Спінальна м'язова атрофія

Спінальна м'язова атрофія — це не окрема нозологічна одиниця, а ціла група клінічно та генетично гетерогенних спадкових патологій, спровокованих наростаючими процесами дегенерації мотонейронів передніх рогів спинного мозку. Термін охоплює різні варіанти генетично зумовленого периферичного парезу та м'язової атрофії, що виникають внаслідок дегенерації спинномозкових мотонейронів та/або стовбура мозку. Найпоширенішою причиною проблеми є аутосомно-рецесивна мутація на довгому Q-плечі п'ятої хромосоми. Лікування неспецифічне, спрямоване на покращення трофіки нервової тканини та забезпечення паліативної підтримки для покращення якості життя. [ 1 ]

Епідеміологія

Спінальна м'язова атрофія зустрічається в одному випадку на 6000–10 000 новонароджених (за даними Американського журналу медичної генетики, 2002).

Поширеність носіїв делеції екзону 7 гена SMN становить 1:50 осіб.

Бульбоспінальна м'язова атрофія (синдром Кеннеді) зустрічається в однієї дитини з 50 000 і є найпоширенішим типом спінальної аміотрофії у дорослих.

Зазначається, що половина дітей з цим захворюванням не долає дворічного періоду виживання.

Патологія успадковується за аутосомно-рецесивним принципом. Найчастіше кожен з батьків хворої дитини є носієм однієї копії мутованого гена. Оскільки мутація компенсується наявністю другої «нормальної» копії гена, у батьків немає проявів спінальної м’язової атрофії. Патологія 2 типу зазвичай не успадковує додаткової копії від батьків. Проблема виникає через випадковий збій під час формування статевих клітин або безпосередньо під час запліднення. При спінальній м’язовій атрофії першого типу спонтанний розвиток захворювання відбувається лише у 2% випадків (у цій ситуації носієм є лише один з батьків). [ 2 ]

Причини спінальної м'язової атрофії

Основною причиною атрофії спінальної м'язи є мутація гена, відповідального за вироблення білка SMN, локалізованого на хромосомі 5q. Це порушення надалі спричиняє поступову загибель рухових нервових клітин у передніх рогах спинного мозку та стовбурі мозку. В результаті цих процесів тонус мускулатури падає, розвивається атрофія дихальних, глоткових, мімічних та скелетних м'язів. Переважним типом успадкування дитячих форм спінальної м'язової атрофії є аутосомно-рецесивний, що передбачає одночасне носіння дефектних генів обома батьками. Що стосується патології IV типу (доросла форма), то існує зв'язок з Х-хромосомою, тому уражаються лише чоловіки.

Розвиток спінальної м'язової атрофії базується на наростаючих процесах дегенерації та загибелі рухових нейронів передніх рогів спинного мозку, пошкодженні ядер стовбура мозку. Патологічні зміни найбільш інтенсивні в зонах шийного та поперекового потовщення. Кількість клітин зводиться до мінімуму, відбувається заміщення сполучною тканиною, що пов'язано зі збоєм програми клітинної смерті - так званий апоптоз. Зміна зачіпає структури рухових ядер черепних нервів, передніх корінців, рухових нервів. Спостерігається клініка нейрогенної фасцикулярної атрофії. При тривалому перебігу захворювання на пізній стадії відбувається розростання сполучної тканини.

Поява відповідної клінічної картини пов'язана з дефіцитом білка SMN, який впливає на успішне функціонування рухових нервових клітин у передніх рогах спинного мозку. Дефіцит білка як одна з ланок розвитку спінальної м'язової атрофії був виявлений наприкінці XX століття. На тлі пошкодження мотонейронів порушується іннервація скелетних м'язів (переважно проксимальних відділів). [ 3 ]

Фактори ризику

Різноманітність клінічних форм спінальної м'язової атрофії 5q пояснюється наявністю певних модифікуючих факторів, які можна розділити на дві категорії: ті, що впливають, і ті, що не впливають на показник білка SMN.

• Наразі ген SMN2 вважається основним фактором розвитку спінальної м'язової атрофії: чим більше копій гена SMN2, тим менша інтенсивність симптомів захворювання. Другим фактором, який безпосередньо пов'язаний з центромерною копією гена SMN, є 1-нуклеотидна заміна c.859G>C в екзоні 7 гена SMN2, що призводить до утворення нового сайту сплайсингу зв'язування енхансера: результатом є включення екзону 7 до транскрипту з гена SMN2. Ця варіація пов'язана з підвищенням рівня повнорозмірного білка SMN у крові пацієнтів зі спінальною аміотрофією другого або третього типу.

Інші фактори, що впливають на кількість SMN:

• Фактори, що впливають на регуляцію сплайсингу (Tra2β – індукує пропуск екзона 7, SF2/ASF – збільшує включення екзона 7, hnRNPA1 – пригнічує включення екзона 7 гена SMN2).
• Фактори регулювання транскрипції (CREB1 – збільшує транскрипцію SMN, STAT3 – сприяє росту аксонів, IRF1 – збільшує кількість SMN, PRL – збільшує тривалість життя при важких стадіях).
• Фактори стабілізації мРНК (U1A-знижує SMN, HuR/p38).
• Фактори, що впливають на посттрансляційну модифікацію (RCA – пригнічує деградацію SMN, GSK3 – збільшує виживання).
• Екзогенні фактори (голодування, гіпоксія, оксидативний стрес).

Вплив вищезазначених факторів визначався переважно in vitro.

• Фактори, не пов'язані з геном SMN – зокрема, білки, що оптимізують ендоцитоз у синапсах (ламінін 3, коронін, нейрокальцин дельта, кальцій-нейриноподібний білок).

