Спінальна м'язова атрофія

Спинальна м’язова атрофія - це не єдина нозологічна одиниця, а ціла група клінічно та генетично неоднорідних спадкових патологій, спровокованих зростаючими процесами дегенерації мотонейронів передніх спинно-рогів. Термін охоплює різні варіанти генетично визначеного периферичного парезу та м’язової атрофії внаслідок дегенерації моторних нейронів хребта та/або стовбура мозку. Найпоширенішою причиною проблеми є аутосомно-рецесивна мутація на тривалому Q-плечі п’ятої хромосоми. Лікування неспецифічне, спрямоване на підвищення трофічності нервової тканини та надання паліативної підтримки для поліпшення якості життя. [1]

Епідеміологія

Спинальна м’язова атрофія виникає в одному випадку на 6000 до 10 000 новонароджених (згідно з Американським журналом медичної генетики 2002).

Поширеність носіїв делеції SMN Gene Exon 7 становить 1:50 людей.

Бульбо-спінальна м’язова атрофія (синдром Кеннеді) зустрічається в одній дитині в 50 000 і є найпоширенішим типом спінальної аміотрофії.

Зазначається, що половина дітей із цим захворюванням не подолає дворічний період виживання.

Патологія успадковується відповідно до аутосомно-рецесивного принципу. Найчастіше кожен батько хворої дитини є носієм однієї копії мутованого гена. Оскільки мутація компенсується наявністю другої "нормальної" копії генів, батьки не мають проявів спинальної м’язової атрофії. Патологія типу 2 зазвичай не успадковує додаткову копію від батьків. Проблема виникає через випадковий збій під час утворення статевих клітин або безпосередньо під час запліднення. При спинномозковій м’язовій атрофії першого типу спонтанний розвиток захворювання відбувається лише у 2% випадків (у цій ситуації носій є лише одним із батьків). [2]

Причини спинальної м'язової атрофії

Основна причина атрофії спинномозкових м’язів - це мутація гена, що відповідає за вироблення білка SMN, локалізованого на хромосомі 5q. Цей розлад додатково викликає поступову загибель рухових нервових клітин у передніх рогах спинного мозку та стебла мозку. Внаслідок цих процесів розвивається тон м'язової та скелетної м’язи, що розгортається, атрофія дихальної, глотки, лицьової та скелетної м’язи. Переважаючий тип успадкування педіатричних форм спінальної м’язової атрофії є аутосомно-рецесивним, що передбачає одночасне перенесення дефектних генів обома батьками. Що стосується патології типу IV (форма для дорослих), то існує зв’язок з Х-хромосомою, тому уражаються лише чоловіки.

Розвиток атрофії спинномозкових м’язів ґрунтується на зростаючому процесах дегенерації та загибелі моторних нейронів спинномозкових рогів, пошкодження ядра стовбурових ядер мозку. Патологічні зміни найбільш інтенсивні в зонах шийного та поперекового потовщення. Клітинна кількість зменшується до мінімуму, відбувається заміна сполучною тканиною, що відбувається через збій програми загибелі клітин - так званий апоптоз. Зміна впливає на структури рухового ядра черепних нервів, передніх коренів, моторних нервів. Існує клініка нейрогенної фаскулярної атрофії. З тривалим перебігом захворювання на пізній стадії переростання сполучної тканини відбувається.

Поява відповідної клінічної картини пов'язаний з дефіцитом білка SMN, що впливає на успішну функцію рухових нервових клітин у передніх спинальних рогах. Дефіцит білка як один із зв’язків у розвитку спинномозкової м’язової атрофії був виявлений наприкінці XX століття. На тлі пошкодження мотонейрону іннервація скелетних м’язів (в основному проксимальні секції) порушена. [3]

Фактори ризику

Різноманітність клінічних форм спінальної м’язової атрофії 5Q пояснюється наявністю певних модифікуючих факторів, які можна розділити на дві категорії: тих, хто впливає на та ті, що не впливають на бал протеїну SMN.

• В даний час ген SMN2 вважається основним фактором розвитку спінальної м’язової атрофії: чим більше копій гена SMN2, тим нижчою інтенсивністю симптомів захворювання. Другий фактор, який безпосередньо пов'язаний з центромерною копією гена SMN,-це 1-нуклеотидна заміщення c.859g & gt; C у екзоні 7 гена SMN2, що призводить до утворення нового сайту сплайсингу, що зв'язує енанкер: результат-включення екзону 7 у транскрипті з гена SMN2. Ця варіація пов'язана зі збільшенням рівня крові в повному обсязі SMN-білка у пацієнтів із спинальною аміотрофією другого чи третього типу.

