Серповидноклітинна анемія: причини, симптоми, діагностика, лікування

Серповидноклітинна анемія (гемоглобінопатії) – хронічна гемолітична анемія, що зустрічається переважно у чорношкірих американців та Африки, спричинена гомозиготним успадкуванням HbS. Серпоподібні еритроцити блокують капіляри, викликаючи ішемію органів. Періодично розвиваються кризи, що супроводжуються болем. Інфекційні ускладнення, аплазія кісткового мозку, легеневі ускладнення (гострий респіраторний синдром) можуть характеризуватися гострим розвитком та летальним результатом. Найбільш типовою є нормоцитарна гемолітична анемія. Діагностика вимагає електрофорезу гемоглобіну та демонстрації серпоподібної форми еритроцитів у незабарвленій краплі крові. Кризова терапія полягає в призначенні знеболювальних та підтримуючої терапії. Іноді потрібна трансфузійна терапія. Вакцинація проти бактеріальних інфекцій, профілактичне призначення антибіотиків та інтенсивне лікування інфекційних ускладнень подовжують виживання пацієнтів. Гідроксисечовина знижує частоту кризів.

У гомозигот (близько 0,3% людей негроїдної раси) захворювання протікає у формі тяжкої гемолітичної анемії; при гетерозиготній формі (від 8 до 13% людей негроїдної раси) анемія ніяк не проявляється.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патогенез

У гемоглобіні S глутамінова кислота в 6-му положенні бета-ланцюга заміщена валіном. Розчинність дезоксигенованого гемоглобіну S значно нижча, ніж у дезоксигенованого гемоглобіну А, що призводить до утворення напівтвердого гелю та серпоподібної деформації еритроцитів за умов низького pO2 _. Деформовані, нееластичні еритроцити прилипають до судинного ендотелію та закупорюють дрібні артеріоли та капіляри, що призводить до ішемії. Венозні агрегати еритроцитів сприяють розвитку тромбозу. Оскільки серпоподібні еритроцити мають підвищену крихкість, механічна травма судин призводить до гемолізу. Хронічна компенсаторна гіперплазія кісткового мозку викликає деформацію кісток.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Симптоми серповидноклітинної анемії

Гострі загострення (кризи) виникають періодично, часто без видимої причини. У деяких випадках загостренню захворювання сприяють підвищена температура тіла, вірусна інфекція, місцева травма. Найпоширенішим типом загострення захворювання є больова криза, спричинена ішемією та інфарктом кісток, але вона також може виникати в селезінці, легенях та нирках. Апластична криза виникає у випадках уповільненого еритропоезу кісткового мозку під час гострої інфекції (особливо вірусної), коли може виникнути гостра еритробластопенія.

Більшість симптомів виникають у гомозигот і є наслідком анемії та судинної оклюзії, що призводить до ішемії тканин та інфаркту. Анемія зазвичай тяжка, але значно варіюється у різних пацієнтів. Типовими є легка жовтяниця та блідість.

Пацієнти можуть бути слабо розвиненими та часто мати відносно короткий тулуб з довгими кінцівками та черепом у формі вежі. Гепатоспленомегалія типова для дітей, але через часті інфаркти та подальші фіброзні зміни (аутоспленектомія) селезінка у дорослих зазвичай дуже мала. Кардіомегалія та систолічні шуми викиду є поширеними, як і жовчнокам'яна хвороба та хронічні виразки гомілок.

Больові кризи викликають сильний біль у трубчастих кістках (наприклад, великогомілковій кістці), руках, кистях, стопах (синдром «долоня-підошва») та суглобах. Як правило, виникають гемартроз та некроз головки стегнової кістки. Сильний біль у животі може розвинутися з нудотою або без неї, і, якщо він спричинений серповидноклітинною анемією, зазвичай супроводжується болем у спині або суглобах. У дітей анемія може погіршитися внаслідок гострого руйнування серповидноклітинної анемії в селезінці.

Гострий «торакальний» синдром, спричинений мікросудинною оклюзією, є основною причиною смерті та зустрічається у 10% пацієнтів. Синдром виникає в будь-якому віці, але найбільш типовий для дітей. Він характеризується раптовим підвищенням температури, болем у грудях та появою легеневих інфільтратів. Інфільтрати з'являються в нижніх частках, у 1/3 випадків з обох боків, і можуть супроводжуватися плевральним випотом. Згодом може розвинутися бактеріальна пневмонія та швидко розвивається гіпоксемія. Повторні епізоди сприяють розвитку хронічної легеневої гіпертензії.