Додаткову увагу приділяють метилюванню ДНК, найстабільнішій модифікації, яка впливає на характер експресії генів. Було виявлено, що метилювання групи генів, які, можливо, беруть участь у патогенетичних процесах, корелює з тяжкістю спінальної м'язової атрофії. [ 4 ]

Патогенез

Спінальна м'язова атрофія – це генетична патологія, для якої властивий будь-який з типів успадкування – як аутосомно-домінантний, так і аутосомно-рецесивний або Х-зчеплений. Найчастіше йдеться про аутосомно-рецесивну патологію раннього дитинства. Відповідальність за формування такої спінальної аміотрофії несе ген SMN, локалізований у локусі 5q13. Делеція екзону 7 у гені SMN призводить до патології з можливим залученням сусідніх генів p44 та NAIP.

Геном SNM кодує білок, що містить 294 амінокислоти та має молекулярну масу ~38 кДа. Білок виконує такі функції:

• Є частиною РНК-білкового комплексу;
• Бере участь у формуванні сайту сплайсингу, що каталізує сплайсинг пре-РНК;
• Бере участь у процесах, що контролюють виробництво білка та ізоформ білка;
• Забезпечує аксональний транспорт мРНК;
• Сприяє росту нервових клітин та забезпечує нервово-м'язову комунікацію.

Відомо кілька типів генів SMN:

• Теломерний SMNt (SMN1);
• Центромерний SMNc (SMN2).

Переважна більшість випадків спінальної м'язової атрофії зумовлені змінами в гені SMN1.

Спінальна м'язова атрофія Кеннеді зчеплена з локусом Xq12, що містить ген NR3C3, який кодує білок андрогенного рецептора. Вона має Х-зчеплений варіант успадкування. Патологія розвивається, коли кількість CAG-повторів в одному екзоні гена збільшується.

Пригнічення продукції білка SNM супроводжується такими змінами:

• Через порушення координації аксонів відбувається надмірне розгалуження аксонів;
• Ріст аксонів сповільнюється, а їх розмір зменшується;
• Спостерігається неправильне скупчення кальцієвих каналів у конусі росту;
• Формуються неправильні пресимпатичні закінчення аксонів рухових нервових клітин.

Спинний мозок починає активно втрачати рухові нейрони в передніх рогах, що пояснює розвиток атрофії проксимальних м'язів кінцівок. [ 5 ]

Симптоми спінальної м'язової атрофії

Симптоматологія спінальної м'язової атрофії Вердніга-Гоффмана найчастіше дебютує в період новонародженості та до шести місяців, проявляючись синдромом «млявої» дитини. Відзначаються дзвоноподібна форма грудної клітки, виражена гіпотонія, відсутність рефлексів, посмикування м'язів язика та порушення дихання. Хворі немовлята частіше гинуть до досягнення дворічного віку: летальний результат зумовлений наростаючою дихальною недостатністю на тлі приєднання інфекційних процесів.

Проміжна форма спінальної м’язової атрофії другого типу виявляється з шестимісячного віку. Окрім синдрому «млявої» дитини, спостерігаються низький артеріальний тиск, відсутність рефлексів, порушення дихання та посмикування язика. Навіть якщо діти здатні сидіти, розвиваються множинні контрактури великих суглобів.

Спінальна м'язова атрофія Кугельберга-Віландера також починається в ранньому дитинстві, коли діти вже здатні рухатися самостійно. Спостерігаються ослаблення клубових, чотириголових та привідних м'язів, низький кров'яний тиск, зниження рефлексів та посмикування язика. Багато пацієнтів з роками втрачають здатність рухатися (ходити) самостійно.

Спінальна м'язова атрофія 4 типу починається у старшому віці. Вона характеризується повільним прогресуванням та відносно доброякісним прогнозом. [ 6 ]

Атрофія Кеннеді найчастіше проявляється у середньому віці (зазвичай може дебютувати у пацієнтів віком 15-60 років). Симптоматологія включає м'язовий біль та слабкість, гінекомастію, дистальну слабкість, млявість, посмикування язика та атрофію. Присутні ознаки бульбарної дисфункції:

• Утруднене ковтання;
• Аспірація;
• Ослаблення жувальних м'язів;
• Дизартрія;
• Постуральний та руховий тремор у руках.

Перші ознаки андрогенної недостатності:

• Гінекомастія (приблизно у 60% пацієнтів), часто асиметрична;
• Погіршення сексуальної функції (олігоспермія, атрофія яєчок, еректильна дисфункція).

Перші ознаки

Спінальна аміотрофія проявляється слабкістю м'язів та загальним безсиллям. Всі сенсорні та інтелектуальні здібності не уражаються.

Основні показники нервово-м'язової патології:

• Мускулатура «лінива», ослаблена, відзначається в'ялість і розслабленість м'язів;
• М'язовий тонус знижений, сухожильні рефлекси мінімізовані або відсутні;
• Нормальні або відсутні підошовні рефлекси;
• Відзначаються короткі посмикування окремих груп м'язів (можна побачити під шкірою, на язиці);
• Спостерігаються ознаки м'язової атрофії.

Синдром Вердніга-Гоффмана проявляється вираженою гіпотонією м'язів, загальною млявістю, нездатністю дитини тримати голівку, перевертатися та сідати. При спробі підтримати дитину в області живота у підвішеному стані тіло ніби «провисає». Кашльовий, ковтальний та смоктальний рефлекс незадовільний, їжа часто потрапляє в дихальні шляхи, дихання проблематичне. Можливе викривлення суглобів, пов'язане з внутрішньоутробною гіпотонією. Анамнестична інформація, зібрана під час вагітності, часто вказує на низьку активність плода.

Основні ознаки спінальної м'язової атрофії I типу:

• Серйозна затримка моторного розвитку;
• Швидкий початок контрактур суглобів та викривлення грудної клітки;
• Посилення дихальних та бульбарних розладів, проблеми з ковтанням (як їжі, так і слини) та відхаркуванням мокротиння;
• Підвищений ризик аспіраційного запалення;
• Інфекція, прогресуюча дихальна недостатність.