Інші фактори, що впливають на кількість SMN:

• Фактори сплайсингу-регуляторів (TRA2β - індукує пропуск екзонів екзону 7, SF2/ASF - збільшує включення екзону 7, HNRNPA1 - пригнічує екзон 7 включення гена SMN2).
• Регулюючі фактори транскрипції (CREB1 - збільшує транскрипцію SMN, STAT3 - сприяє росту аксона, IRF1 - збільшує число SMN, PRL - збільшує тривалість життя на важких стадіях).
• Фактори стабілізації мРНК (U1A-REDUCES SMN, HUR/P38).
• Фактори, що впливають на посттрансляційну модифікацію (RCA - пригнічує деградацію SMN, GSK3 - збільшує виживання).
• Екзогенні фактори (голодування, гіпоксія, окислювальний стрес).

Ефекти вищезазначених факторів визначали переважно in vitro.

• Фактори, які не пов'язані з геном SMN-зокрема, білками, які оптимізують ендоцитоз у синапсах (ламінін 3, коронін, дерокальцинова дельта, білок, схожий на кальцій, схожий на кальцій).

Додаткову увагу приділяється метилювання ДНК, найбільш стійкої модифікації, яка впливає на характер експресії генів. Було виявлено, що метилювання групи генів, які, можливо, беруть участь у патогенетичних процесах, корелюються з вираженістю спинномозкової м’язової атрофії. [4]

Патогенез

Спинальна м’язова атрофія - це генетична патологія, для якої будь-який з типів успадкування - як аутосомно-домінантних, так і аутосомно-рецесивних або X-пов'язаних - є притаманними. Найчастіше ми говоримо про аутосомно-рецесивну патологію раннього дитинства. Відповідальність за утворення такої спінальної аміотрофії - це ген SMN, локалізований у локусі 5Q13. Видалення екзону 7 в гені SMN призводить до патології з можливою участю сусідніх генів p44 та NAIP.

Геном SNM кодує білок, який включає 294 амінокислот і має мм ~ 38 кДа. Білок має такі функції:

• Є частиною комплексу РНК-білка;
• Бере участь у утворенні ділянки сплайсеосоми, яка каталізує сплайсинг попереднього РНК;
• Беруть участь у процесах, що контролюють вироблення білка та білкові ізоформи;
• Забезпечує аксональний транспорт мРНК;
• Сприяє росту нервових клітин і забезпечує нервово-м’язову комунікацію.

Відомо кілька типів генів SMN:

• Теломерний SMNT (SMN1);
• Центромерний SMNC (SMN2).

Переважна більшість випадків атрофії спинномозкової м’язової мозива пояснюються змінами гена SMN1.

Кеннеді спінальна м’язова атрофія має зв’язок з локусом XQ12, що містить ген NR3C3, який кодує білок рецепторів андрогенів. Він має варіант успадкування X. Коли кількість CAG повторюється в одному екзоні гена, збільшується, патологія розвивається.

Придушення вироблення білка SNM супроводжується такими змінами:

• Через порушення координації аксона виникає надмірне розгалуження аксонів;
• Зростання аксонів сповільнюється, а їх розмір зменшується;
• У конусі росту є неправильна кластеризація кальцієвих каналів;
• Сформуються нерегулярні пресимпатичні термінали аксонів клітинних клітин.

Спинний мозок починає активно втрачати рухові нейрони в передніх рогах, що пояснює розвиток атрофії проксимальних м’язів кінцівок. [5]

Симптоми спинальної м'язової атрофії

Симптоматика спінальної м’язової атрофії Вердніг-Хоффман найчастіше дебютує в період новонародженого та до шести місяців, що проявляється синдромом "млявої" дитини. Помічено дзвіноподібну скриню, інтенсивна гіпотонія, відсутність рефлексів, посмикування м’язів язика та дихального дистресу. Хворі немовлята частіше вмирають до досягнення віку двох років: смертельний результат пояснюється збільшенням дихальної недостатності на тлі прихильності інфекційних процесів.

Проміжна форма спінальної м’язової атрофії другого типу виявляється з віку шести місяців. На додаток до синдрому "млявої" дитини, низький кров'яний тиск, відсутність рефлексів, дихальних розладів та посмикування язика. Навіть якщо діти можуть сісти, розвиваються кілька контрактур великих суглобів.