Пріапізм – це серйозне ускладнення, яке може спричинити еректильну дисфункцію та частіше зустрічається у молодих чоловіків. Він може призвести до ішемічних інсультів та пошкодження судин ЦНС.

При гетерозиготній формі (HbAS) гемоліз, больові кризи або тромботичні ускладнення не розвиваються, за винятком можливих гіпоксичних станів (наприклад, при сходженнях у гори). Рабдоміоліз та раптова смерть можуть розвинутися в періоди інтенсивного фізичного навантаження. Типовим ускладненням є порушення здатності концентрувати сечу (гіпостенурія). У половини пацієнтів може виникнути одностороння гематурія (невідомого походження та зазвичай з лівої нирки). Іноді діагностується папілярний некроз нирок, але він більш типовий для гомозигот.

Ускладнення і наслідки

Пізні ускладнення включають затримки росту та розвитку. Також спостерігається підвищена сприйнятливість до інфекцій, особливо пневмококових та сальмонельозних інфекцій (включаючи сальмонельозний остеомієліт). Ці інфекції особливо поширені в ранньому дитинстві та можуть бути смертельними. Інші ускладнення включають аваскулярний некроз головки стегнової кістки, порушення концентраційної функції нирок, ниркову недостатність та легеневий фіброз.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Діагностика серповидноклітинної анемії

Пацієнтів із сімейним анамнезом, але без ознак захворювання, обстежують за допомогою швидкого тесту в пробірці, результат якого залежить від різної розчинності HbS.

Пацієнтам із симптомами або ознаками захворювання чи його ускладнень (наприклад, затримка росту, гострий незрозумілий біль у кістках, асептичний некроз головки стегнової кістки) та афроамериканцям з нормоцитарною анемією (особливо за наявності гемолізу) необхідні лабораторні дослідження на гемолітичну анемію, електрофорез гемоглобіну та дослідження еритроцитів на серповидну форму. Кількість еритроцитів зазвичай становить близько 2-3 млн/мкл з пропорційним зниженням гемоглобіну, зазвичай виявляються нормоцити (тоді як мікроцити свідчать про наявність α-таласемії). У крові часто виявляються ядерні еритроцити, ретикулоцитоз > 10%. Кількість лейкоцитів підвищена, часто зі зсувом ліворуч під час кризи або бактеріальної інфекції. Кількість тромбоцитів зазвичай підвищена. Сироватковий білірубін також часто вищий за норму (наприклад, 34-68 мкмоль/л), а сеча містить уробіліноген. Висушені забарвлені мазки можуть містити лише невелику кількість серповидних еритроцитів (серповидної форми з видовженими або загостреними кінцями). Патогномонічним критерієм для всіх S-гемоглобінопатій є серповидність у незабарвленій краплі крові, яку захищають від висихання або оброблюють консервуючим реагентом (наприклад, метабісульфітом натрію). Серповидність також може бути спричинена зниженням натягу O2 _. Такі умови забезпечують герметичне покриття краплі крові покривним склом з масляним гелем.

Дослідження кісткового мозку, коли це необхідно для диференціальної діагностики з іншими анеміями, виявляє гіперплазію з переважанням нормобластів при кризах або тяжкій інфекції; може бути визначена аплазія. ШОЕ, виміряна для виключення інших захворювань (наприклад, ювенільного ревматоїдного артриту, що викликає біль у руках і ногах), низька. Випадковою знахідкою при рентгенографії кісток може бути виявлення розширених диплопічних просторів у кістках черепа зі структурою «сонячного променя». У трубчастих кістках часто виявляються витончення кортикального шару, нерівномірна щільність та нові кісткові утворення в межах кісткового каналу.

Гомозиготний стан диференціюється від інших серповиднолистих гемоглобінопатій шляхом виявлення лише HbS зі змінною кількістю HbF на електрофорезі. Гетерозиготна форма визначається шляхом виявлення більшої кількості HbA, ніж HbS на електрофорезі. HbS необхідно диференціювати від інших гемоглобінів з подібним патерном електрофорезу шляхом визначення патогномонічної морфології еритроцитів. Діагноз важливий для подальших генетичних досліджень. Чутливість пренатальної діагностики може бути значно покращена за допомогою технології ПЛР.