Спінальна м'язова атрофія II типу проявляється явним гальмуванням розвитку моторики. Хоча багато пацієнтів можуть сидіти без сторонньої допомоги, а іноді навіть повзати та стояти, ці здібності часто втрачаються з часом. Відзначаються тремор пальців, деформація м'язів та суглобів (кісток), а також проблеми з диханням. Можлива псевдогіпертрофія литок.

Основні ознаки патології II типу:

• Затримки розвитку, включаючи зупинку та зворотний розвиток вже набутих навичок та здібностей;
• Зростання слабкості міжреберних м'язів;
• Поверхневе діафрагмальне дихання, ослаблення кашльового рефлексу, поступове погіршення дихальної недостатності;
• Викривлення грудної клітки та хребта, контрактури.

При синдромі Кугельберга-Віландера прояви м’якші, повільно прогресують. Пацієнт здатний пересуватися, але виникають проблеми з бігом підтюпцем або підйомом сходами. До відстрочених симптомів часто належать труднощі з ковтанням та жуванням.

Спінальна м'язова атрофія IV типу проявляється вже у старшому (дорослому) віці та характеризується найбільш «легким» та сприятливим перебігом. Основні ознаки: поступова втрата здатності рухатися. [ 7 ]

Форми

Спінальна м'язова атрофія належить до групи спадкових патологій, що характеризуються дегенеративними змінами, загибеллю рухових нервових клітин передніх рогів спинного мозку та, часто, рухових ядер стовбура мозку. Процес може проявлятися в різні періоди життя, клінічна картина не завжди однакова. Типи успадкування та перебігу також можуть відрізнятися.

Дитяча спинальна м'язова атрофія була вперше описана ще наприкінці 19 століття. Приблизно в середині 20 століття були визначені основні форми захворювання:

• Вроджена (проявляється майже одразу після народження немовляти);
• Рання інфантильна форма (виникає на тлі попереднього нормального розвитку малюка);
• Пізня інфантильна форма (проявляється, починаючи з 2 років і старше).

Деякі фахівці об'єднують другу та третю форми в один педіатричний тип спінальної аміотрофії.

Загальноприйнято поділ патології на дитячу та дорослу. Спінальна м'язова атрофія у дітей класифікується на ранню (з дебютом у перші кілька місяців після народження дитини), пізню та підліткову (юнацьку). Найчастіше зустрічаються такі синдроми:

• Атрофія Вердніга-Гоффмана;
• Форма Кугельберга-Віландера;
• Хронічна дитяча спінальна м'язова атрофія;
• Синдром Віалетто-ван Ларе (бульбоспінальний тип з відсутністю слуху);
• Синдром Фаціо-Лонде.

Спінальна м'язова атрофія у дорослих починає проявлятися у віці від 16 років і до приблизно 60 років, характеризуючись відносно доброякісною клінікою та прогнозом. Патології у дорослих включають:

• бульбоспінальна атрофія Кеннеді;
• Атрофія лопатково-перонеальної кістки;
• Лицьово-поясно-плечова та окоглоткова форми;
• Дистальна спинальна атрофія;
• Мономелічна спінальна атрофія.

Окремо виділяють ізольовану та комбіновану спінально-мозкову атрофію. Ізольована патологія характеризується переважанням ураження спинномозкових рухових нейронів (що часто є єдиною ознакою проблеми). Комбінована патологія зустрічається рідко та являє собою комплекс неврологічних та соматичних розладів. Є описи випадків комбінованого синдрому з вродженими вадами розвитку коронарних артерій, відсутністю слухової функції, олігофренією, гіпоплазією мозочка.

Спінальна м'язова атрофія у людей похилого віку найчастіше представлена бульбоспінальною аміотрофією Кеннеді. Ця патологія успадковується рецесивно Х-зчепленим чином. Перебіг захворювання повільний, відносно доброякісний. Починається з атрофії проксимальної мускулатури нижніх кінцівок. Можливий тремор рук, голови. Водночас виявляються також ендокринні проблеми: атрофія яєчок, гінекомастія, цукровий діабет. Незважаючи на це, у дорослих патологія протікає в легшій формі, ніж у дітей.

Варіант спінальної м'язової атрофії.	Дебют патології	Виявлена проблема	Вік смерті	Характерна симптоматика
Спінальна м'язова атрофія 1 типу (інша назва спінальна м'язова атрофія Вердінга-Гоффмана)	Від народження до шести місяців	Дитина не може сидіти	До двох років	Сильна м'язова слабкість, гіпотонія, проблеми з утриманням голови, порушення плачу та кашлю, проблеми з ковтанням та слиновиділенням, розвиток дихальної недостатності та аспіраційної пневмонії
Спінальна м'язова атрофія 2 типу	Від шести місяців до півтора року	Дитина не може стояти	Більше двох років	Рухова затримка, дефіцит ваги, слабкість при кашлі, тремор рук, викривлення хребта, контрактури
Спінальна м'язова атрофія 3 типу (інша назва спінальна м'язова атрофія Кугельберга-Веландера)	Через півтора року.	Спочатку може стояти та ходити, але в певному віці ця здатність може бути втрачена	У дорослому віці.	Ослаблені м'язи, контрактури, гіпермобільність суглобів
Спінальна м'язова атрофія 4 типу.	Підлітковий вік або доросле життя	Спочатку може стояти та ходити, але в певному віці ця здатність може бути втрачена	У дорослому віці.	Посилення слабкості проксимальних м'язів, зниження сухожильних рефлексів, посмикування м'язів (фасцикуляції)

Про дистальну спінальну атрофію говорять у разі ураження рухових нервових клітин спинного мозку, які іннервують нижню частину тіла. Характерними ознаками такої патології є:

• Атрофія м'язів стегна;
• Слабкість у колінах, розгиначах стопи та привідних м'язах стегна.

Сухожильні рефлекси відсутні.

Дистальна спінальна м'язова атрофія представлена двома алельними варіаціями з перекриваючимся фенотипом:

• Спинномозкова м'язова атрофія лопатково-промежинного типу;
• Спадкова моторно-сенсорна нейропатія Шарко-Марі-Тута типу 2C.