Кугельберг-Вілендер спінальна м’язова атрофія також починається в ранньому дитинстві, і діти можуть самостійно рухатися. Існує ослаблення клубового, квадрицепса та м’язів аддуктора, низький кров'яний тиск, зниження рефлексів і посмикування язика. Багато пацієнтів втрачають здатність рухатися (ходити) самостійно протягом багатьох років.

Спинальна м’язова атрофія типу 4 починається у старшому віці. Він характеризується повільним прогресуванням та відносно доброякісним прогнозом. [6]

Атрофія Кеннеді проявляється найчастіше в середньому віці (як правило, дебютує у пацієнтів 15-60 років). Симптоматика включає хворобливість м’язів та слабкість, гінекомастію, дистальну слабкість, млявість, посмикування язика та атрофія. Присутні ознаки дисфункції бульбарів:

• Труднощі ковтання;
• Прагнення;
• Ослаблення жувальних м’язів;
• Дайсартрія;
• Постуральні та рухові тремтіння в руках.

Перші ознаки дефіциту андрогенів:

• Гінекомастія (приблизно 60% пацієнтів), часто асиметрична;
• Погіршення сексуальної функції (олігоспермія, атрофія яєчок, еректильна дисфункція).

Перші ознаки

Спинальна аміотрофія проявляється слабкістю м’язів та загальною безсиллям. Усі сенсорні та інтелектуальні здібності не впливають.

Основні показники нервово-м’язової патології:

• Мускулатура "ледача", ослаблена, в'ялість і в'ялість м’язів;
• М'язовий тонус низький, сухожильні рефлекси мінімізовані або відсутні;
• Нормальні або відсутні підошовні рефлекси;
• Відзначаються короткі смикання окремих м’язових груп (можна побачити під шкірою, на язиці);
• Є ознаки атрофії м’язів.

Синдром Вердніга-Хоффмана виявляється вираженою гіпотонією м’язів, загальною млявою, нездатністю дитини утримувати голову, перевернути і сісти. Намагаючись підтримати дитину в животі в підвісному стані, тіло, здається, "провисає". Кашель, ковтання та смоктання рефлексу незадовільно, їжа часто потрапляє в дихальні шляхи, дихання є проблематичним. Може бути спотворення суглобів, пов’язане з внутрішньоутробною гіпотонією. Анамнестична інформація, зібрана під час вагітності, часто вказує на низьку активність плода.

Основні ознаки спінальної м’язової атрофії типу I:

• Сильна затримка в руховому розвитку;
• Швидкий початок спільних контрактур та грудної кривизни;
• Збільшення дихальних та бульбарних розладів, проблеми з ковтанням (як їжею, так і слиною) та відварою мокротиння;
• Підвищений ризик запалення аспірації;
• Інфекція, прогресуюча дихальна недостатність.

Спинальна м’язова атрофія II типу виявляється чітким гальмуванням рухового розвитку. Хоча багато пацієнтів можуть сидіти без допомоги, а іноді навіть повзати і стояти, ці здібності часто втрачаються з часом. Відзначається тремтіння пальців, м'язові та суглоби (кісткові) спотворення та дихальні проблеми. Можлива теляча псевдогіпертрофія.

Основні особливості патології типу:

• Затримки розвитку, включаючи зупинку та зміну розвитку вже набутих навичок та здібностей;
• Зростання слабкості міжреберних м’язів;
• Поверховості діафрагматичного дихання, ослабленого кашлю рефлексу, поступове погіршення дихальної недостатності;
• Кривизна грудної клітки та хребта, контрактури.

У синдромі Кугельберга-Вілендера прояви легше, повільно прогресують. Пацієнт здатний рухатися навколо, але виникають проблеми з бігом або сходженням сходів. Затримані симптоми часто включають труднощі ковтання та жування.

Спинальна м’язова атрофія типу IV типу виявляє себе вже у старшому (дорослому) віці і характеризується найбільш "м'яким" та сприятливим курсом. Основні ознаки: поступова втрата здатності рухатися. [7]

Форми

Спинальна м’язова атрофія є частиною групи спадкових патологій, що характеризуються дегенеративними змінами, загибелі рухових нервових клітин передніх спинномозкових рогів і, часто, рухового ядра стовбура мозку. Процес може дати себе відомим у різні життєві періоди, клінічна картина не завжди однакова. Типи успадкування та курсу також можуть відрізнятися.