У пацієнтів із серповидноклітинною анемією під час загострення з болем, лихоманкою та ознаками інфекції слід враховувати апластичну кризу, а також проводити підрахунок кількості гемоглобіну та ретикулоцитів. У пацієнтів з болем у грудях та утрудненим диханням слід враховувати гострий торакальний синдром та легеневу емболію; слід провести рентгенографію грудної клітки та артеріальну оксигенацію. Гіпоксемія або інфільтрати на рентгенограмі грудної клітки свідчать про гострий «торакальний» синдром або пневмонію. Гіпоксемія без легеневих інфільтратів повинна спонукати до розгляду можливості легеневої емболії. У пацієнтів з лихоманкою, інфекцією або гострим торакічним синдромом слід провести посіви та інші відповідні діагностичні тести. Незрозумілу гематурію, навіть у пацієнтів без підозри на серповидноклітинну анемію, слід розглядати як ознаку серповидноклітинної анемії.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Лікування серповидноклітинної анемії

Ефективних препаратів для лікування серповидноклітинної анемії немає, а спленектомія також неефективна. При ускладненнях застосовується симптоматична терапія. Під час кризів призначають знеболювальні, можливо, опіоїди. Безперервне внутрішньовенне введення морфіну є ефективним та безпечним методом; водночас слід уникати меперидину. Хоча зневоднення сприяє розвитку захворювання та може спричинити кризу, ефективність гіпергідратації також неясна. Однак підтримка нормального внутрішньосудинного об'єму є основою терапії. Під час кризів біль та лихоманка можуть тривати до 5 днів.

Показаннями до госпіталізації є підозра на серйозну (включаючи системну) інфекцію, апластична криза, гострий «торакальний» синдром, постійний біль або необхідність переливання крові. Пацієнтам з підозрою на тяжку бактеріальну інфекцію або гострий «торакальний» синдром потрібне негайне призначення антибіотиків широкого спектру дії.

При серповидноклітинній анемії показана трансфузійна терапія, але в більшості випадків її ефективність низька. Однак тривала трансфузійна терапія застосовується для профілактики рецидивуючих церебральних тромбозів, особливо у дітей віком до 18 років. Трансфузії також показані, коли рівень гемоглобіну менше 50 г/л. Спеціальні показання включають необхідність відновлення об'єму крові (наприклад, гостра секвестрація селезінки), апластичні кризи, серцево-легеневий синдром (наприклад, серцева недостатність, гіпоксія з PO2 _< 65 мм рт. ст.), перед операцією, пріапізм, стани, що загрожують життю, які можна покращити, збільшивши оксигенацію тканин (наприклад, сепсис, тяжкі інфекції, гострий торакальний синдром, інсульт, гостра ішемія органів). Трансфузійна терапія неефективна при неускладнених больових кризах, але вона може перервати цикл, якщо початок больової кризи неминучий. Трансфузії можуть бути показані під час вагітності.

Часткові замісні переливання зазвичай переважніші за звичайні, коли потрібні тривалі, багаторазові переливання. Часткові замісні переливання мінімізують накопичення заліза або підвищення в'язкості крові. У дорослих їх виконують наступним чином: відлущують 500 мл шляхом флеботомії, вводять 300 мл фізіологічного розчину, відлущують ще 500 мл шляхом флеботомії, а потім вводять 4-5 одиниць еритроцитарної маси. Гематокрит слід підтримувати на рівні менше 46%, а HbS - менше 60%.

Тривале лікування вимагає вакцинації проти пневмококової, гемофільної та менінгококової інфекцій, ранньої діагностики та лікування серйозних бактеріальних інфекцій, а також профілактичного застосування антибіотиків, включаючи тривалу профілактику пероральним пеніциліном з 4 місяців до 6 років, що знижує смертність, особливо в дитячому віці.

Часто призначають фолієву кислоту перорально у дозі 1 мг/день. Гідроксисечовина підвищує рівень фетального гемоглобіну і тим самим зменшує серповидність, знижує частоту больових кризів (на 50%), а також зменшує частоту гострого «торакального» синдрому та потребу в переливаннях. Доза гідроксисечовини варіюється та коригується для підвищення рівня HbF. Гідроксисечовина може бути ефективнішою в поєднанні з еритропоетином (наприклад, 40 000-60 000 ОД на тиждень).

Трансплантація стовбурових клітин може вилікувати невелику кількість пацієнтів, але рівень смертності від цього методу лікування становить 5-10%, тому цей метод не знайшов широкого застосування. Генна терапія може мати хороші перспективи.

Прогноз

Середня тривалість життя гомозиготних пацієнтів постійно перевищує 50 років. Найчастішими причинами смерті є гострий «торакальний» синдром, інтеркурентні інфекції, тромбоемболія легеневої артерії, інфаркти життєво важливих органів та ниркова недостатність.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]