Проксимальна спінальна м'язова атрофія 5q характеризується наростаючою симптоматикою в'ялого паралічу та м'язової атрофії, що зумовлено дегенеративними змінами в альфа-мотонейронах передніх рогів спинного мозку. Вроджене захворювання з післяпологовою асфіксією є найважчою формою: з моменту народження дитини рухова активність практично відсутня, виникають контрактури, проблеми з ковтанням та диханням. У більшості випадків така дитина гине.

Ускладнення і наслідки

Подальше прогресування спінальної аміотрофії призводить до слабкості та зменшення м'язової маси кінцівок (особливо ніг). Малюк спочатку не має або поступово втрачає набуті навички – тобто втрачає здатність ходити, сидіти без опори. Рухова активність верхніх кінцівок знижується, суглоби стають скутими, з часом приєднуються контрактури, а хребетний стовп викривляється.

Щоб якомога довше зберегти рухові здібності та запобігти розвитку ускладнень, рекомендується:

• Практикуйте правильну поставу тіла (антигравітаційну позицію), як у ліжку, так і під час сидіння, ходьби тощо;
• Регулярна фізіотерапія, вправи на розтяжку, масаж, фізіотерапія, незалежно від типу спінальної м’язової атрофії;
• Використовуйте спеціальні ліжка, стільці (інвалідні візки), матраци та подушки;
• Вибирати та використовувати підтримуючі ортопедичні устілки, корсети;
• Практикуйте гідротерапію та кінезіотерапію, що сприятливо впливає на дихальний, опорно-руховий та травний апарати, нервову та серцево-судинну системи;
• Проводити регулярні діагностичні огляди, включаючи клінічні аналізи, рентгенографію хребта та тазу;
• Систематично консультуватися з фізіотерапевтом та ортопедом, які мають досвід роботи з подібними пацієнтами;
• Коригувати корсети, ортези, ортопедичні пристрої, інвалідні візки тощо залежно від динаміки.

Особи, які доглядають за пацієнтом зі спінальною м’язовою атрофією, повинні бути ознайомлені з:

• З основами безпечної поведінки, фізіотерапією, масажем, лікувальною фізкультурою;
• З правилами підтримки самостійної діяльності пацієнта, використання ортопедичних пристроїв;
• З дотриманням правил догляду, гігієни.

Спінальна аміотрофія часто ускладнюється порушенням жування, ковтання та проведення їжі, що загрожує аспірацією та розвитком аспіраційного запалення легень або обструкцією дихальних шляхів, що найбільш характерно для патології першого типу. Проблеми з ковтанням проявляються такими симптомами, як значне та стійке подовження періоду прийому їжі, небажання їсти, випадання їжі з рота, регулярні блювотні позиви та погіршення втрати ваги.

Порушення моторики травлення проявляються запорами, слабкою перистальтикою, тривалим перебуванням їжі в шлунку (гастральний стаз), розвитком гастроезофагеального рефлюксу. Для запобігання таким ускладненням необхідно:

• Стежити за правильним положенням пацієнта під час їжі;
• За необхідності використовуйте шлунковий зонд або гастростому, щоб забезпечити достатнє споживання рідини та поживних речовин і зменшити ризик аспірації;
• Дотримуйтесь правил приготування їжі та напоїв, стежте за їхньою консистенцією та частотою прийомів їжі;
• Залежно від призначення лікаря, використовують медикаментозне лікування, масаж, фізіотерапію тощо.

Одним із найсерйозніших ускладнень спінальної аміотрофії є порушення функції дихальної системи, пов'язане зі слабкістю дихальних м'язів. Порушення дихання можуть бути фатальними як у немовлят з патологією 1 типу, так і у підлітків та дорослих пацієнтів із захворюванням 2 або 3 типу. Ключові проблеми полягають у наступному:

• Кашльовий рефлекс порушується, виникають проблеми з відхаркуванням мокротиння з дихальних шляхів;
• Збільшення дефіциту об'єму повітря, що надходить у легені, порушення виведення вуглекислого газу з легень;
• Спотворює грудну клітку, стискає та деформує легені;
• Інфекційні процеси у вигляді бронхопневмонії.

Щоб запобігти таким ускладненням, пацієнтам часто рекомендують виконувати дихальні вправи з використанням мішка Амбу. [ 9 ]

Діагностика спінальної м'язової атрофії

У пацієнтів з підозрою на спінальна аміотрофія такі дослідження мають діагностичне значення:

• Хімія крові;
• Генетичний аналіз ДНК;
• Електронейроміографія.

Серед додаткових методів можливе призначення біопсії м'язових волокон, ультразвукового дослідження та резонансної томографії мускулатури та головного мозку.

Аналізи крові можуть свідчити про фізіологічно нормальну креатинфосфокіназу, але в деяких випадках вона може бути підвищена приблизно в 2,5 раза.

Електронейроміограма виявляє зміни, зумовлені втратою рухових спінальних нейронів. Це виявляється за зменшенням амплітуди інтерференційної кривої, виникненням спонтанних активних потенціалів, що являють собою фібриляції та фасціокуляції, що формують специфічний «частотний ритм». Швидкість проходження імпульсного сигналу через периферичні рухові волокна є нормальною або зниженою через вторинні денерваційні порушення. [ 10 ]

Інструментальна діагностика часто також представлена ультразвуковим дослідженням або МРТ мускулатури, що дозволяє виявити заміщення м'язів жировою тканиною. МРТ виявляє типову патологічну картину процесу, унікальну для спінальної м'язової атрофії. Однак це можливо лише на пізніх стадіях ураження.

У процесі морфологічного аналізу біопсії м'язів у пацієнтів визначається неспецифічна картина у вигляді атрофії пучків та групування м'язових волокон. Переважна кількість уражених м'язових волокон належить до 1 типу, імуногістологічні та хімічні характеристики знаходяться в межах норми. Ультраструктурна картина неспецифічна.