Педіатрична спінальна м’язова атрофія вперше була описана ще в кінці 19 століття. Близько середини 20 століття було виявлено основні форми захворювання:

• Вроджений (проявляється майже відразу після народження немовляти);
• Ранній інфантильна форма (відбувається на тлі попереднього нормального розвитку дитини);
• Пізня інфантильна форма (виявляє себе, починаючи з 2 років і старше).

Деякі фахівці поєднують другу та третю форму в один педіатричний тип спінальної аміотрофії.

Загальновизнано розділити патологію на дитячу та дорослих. Спинальна м’язова атрофія у дітей класифікується на ранній (з дебютом у перші кілька місяців після народження дитини), пізній та підлітковий (підлітковий або неповнолітній). Синдромами найчастіше є:

• Вердніг-Хоффман атрофія;
• Форма Кугельберга-Віландера;
• Хронічна інфантильна спінальна м’язова атрофія;
• Синдром Віалетто-Ван (тип бульбоспіналу з відсутністю слуху);
• Синдром Фазіо-Лонде.

Доросла спінальна м’язова атрофія дебютує старше 16 років і до приблизно 60 років, що відрізняються відносно доброякісною клінікою та прогнозом. Патології для дорослих включають:

• Атрофія Бульбостінальної Африфіні Кеннеді;
• Лопателонеальна атрофія;
• Форми, що пронизують обличчя та око-фарингеальні форми;
• Дистальна атрофія хребта;
• Мономельна атрофія хребта.

Окремо окремо відокремлена та комбінована атрофія спинномозного. Ізольована патологія характеризується переважанням пошкодження моторних нейронів хребта (що часто є єдиною ознакою проблеми). Комбінована патологія рідкісна і являє собою комплекс неврологічних та соматичних розладів. Існують описи випадків комбінованого синдрому з вродженими коронарними вадами розвитку, відсутністю слухової функції, олігофренією, мозочковою гіпоплазією.

Спинальна м’язова атрофія у літніх людей найчастіше представлена бультоспінальною аміотрофією Кеннеді. Ця патологія успадковується ретельно-пов'язаною. Хід захворювання повільний, відносно доброякісний. Він починається з атрофії проксимальної мускулатури нижніх кінцівок. Можливий тремор рук, голова. У той же час виявляються також ендокринні проблеми: атрофія яєчок, гінекомастія, цукровий діабет. Незважаючи на це, у дорослих патологія протікає в більш м'якій формі, ніж у дітей.

Варіант спінальної м’язової атрофії.	Дебют патології	Проблема, що виявляється	Вік смерті	Характерна симптоматика
Спінальний м’язовий атрофія тип 1 (інша назва вердінг-Хоффман спінальна м’язова атрофія)	Від народження до шести місяців	Дитина не може сісти	До двох років	Сильна м’язова слабкість, гіпотонія, проблеми з триманням голови, порушення плачу та кашлю, проблеми з ковтанням та слином, розвиток дихальної недостатності та аспірації пневмонія
Спинномозкова атрофія тип 2	Шість місяців до півтора років	Дитина не витримує	Більше двох років	Затримка руху, дефіцит ваги, слабкість від кашлю, тремтіння рук, кривизна хребта, контрактури
Спинальна м’язова атрофія тип 3 (інша назва Кугельберг-Велландець спинномозкова м’язова атрофія)	Через півтора року.	Спочатку може стояти і ходити, але в певному віці ця здатність може бути втрачена	У дорослому віці.	Ослаблені м’язи, контрактури, суглобна гіпермобільність
Спинальна м’язова атрофія типу 4.	Підлітк або доросле життя	Спочатку може стояти і ходити, але в певному віці ця здатність може бути втрачена	У дорослому віці.	Збільшення проксимальної м’язової слабкості, зменшення сухожильних рефлексів, посмикування м’язів (фасцікуляції)

Про дистальну атрофію спинного спинного кажуть у випадку ураження рухових нервових клітин спинного мозку, які іннервують нижню частину тіла. Характерними ознаками такої патології є:

• Атрофія м'язів стегна;
• Слабкість у колінах, розгиначі стопи та м’язи аддуктора стегна.

Немає змін у сухожильних рефлексах.

Дистальна спінальна м’язова атрофія представлена двома алельними варіаціями з фенотипом, що перекривається:

• Лопатло-перінеальна спінальна м’язова атрофія;
• Спадкова мотор-сенсорна нейропатія Чарко-Марі-зуба типу 2c.

