвестрации в селезінці), апластична кризах, кардіопульмональний синдромі (наприклад, недостатність серцевого викиду, гіпоксія з РВ ₂ <65 мм рт. Ст.), Перед оперативним втручанням, приапизме, що загрожують життю станах, які можуть бути поліпшені при підвищенні оксигенації тканин (наприклад, сепсис, важкі інфекції, гострий торакальний синдром, інсульт, гостра органна ішемія). Траснфузіонная терапія неефективна при неускладнених больових кризах, однак вона може перервати цикл при близькому початку больового кризу. Трансфузии можуть бути показані при вагітності.

Трансфузии з частковим заміщенням зазвичай більш кращі, ніж звичайні трансфузии, у випадку необхідності здійснення тривалих багаторазових трансфузіях. Трансфузии з частковим заміщенням мінімізують акумулювання заліза або підвищення в'язкості крові. Вони виконуються у дорослих наступним чином: виробляють ексфузію 500 мл за допомогою флеботоміі, інфузіруя 300 мл фізіологічного сольового розчину, ексфузіруют наступні 500 мл за допомогою флеботоміі і потім інфузіруют від 4 до 5 доз еритроцитарної маси. Гематокрит необхідно підтримувати менш 46% і HbS менше 60%.

При тривалому лікуванні необхідні вакцинація проти пневмококової, Haemophilus influenzae, і менінгококової інфекцій, рання діагностика і лікування серйозних бактеріальних інфекцій; профілактичне призначення антибіотиків, включаючи тривалу профілактику препаратами пеніциліну всередину з віку від 4 місяці до 6 років, що знижує смертність, особливо в дитячому віці.

Часто призначають фолієву кислоту 1 мг / добу всередину. Гидроксимочевина підвищує рівень фетального гемоглобіну і тим самим знижує серповидність, зменшує частоту больових криз (на 50%) і знижує частоту розвитку гострого «торакального» синдрому і необхідність в трансфузіях. Доза гідроксімочевіни варіює і підбирається, щоб підвищити рівень HbF. Гидроксимочевина може бути більш ефективна в комбінації з еритропоетином (наприклад, 40 000-60 000 Од в тиждень).

За допомогою трансплантації стовбурових клітин можна домогтися лікування у невеликого числа хворих, проте при цьому методі лікування летальність становить 5-10%, даний метод тому не знайшов широкого застосування. Генна терапія може мати хороші перспективи.

Прогноз

Середня тривалість життя гомозиготних хворих стабільно перевищує 50 років. Найбільш частими причинами смерті є гострий «торакальний» синдром, інтеркурентних інфекції, емболія легенів, інфаркти життєво важливих органів і ниркова недостатність.

[29], [30], [31]