Найважливішою діагностичною процедурою при підозрі на спінальну м'язову атрофію є тестування, яке може виявити мутацію гена SMN. За допомогою прямого аналізу ДНК можна виявити наявність або відсутність сьомого та восьмого екзонів генів SMNc та SMNt. Найбільш інформативним методом є кількісний аналіз, який може визначити кількість копій гена та з'ясувати форму спінальної м'язової атрофії. Кількісний метод також важливий для оцінки стану пацієнта. Це необхідний захід, що проводиться з метою подальшого медико-генетичного консультування сім'ї.

Додаткові діагностичні тести проводяться лише після отримання негативного результату делеції гена SMN. Якщо потрібне виявлення точкових мутацій, може бути використано пряме автоматизоване секвенування гена SMNt.

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика проводиться з патологічними процесами, що виявляють симптомокомплекс «млявого пацієнта», з вродженими м’язовими дистрофіями, структурною або мітохондріальною міопатією. Зокрема, слід виключити наявність таких патологій:

• Захворювання рухових нейронів;
• Первинний латеральний міосклероз;
• М'язова дистрофія;
• Вроджені міопатії;
• Захворювання, пов'язані з накопиченням глікогену;
• Поліомієліт;
• Аутоімунна міастенія гравіс.

Діагностичний алгоритм розробляється залежно від особливостей симптоматики у конкретної дитини. Так, використовується спеціальна класифікація пацієнтів залежно від функціонального стану (Європротокол TREAT-NMD):

1. Не може сидіти без підтримки (прикутий до ліжка).
2. Може сидіти, але не може ходити (сидячий спосіб життя).
3. Здатний самостійно пересуватися (ходьба пацієнтів).

Для пацієнтів першої групи рекомендується наступний діагностичний алгоритм:

• Фізикальне обстеження (виявлення викривлення грудної клітки, оцінка дихальної та кашльової функції, а також стану шкіри);
• Моніторинг серцевої та дихальної діяльності, полісомнографія та виявлення симптомів дефіциту легеневої вентиляції;
• Пульсоксиметрія для визначення ступеня оксигенації;
• Оцінка частоти інфекційно-запальних патологій та курсів антибіотиків протягом крайнього шестимісячного періоду;
• Рентген грудної клітки з повторними дослідженнями динаміки;
• Оцінка функції ковтання.

Для пацієнтів другої групи застосовується наступний алгоритм:

• Фізичний огляд;
• Моніторинг серцевої та дихальної діяльності, полісомнографія для виявлення дефіциту легеневої вентиляції;
• Пульсоксиметрія;
• Оцінка частоти інфекційно-запальних процесів та курсів антибіотиків протягом крайнього шестимісячного періоду;
• Огляд хребта, рентген хребта, оцінка ступеня викривлення.

Пацієнтам третьої групи показані такі дослідження:

• Фізичний огляд;
• Тестування функції дихання (включає спірометрію, розрахунок об'єму легень, оцінку функції дихальних м'язів);
• З'ясувати частоту інфекційно-запальних патологій та курсів антибіотиків протягом екстремального річного періоду.

Практика диференціальної діагностики може бути ускладнена через подібність генів SMN1 та SMN2. Щоб уникнути помилок, рекомендується використовувати метод MLPA, який дозволяє виявити кількість копій екзону 7 у гені SMN1.

У більшості випадків спінальної м’язової атрофії спостерігається гомозиготна делеція екзону 7 та/або 8 у гені SMN1. Однак, інші гени (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS тощо) також можуть бути «винуватцями», на що слід звернути увагу, якщо тест SMN1 негативний.

Біоматеріалом для дослідження може бути периферична кров або кров плода, сухі карти плям крові. Діагностика є обов'язковою:

• За наявності обтяженої спінальної м'язової атрофії в анамнезі;
• При виявленні підозрілих симптомів, незалежно від спадкового анамнезу.

Крім того, дослідження також рекомендується всім парам, які відповідально планують вагітність.

Лікування спінальної м'язової атрофії

Пацієнтам зі спінальною м'язовою атрофією потрібне комплексне лікування, яке включає:

• Турбота, допомога, підтримка;
• Дієтичне харчування;
• Медикаментозна терапія;
• Немедикаментозні реабілітаційні заходи, включаючи кінезіотерапію та фізіотерапію.

Стандартним є терапевтичний режим, який передбачає полімодальний вплив на всі системи організму, а не лише на опорно-рухову систему.

На жаль, радикально вилікувати атрофію спінальних м'язів неможливо. Але часто вдається покращити якість життя пацієнта завдяки грамотному використанню амінокислот та полівітамінних комплексів, нейротрофічних засобів, блокаторів кальцієвих каналів, вазодилататорів, кардіотрофічних та цитостатичних препаратів, інгібіторів протеаз, стероїдних препаратів, антиоксидантів, імуноглобулінів та імуносупресантів тощо. Експериментально доведено, що лікування стовбуровими клітинами, нейропротекторними сполуками та молекулами, що зміцнюють м'язи, може призвести до непередбачуваних системних порушень. Водночас позитивна динаміка після застосування такого лікування досі не доведена.

Оскільки проблема спричинена дефіцитом нормального білка SMN, стан пацієнтів можна покращити, збільшивши рівень білка SMN на 25% або більше. З цієї причини активно досліджуються препарати, які можуть активувати вироблення цього білка, включаючи габапентин, рилузол, гідроксисечовину, альбутерол, вальпроєву кислоту та фенілбутират натрію.

Сучасна медицина також пропонує хірургічне лікування спінальної м'язової атрофії. Воно полягає в хірургічному вирівнюванні хребта - корекції нервово-м'язового викривлення. Хірурги виконують багаторівневу фіксацію хребта, використовуючи спеціальні конструкції. Як точки опори використовуються крижі, таз і хребці верхніх грудних або інших хребців. Операція допомагає вирівняти хребетний стовп, рівномірно розподілити навантаження на нього, усунути дискомфорт при зміні положення тіла, уникнути негативного впливу на внутрішні органи (включаючи легені).