Проксимальна спінальна м’язова атрофія 5Q характеризується посиленням симптоматики в'ялового паралічу та м’язової атрофії, що обумовлено дегенеративними змінами альфа-моторних нейронів передніх спинномозкових рогів. Вроджена хвороба з післяпологовою асфіксією є найбільш важкою формою: з моменту народження дитини рухова активність практично відсутня, є контракту, ковтання та дихальні проблеми. У більшості випадків така дитина помирає.

Ускладнення і наслідки

Подальше прогресування спінальної аміотрофії призводить до слабкості та зменшення м’язової маси кінцівок (особливо ніг). Спочатку дитина не має або поступово втрачає набуті навички - тобто втрачає здатність ходити, сидіти без підтримки. Рухова активність верхніх кінцівок зменшується, стики стають жорсткими, за часом прикріплюються контрактури, а спинна колона стає вигнутою.

Для того, щоб зберегти рухові здібності якомога довше та запобігти розвитку ускладнень, рекомендується:

• Практикуйте правильну поставу тіла (антигравітаційне положення), як у ліжку, так і під час сидіння, ходьби тощо;
• Регулярна фізична терапія, вправи на розтягування, масаж, фізіотерапія, незалежно від типу спінальної м’язової атрофії;
• Використовуйте спеціальні ліжка, стільці (інвалідні візки), матраци та подушки;
• Виберіть та використовуйте підтримуючу ортопеду, корсети;
• Практикувати гідротерапію та кінезіотерапію, що сприятливо впливає на дихальний, опорно-руховий апарат та травний апарат, нервову та серцево-судинну систему;
• Проводити регулярні діагностичні перевірки, включаючи клінічні тести, спинномозкові та тазові рентгенограми;
• Систематично проконсультуйтеся з фізіотерапевтом та ортопедом з досвідом роботи з подібними пацієнтами;
• Відрегулюйте корсети, ортопами, ортопедичні пристрої, інвалідні візки тощо залежно від динаміки.

Вихователі пацієнта зі спинномозковою м’язовою атрофією слід ознайомити:

• З основами безпечної поведінки, фізіотерапії, масажу, фізичної терапії;
• З правилами підтримки незалежної активності пацієнта, використання ортопедичних пристроїв;
• З правилами догляду, гігієна.

Амоотрофія хребта часто ускладнюється порушенням жування, ковтання та проведення їжі, яка загрожує аспірації та розвитку запалення легенів або непрохідності дихальних шляхів, що є найбільш характерним для патології першого типу. Проблеми з ковтанням свідчать такі симптоми, як значне та постійне продовження періоду їжі, небажання їсти, їжа, що випадає з рота, регулярно затягування та погіршення втрати ваги.

Розлади моторики травлення виявляють себе запорами, слабкою перистальтикою, тривалим перебуванням їжі в шлунку (шлунковий стаз), розвиток гастроезофагеального рефлюксу. Для запобігання таким ускладненням це необхідно:

• Моніторинг правильного положення пацієнта під час їжі;
• Якщо необхідно, використовуйте шлункову трубку або гастростомію, щоб забезпечити належне споживання рідини та поживних речовин та зменшити ризик аспірації;
• Дотримуйтесь правил приготування їжі та напоїв, спостерігайте за їх послідовністю та частотою їжі;
• Залежно від рецепта лікаря, вживати ліки, масаж, фізіотерапію тощо.

Однією з найсерйозніших ускладнень спінальної аміотрофії є дисфункція дихальної системи, пов’язану зі слабкістю дихальних м’язів. Дихальні розлади можуть бути смертельними, як у немовлят із патологією типу 1, так і у підлітків та дорослих пацієнтів із хворобою 2 або 3 типу. Ключові проблеми полягають у наступному:

• Рефлекс кашель порушується, виникають проблеми з відварою мокротиння з дихальних шляхів;
• Збільшення дефіциту обсягу повітря, що надходить у легені, порушення виведення вуглекислого газу з легенів;
• Спотворює груди, стискає і деформує легені;
• Інфекційні процеси у вигляді бронхопневмонії.

Для запобігання таких ускладнень пацієнтам часто рекомендується виконувати дихальні вправи за допомогою сумки AMBU. [9]

Діагностика спинальної м'язової атрофії

У пацієнтів із підозрою на спинну аміотрофію такі дослідження мають діагностичну цінність:

• Хімія крові;
• Генетичний ДНК-аналіз;
• Електронейроміографія.

Серед додаткових методів можна призначити біопсію м’язових волокон, ультразвуку та резонансну томографію мускулатури та мозку.

Аналізи крові можуть свідчити про те, що креатин фосфокіназа є фізіологічно нормальною, але в деяких випадках вона може бути підвищена приблизно до 2,5 разів.

Електронейроміограма виявляє зміни через втрату рухових спинномозкових нейронів. Це виявляється за рахунок зменшення амплітуди кривої перешкод, виникнення спонтанних активних потенціалів, які є фібриляцією та фасціокуляцією, що утворюють конкретний "частотний ритм". Швидкість імпульсного сигналу, що проходить через периферичні рухові волокна, є нормальною або зменшується через вторинні розлади денервації. [10]

Інструментальний діагноз часто також представлений ультразвуком або МРТ мускулатури, що дозволяє виявити заміну м’язів жирною тканиною. МРТ виявляє типову схему патологічного процесу, унікальний для спинномозкової м’язової атрофії. Однак це можливо лише на пізніх етапах ураження.

У ході морфологічного аналізу біопсії м’язів у пацієнтів визначається неспецифічна картина у вигляді атрофії та групування м’язових волокон. Переважна кількість уражених м’язових волокон належить до типу 1, імуногістологічні та хімічні характеристики знаходяться в межах нормальних меж. Ультраструктурна картина неспецифічна.

Найважливіша діагностична процедура підозрюваної спінальної м’язової атрофії - це тестування, яке може виявити мутацію гена SMN. При прямому аналізі ДНК можна виявити наявність або відсутність сьомого та восьмих екзонів генів SMNC та SMNT. Найбільш інформативний метод - кількісний аналіз, який може визначити номер копії генів та з'ясувати форму спінальної м’язової атрофії. Кількісний метод також важливий для оцінки статусу пацієнта. Це необхідний захід, проведений з метою подальшого медичного та генетичного сімейного консультування.

Додаткові діагностичні тести проводяться лише після отримання негативного результату делеції гена SMN. Якщо необхідне виявлення точкових мутацій, може бути використане пряме автоматизоване секвенування гена SMNT.

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика проводиться з патологічними процесами, які розкривають симптомний комплекс "млявого пацієнта", з вродженими м’язовими дистрофіями, структурною або мітохондріальною міопатією. Зокрема, наявність таких патологій слід виключити:

• Хвороба моторних нейронів;
• Первинний бічний міосклероз;
• М’язова дистрофія;
• Вроджені міопатії;
• Захворювання, пов'язані з накопиченням глікогену;
• Поліомієліт;
• Автоімунна міастенія Гравіс.

Алгоритм діагностики розроблений залежно від особливостей симптоматики у певній дитині. Таким чином, використовується спеціальна класифікація пацієнтів, залежно від функціонального статусу (європротокольне лікування NMD):

1. Не в змозі сісти без підтримки (Bedridden).
2. Здатний сидіти, але не в змозі ходити (сидячи).
3. Здатний рухатися самостійно (ходити пацієнтами).

Наступний діагностичний алгоритм рекомендується пацієнтам у першій групі:

• Фізичне обстеження (виявлення кривизни грудної клітки, оцінка респіраторної та кашлю та стан шкіри);
• Серцевий та дихальний моніторинг, полісомнографія та ідентифікація симптомів дефіциту легеневої вентиляції;
• Імпульсна оксиметрія для визначення ступеня оксигенації;
• Оцінка частоти інфекційних патологій та антибіотичних курсів протягом крайнього шестимісячного періоду;
• Рентгенівські промені з дослідженнями повторної динаміки;
• Оцінка функції ковтання.

Для пацієнтів у другій групі застосовується наступний алгоритм:

• Фізичний іспит;
• Серцевий та дихальний моніторинг, полісомнографія для виявлення дефіциту легенів;
• Імпульсна оксиметрія;
• Оцінка частоти інфекційних в запальних процесах та антибіотичних курсів протягом крайнього шестимісячного періоду;
• Обстеження спинної колони, рентгенівські промені хребта, оцінка ступеня кривизни.

Пацієнти третьої групи показані для таких досліджень:

• Фізичний іспит;
• Тестування дихальної функції (включає спірометрію, обчислення об'єму легенів, оцінка функції дихальних м’язів);
• Щоб з’ясувати частоту інфекційних патологій та антибіотичних курсів протягом надзвичайного річного періоду.

Практика диференціальної діагностики може бути ускладнена подібністю генів SMN1 та SMN2. Щоб уникнути помилок, рекомендується використовувати метод MLPA, який дозволяє виявити кількість копій екзону 7 у гені SMN1.