Ліки

Наразі етіологічного лікування спінальної м'язової атрофії не існує: наукова медицина продовжує працювати над цим завданням. Раніше вченим вже вдалося виділити препарати, які можуть посилювати вироблення мРНК з гена SMN2. Але масштабні міжнародні клінічні випробування за участю людей зі спінальною м'язовою атрофією ще не проводилися.

Більшість препаратів, що входять до стандартної схеми лікування, мають загальний принцип дії з відносно низькими доказами ефективності.

L-карнітин

Природна амінокислота, «родич» вітамінів групи В. Виробляється в організмі, присутня в печінці та поперечно-смугастих м’язах, належить до ряду вітаміноподібних речовин. Бере участь в обмінних процесах, підтримує активність КоА, використовується для нормалізації обміну речовин. Має анаболічну, антитиреоїдну, антигіпоксичну здатність, стимулює ліпідний обмін та відновлення тканин, оптимізує апетит. L-карнітин призначають у кількості близько 1 тис. мг на добу. Курс лікування може тривати до 2 місяців.

Коензим Q10 (убіхінон)

Кофермент бензохінонової групи, що містить ряд ізопренільних груп. Це жиророзчинні коферменти, переважно присутні в мітохондріях еукаріотичних клітинних структур. Убіхінон включений у ланцюг транспорту електронів, бере участь в окисному фосфорилюванні. Найбільша присутність речовини виявлена в багатих на енергію органах – зокрема, в печінці та серці. Крім іншого, кофермент Q10 має антиоксидантні властивості, може відновлювати антиоксидантну здатність альфа-токоферолу. Зазвичай призначають від 30 до 90 мг препарату на день, двомісячним курсом.

Церебролізин

Ноотропний препарат з нейротрофічними властивостями. Часто використовується в терапевтичних схемах лікування неврологічних патологій, включаючи судинну деменцію, інсульт. Активна фракція включає пептиди з граничною молекулярною масою 10 тисяч дальтон. Препарат вводять у вигляді внутрішньовенної ін'єкції по 1-2 мл. Курс лікування складається з 10-15 ін'єкцій.

Актовегін

Склад препарату представлений низькомолекулярними пептидами та похідними амінокислот. Актовегін є гемодеративом: його виділяють за допомогою діалізу з ультрафільтрацією. Завдяки використанню препарату підвищується засвоєння та утилізація кисню, прискорюється енергетичний обмін. Препарат застосовують у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій по 1-2 мл, на курс потрібно 10-15 ін'єкцій.

Солкосерил

Це депротеїнізований гемодіалізат, здатний оптимізувати преклітинний транспорт кисню та глюкози, посилювати внутрішньоклітинне вироблення АТФ, стимулювати регенеративні тканинні реакції, активувати проліферацію фібробластів та вироблення колагену в судинних стінках. Курс лікування складається з 10-15 внутрішньом'язових ін'єкцій препарату (1-2 мл щодня).

Нейромультивіт (комплекс вітамінів групи В)

Мультивітамінний препарат, активно застосовується при дефіциті вітамінів групи В. Він часто здатний стати якісною заміною курсу ін'єкцій вітамінних препаратів. Активізує обмінні процеси в мозку, сприяє відновленню тканин нервової системи, має знеболювальну дію. Нейромультивіт приймають по 1-2 таблетки щодня, курсом 4 або 8 тижнів.

Вітамін Е

Відомий антиоксидант, жиророзчинний вітамін. Призначається курсами по 1-2 місяці в кількості 10-20 МО щодня.

Вальпроат

Вони мають седативну та розслаблюючу дію, демонструють протисудомну здатність, підвищують рівень ГАМК у ЦНС. Застосовуються лише для лікування дітей старше одного року, від 10 до 20 мг на кг на добу.

Сальбутамол

Бронходилататор, що належить до групи селективних агоністів бета2-адренорецепторів. Регулярне застосування препарату викликає посилення вироблення мРНК та білка SMN, що позитивно впливає на клінічну картину спінальної м’язової атрофії. Сальбутамол застосовують обережно, по 2-4 мг чотири рази на день (максимальна кількість – 32 мг на добу).

Одним із найновіших препаратів, що використовуються при спінальній м’язовій атрофії, є генотерапевтичний препарат Золгенсма, який забезпечує активність та правильну функцію трансдукованих рухових нервових клітин. Препарат призначається в комбінації з імуномодулюючими препаратами за спеціальним протоколом та вводиться одноразово внутрішньовенно, виходячи з номінальної дози 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴ Вг/кг (загальний об’єм введення визначається залежно від ваги пацієнта).

Перед початком лікування препаратом Золгенсма обов'язково необхідно визначити рівень антитіл до AAV9 за допомогою валідованого діагностичного методу, оцінити функцію печінки (АЛТ, АСТ, загальний білірубін), провести загальноклінічний аналіз крові та тест на тропонін I, визначити рівень креатиніну. Якщо виявлено гострі та хронічні активні інфекційні стани, прийом препарату відкладається до одужання або завершення фази рецидиву інфекційного процесу.

Найчастішим побічним ефектом препарату вважається печінкова недостатність, яка може призвести до летального результату.

Інші схвалені ліки, які ваш лікар може призначити при атрофії спинальних м’язів:

• Спінраза – це препарат нусінерсену натрію, антисенсового олігонуклеотиду, спеціально розробленого для лікування спінальної аміотрофії. Він призначений для інтратекального введення шляхом люмбальної пункції. Рекомендована доза становить 12 мг. Схема лікування визначається лікарем.
• Рисдиплам – це препарат, що модифікує сплайсинг мРНК-попередника гена виживання рухових нервових клітин 2. Рисдиплам приймають перорально, один раз на день. Дозування визначається лікарем індивідуально, враховуючи вік та вагу пацієнта. Застосування препарату дітям віком до 2 місяців протипоказане. Відзначається ембріофетальна токсичність цього препарату, тому пацієнтам з репродуктивним потенціалом слід вживати ретельних контрацептивних заходів як під час лікування, так і деякий період після нього.