У більшості випадків спінальної м’язової атрофії в гені SMN1 спостерігається гомозиготна делеція екзону 7 та/або 8. Однак інші гени (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS тощо) також можуть бути "винуватцями", на які слід звернути увагу, якщо тест SMN1 негативний.

Біоматеріал для дослідження може бути периферична кров або кров плода, карта сухої крові. Діагноз є обов'язковим:

• За наявності посиленої історії спінальної м’язової атрофії;
• Коли виявляються підозрілі симптоми, незалежно від спадкової історії.

Крім того, дослідження також рекомендуються для всіх пар, які відповідають за планування вагітності.

Лікування спинальної м'язової атрофії

Пацієнти зі спинномозковою атрофією потребують всебічного лікування, яке включає:

• Турбота, допомога, підтримка;
• Дієта;
• Лікарська терапія;
• Заходи щодо реабілітації немедиків, включаючи кінезіотерапію та фізіотерапію.

Терапевтичний режим, який передбачає полімодальний вплив на всі системи тіла, а не лише на опорно-руховий апарат, є стандартним.

На жаль, неможливо радикально вилікувати атрофію спінальних м’язів. Але часто можна покращити якість життя пацієнта за допомогою компетентного використання амінокислот та полівітамінових комплексів, нейротрофних агентів, блокаторів кальцієвих каналів, вазодилататорів, кардіотрофних та цитостатичних препаратів, інгібіторів протеази, стероїдні препарати, антиоксиданти, імуноглобуліни та імуносупресанти та супут. Експериментально доведено, що лікування стовбуровими клітинами, нейропротекторні сполуки та молекули, що стримують м’язів, можуть призвести до непередбачуваних системних розладів. У той же час позитивна динаміка після застосування такого лікування поки не була доведена.

Оскільки проблема викликається дефіцитом нормального білка SMN, пацієнтів можна покращити за рахунок підвищення рівня білка SMN на 25% або більше. З цієї причини активно досліджуються препарати, які можуть активувати вироблення цього білка, включаючи габапентин, рилузол, гідроксиурею, альбутерол, вальпроєву кислоту та фенілбутрат натрію.

Сучасна медицина також пропонує хірургічне лікування спинномозкової м’язової атрофії. Він складається з хірургічного вирівнювання спинного стовпа - корекції нервово-м’язової кривизни. Хірурги виконують багаторівневу фіксацію хребта, використовуючи спеціальні конструкції. Кожні, таз та хребці верхніх грудних або інших хребців використовуються як точки опори. Операція допомагає вирівняти спинну колонку, рівномірно розподіляти навантаження на нього, усунути дискомфорт при зміні положення тіла, уникайте несприятливих наслідків на внутрішні органи (включаючи легені).

Ліки

В даний час не існує етіологічного лікування спинномозкової м’язової атрофії: наукова медицина продовжує працювати над цим завданням. Раніше вченим вже вдалося виділити наркотики, які можуть посилити вироблення мРНК з гена SMN2. Але масштабні міжнародні клінічні випробування, пов’язані з людьми з спинномозковою м’язовою атрофією, ще не проводилися.

Більшість препаратів, що входять до стандартного режиму лікування, мають загальний принцип дії з відносно низькими доказами ефективності.

L-карнітин

Природно, що виникає амінокислота, "відносна" вітаміни B-групи. Він виробляється в організмі, присутній у печінці та поперечних смугасті м’язи, належить до ряду вітаміноподібних речовин. Беруть участь у метаболічних процесах, підтримує активність COA, використовується для нормалізації метаболізму. Він має анаболічну, антитиреоїдну, антигімоксичну здатність, стимулює ліпідний обмін та відновлення тканин, оптимізує апетит. L-карнітин призначається на суму близько 1 тис. Мг на добу. Хід лікування може тривати до 2 місяців.

Coenzyme Q10 (Ubiquinone)

Група бензохінону коензим, яка містить ряд ізопренільних груп. Це жиророзчинні коензіми, в основному присутні в мітохондріях еукаріотичних клітинних структур. Убікінон включений у транспортний ланцюг електронів, бере участь у окисному фосфорилюванні. Найбільша присутність речовини міститься в багатих енергією органи - зокрема, в печінці та серці. Крім усього іншого, Coenzyme Q10 має антиоксидантні властивості, може відновити антиоксидантну здатність альфа-токоферолу. Зазвичай призначається від 30 до 90 мг препарату на день, двомісячний курс.