Фізіотерапевтичне лікування спінальної м'язової атрофії

Фізіотерапія використовується як одна з ланок комплексної терапії та реабілітації пацієнтів зі спінальною м'язовою атрофією. Основними моментами такого лікування є:

• Використання розвантаження за допомогою підвісних систем, активно-пасивного тренування, використання перкутанної електростимуляції спинного мозку;
• Дихальні вправи та фізіотерапія;
• Півгодинні сеанси вертикалізації;
• Транслінгвальні електростимуляційні процедури (20-хвилинні сеанси в поєднанні з вправами для покращення дрібної моторики);
• Мануальні техніки;
• Парафінові аплікації на різні групи суглобів;
• Дарсонваль для покращення м'язової роботи.

Метод дарсонвалізації базується на впливі на тканини за допомогою змінного високочастотного імпульсного струму високої напруги та низької сили. Після курсу процедур спостерігається підвищення м'язової працездатності, посилення мікроциркуляції, розширення артеріол та капілярів, ліквідація ішемії, покращення живлення та постачання м'язів киснем, що позитивно впливає на перебіг регенеративних та атрофічних процесів.

Однією з найбільш суттєвих проблем у пацієнтів зі спінальною аміотрофією є слабкість дихальних м'язів, що часто призводить до дихальної дисфункції та смерті пацієнта.

При спінальній аміотрофії вся скелетна мускулатура, включаючи ту, що відповідає за дихання, працює недостатньо. Слабкість і поступова атрофія м'язів негативно впливають на якість дихального акту, призводять до розвитку ускладнень та наростання дихальної недостатності. Тому необхідно вживати заходів щодо зміцнення м'язів, профілактики респіраторних ускладнень та інфекцій дихальних шляхів. Особливу роль у цьому відіграє гімнастика з мішком Амбу, яка проводиться в поєднанні з лікувальною фізкультурою, вправами на розтяжку, масажем. Використання мішка Амбу дозволяє «розширити» об'єм грудної клітки та легень. Для дитячих занять підійде мішок об'ємом не менше півтора літра, оснащений клапаном для скидання надмірного тиску (для запобігання баротравмі).

Вправи не слід виконувати на повний шлунок. Положення тіла – сидячи, напівсидячи, лежачи на боці або спині (якщо немає проблем з відходженням мокротиння): оптимально щоразу виконувати процедури в різних положеннях. Важливо, щоб спина пацієнта була випрямлена. За необхідності використовується корсет. Перед початком процедури переконайтеся, що дихальні шляхи вільні від мокротиння.

Масаж при спінальній м'язовій атрофії

Масаж для лікування спінальної аміотрофії має бути легким і ніжним. У зонах м'язового опору застосовують загальний вплив, включаючи постукування, а в зонах збереженої іннервації використовують глибоке погладжування (поздовжнє, поперечне), розминання.

Загалом, практикують різні види масажу, залежно від індивідуальних особливостей перебігу захворювання, віку пацієнта. Це можуть бути:

• Розминання для стимуляції глибоко розташованих м'язів;
• Розтирання для оптимізації кровообігу та лімфообігу;
• Точкова обробка тригерних точок;
• З подрібнення, що зміцнює волокна.

Важливо, щоб ефект розподілився по всій проблемній ділянці.

Протипоказання до масажу при спінальній м'язовій атрофії:

• Гостре запалення, підвищена температура тіла;
• Захворювання крові, схильність до кровотеч;
• Гнійні процеси;
• Інфекційні, грибкові дерматологічні захворювання;
• Судинні аневризми, тромбангіїт, ендартеріїт, лімфаденіт;
• Доброякісні та злоякісні новоутворення.

Курс будь-якого масажу для пацієнта з атрофією м'язів хребта призначається суворо індивідуально. Неправильне проведення процедури, надмірно грубий та неправильний вплив можуть зашкодити стану пацієнта.

Профілактика

Зараз активно ведуться пряма та непряма ДНК-діагностика, а також пренатальна ДНК-діагностика. Це значно знижує ймовірність народження хворої дитини, що особливо важливо для пар, які вже мали досвід народження дітей зі спінальною м’язовою атрофією.

Профілактичні заходи є важливим медичним напрямком і поділяються на первинні, вторинні та третинні заходи.

Первинні заходи спрямовані на безпосереднє запобігання впливу несприятливого фактора та запобігання розвитку захворювання. Така профілактика полягає в корекції харчування та режиму дня, веденні здорового способу життя.

Вторинна профілактика полягає в усуненні очевидних факторів ризику та включає ранню діагностику патологій, встановлення спостереження в динаміці, спрямоване лікування.

Третинна профілактика проводиться стосовно хворої людини, яка позбавлена певних рухових можливостей. У цій ситуації йдеться про медикаментозну, психологічну, соціальну та трудову реабілітацію.

Згідно з інформацією Всесвітньої організації охорони здоров'я, понад 2% немовлят у світі народжуються з певними порушеннями розвитку. Водночас 0,5-1% таких порушень мають генетичне походження. Профілактика таких проблем зводиться до медико-генетичного консультування та якісної пренатальної діагностики, що дозволяє мінімізувати ризики народження дитини з генетичною патологією.

Ризик розвитку спінальної м’язової атрофії чи іншого генетичного захворювання у людини залежить від генів, успадкованих від матері та батька. Раннє виявлення спадкових факторів, розрахунок індивідуальних ризиків генетично зумовленої патології можна назвати способом цілеспрямованої профілактики.

Пренатальні діагностичні заходи включають прямі та непрямі методи дослідження. Спочатку виявляються жінки, яким потрібна непряма пренатальна діагностика. До них можуть належати:

• Вагітні жінки віком від 35 років;
• У яких раніше було 2 або більше самовільних абортів;
• Які мають дітей з генетичними вадами розвитку;
• З несприятливим спадковим анамнезом;
• Які перенесли вірусні інфекції або опромінення (в тому числі на етапі планування вагітності).

У профілактичних цілях використовуються такі методи, як ультразвукове дослідження, гормональні тести (біохімічний скринінг). Іноді також використовуються інвазивні процедури, такі як хоріонбіопсія, амніоцентез, плацентоцентез, кордоцентез. Достовірна інформація про генетичні ризики дозволяє скоригувати спосіб життя та перебіг вагітності, щоб запобігти народженню хворої дитини.

Вакцина проти спінальної м'язової атрофії

Звичайно, всі батьки дітей зі спінальною аміотрофією хотіли б повністю вилікувати їх від цієї хвороби. Однак вакцини, яка може викорінити цю проблему, не існує. Хоча дослідження щодо оптимізації лікування тривають.

Зокрема, у 2016 році американські вчені схвалили унікальний препарат Спінраза (нусінерсен), який згодом був дозволений до застосування в європейських країнах.

Фахівці досліджують проблему лікування спінальної м'язової атрофії такими способами:

• Виправлення або заміна «неправильного» гена SMN1;
• Потенціювання функції нормального гена SMN2;
• Захист рухових нервових клітин, уражених внаслідок дефіциту білка SMN;
• Захист м'язів від атрофічних змін для запобігання або відновлення втраченої функції на тлі розвитку патології.

Генна терапія передбачає вплив на пошкоджений ген за допомогою вірусних векторів, які проходять через гематоенцефалічну мембрану та досягають відповідної ділянки спинного мозку. Потім вірус «заражає» уражену клітину здоровою частиною ДНК, ніби «зашиваючи» дефект гена. Таким чином, функція рухових нервових клітин коригується.

Інший напрямок – це низькомолекулярна терапія, суть якої полягає в посиленні функції гена SMN2. Немовлята з діагнозом спінальної м’язової атрофії мають щонайменше одну копію гена SMN2. Цей напрямок активно досліджується американськими вченими, і на даний момент клінічні випробування проходять кілька лікарських засобів, спрямованих на посилення синтезу повноцінного білка з гена SMN2.

Іншим напрямком можливого терапевтичного втручання є дослідження нейропротекції для зменшення загибелі рухових нейронів, підвищення їхньої адаптивної здатності та покращення функціональності.

Третій напрямок передбачає захист м'язів від атрофічних процесів. Оскільки дефіцит білка SMN негативно впливає на рухові нервові клітини та функцію м'язів, метою цього лікування має бути захист м'язів від атрофії, збільшення м'язової маси та відновлення м'язової функції. Цей вид терапії не вплине на генетичний апарат, але може уповільнити або навіть заблокувати погіршення спінальної м'язової атрофії.

Скринінг на спінальну м'язову атрофію

Скринінг новонароджених все частіше використовується в медичній практиці та часто відіграє вирішальну роль. Виявлення спінальної м'язової атрофії якомога раніше може значно покращити прогноз для хворої дитини. Скринінгова діагностика включає такі пункти, викладені в таблиці:

Форма спінальної м'язової атрофії	Симптоматологія
Спінальна м'язова атрофія I типу (дитина не може сидіти, середня тривалість життя - до 2 років)	Проявляється від народження до шестимісячного віку. Виявляється недостатній м’язовий тонус, крик слабкий, посилюється м’язова слабкість (включаючи жувальні та ковтальні м’язи). Виникають проблеми з утриманням голови, дитина приймає позу «жаби», коли лежить.
Спінальна м'язова атрофія II типу (дитина здатна сидіти, тривалість життя зазвичай перевищує 2 роки, а більше половини пацієнтів доживають до 20-25 років)	Він починає проявлятися у віці від 7 місяців до півтора років. Іноді спостерігаються проблеми з ковтанням, диханням та кашлем. Постійні ознаки включають м’язові спазми, обмежену рухливість суглобів, викривлення хребта, низький кров’яний тиск та м’язову слабкість.
Спінальна м'язова атрофія III типу (дитина може сидіти та рухатися, але вищезазначені здібності поступово втрачаються, тривалість життя нормальна)	Дебютує у віці півтора року. Відзначаються викривлення хребта та грудної клітки, м'язова атрофія тазу та проксимальних відділів ніг, підвищена рухливість суглобів. Ковтання утруднене.
Спінальна м'язова атрофія IV типу	Відноситься до дорослої форми. Симптоматологія має багато спільного з такою при спінальній м'язовій атрофії III типу. Слабкість наростає поступово, тремор та м'язові фасціокуляції з'являються з дебютом у 16-25 років.

Прогноз

При синдромі Вердніга-Гоффмана середня тривалість життя становить 1,5-2 роки. Летальний результат у більшості випадків зумовлений наростаючою дихальною недостатністю та розвитком запалення в легенях. За своєчасної респіраторної підтримки у вигляді штучної вентиляції легень можна дещо збільшити тривалість життя малюка. Існує особлива потреба в безперервній паліативній допомозі, яка також потрібна при спінальній аміотрофії II типу. Патології третього та четвертого типів характеризуються більш сприятливим прогнозом.

Будь-який вид спінальної м’язової атрофії є серйозним захворюванням. Усі члени сім’ї пацієнта потребують постійної психологічної, інформаційної та соціальної підтримки. Пацієнту важливо забезпечити адекватну діагностику та професійну підтримку з боку таких спеціалістів, як педіатр, невролог, невролог, пульмонолог, кардіолог, ортопед, фізіотерапевт тощо. Незважаючи на відсутність специфічної терапії захворювання, проводиться симптоматичне лікування, призначається спеціальне харчування (як парентеральне, так і ентеральне), різні реабілітаційні заходи, що сприяють уповільненню прогресування патології та запобігають виникненню ускладнень.

Багатьом пацієнтам надається інвалідність, складається індивідуальна схема реабілітації.

Природно виникаюча спінальна м'язова атрофія без використання спеціального обладнання для підтримки дихання та годування приблизно в половині випадків закінчується смертю хворої дитини до досягнення нею двох років (переважно захворювання I типу).