Церебролізин

Нотропний препарат з нейротрофними властивостями. Його часто використовують у терапевтичних режимах для лікування неврологічних патологій, включаючи судинну деменцію, інсульт. Активна фракція включає пептиди з обмежувальною молекулярною масою 10 тис. Дальтонів. Препарат вводиться як внутрішньовенна ін'єкція 1-2 мл. Хід лікування складається з 10-15 ін'єкцій.

Actovegin

Склад препарату представлений пептидами з низькою молекулярною масою та похідними амінокислот. Actovegin - гемодеративація: він виділений діалізом з ультрафільтрацією. Завдяки вживанню препарату поглинання та використання кисню збільшуються, енергетичний обмін прискорюється. Препарат застосовується у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій 1-2 мл, курс вимагає 10-15 ін'єкцій.

Солькозерил

Це депротеїнізований гемодіаліз, здатний оптимізувати транспорт до клітинного кисню та глюкози, посилюючи внутрішньоклітинну продукцію АТФ, стимулюючи регенеративні реакції тканин, активуючи проліферацію фібробластів та вироблення колагену у судинних стінках. Курс лікування складається з 10-15 внутрішньопухлярних ін'єкцій препарату (1-2 мл на день).

Neuomultivit (комплекс вітаміну В)

Полівітамін, активно використовується у дефіциті вітамінів В-групи. Часто може стати якісною заміною для ін'єкцій вітамінних препаратів. Активує метаболічні процеси в мозку, сприяє відновленню тканин нервової системи, має знеболюючий ефект. Neuomultivit приймає 1-2 таблетки щодня, курс 4 або 8 тижнів.

Вітамін Е

Відомий антиоксидант, жиророзчинний вітамін. Він призначається на курсах 1-2 місяці на суму 10-20 МО щодня.

Вальпроат

Вони мають седативну та розслаблюючу активність, демонструють протисудомні здібності, підвищують рівень ГАМК у ЦНС. Використовується лише для лікування дітей старше року, від 10 до 20 мг на кг на день.

Сальбутамол

Бронхолітильатор, який належить до групи селективних агоністів бета2-адренорецепторів. Регулярне вживання препарату викликає збільшення вироблення мРНК та білка SMN, що позитивно впливає на клінічну картину спінальної м’язової атрофії. Сальбутамол обережно використовується, 2-4 мг чотири рази на день (максимальна кількість-32 мг на добу).

Одним з найновіших препаратів, що застосовуються в м’язовій атрофії хребта, є генотерапевтичний препарат Zolgensma Zolgensma, який забезпечує активність та правильну функцію трансдукованих рухових нервових клітин. Препарат вводиться в поєднанні з імуномодулюючими препаратами відповідно до спеціального протоколу та вводиться після внутрішньовенно, виходячи з номінальної дози 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴Vg/кг (загальний обсяг введення визначається залежно від ваги пацієнта).

Перед початком лікування Zolgensma є обов'язковим визначити рівень антитіл до AAV9 за допомогою перевіреного діагностичного методу, оцінюйте функцію печінки (ALT, AST, загальний білірубін), виконувати загальне клінічне обстеження крові та тест на тропонін I, визначити рівень креатиніну. Якщо виявляються гострі та хронічні активні інфекційні стани, введення препарату відкладається до лікування або завершення фази рецидиву інфекційного процесу.

Найчастіший побічний ефект препарату вважається печінковою недостатністю, що може бути смертельним.

Інші затверджені ліки, які ваш лікар може призначити атрофію спінальних м’язів:

• Спінраза - це препарат натрію Нусінерсена, антисмислового олігонуклеотиду, спеціально розробленого для лікування спинномозкової аміотрофії. Він призначений для внутрішньочеревного введення шляхом поперекової пункції. Рекомендована дозування - 12 мг. Режим лікування визначається відвідувачем лікаря.
• Risdiplam - це препарат, який модифікує сплайсинг попередника мРНК гена виживання моторних нервових клітин. Дозування визначається лікарем окремо, враховуючи вік та вагу пацієнта. Вживання препарату у дітей молодше 2 місяців протипоказане. Відзначається ембріфетальна токсичність цього препарату, тому пацієнти з репродуктивно-потенціал повинні вживати ретельних заходів проти контрацепції як протягом певного періоду після лікування.

Фізіотерапевтичне лікування спинномозкової м’язової атрофії

Фізіотерапія застосовується як один із зв’язків складної терапії та реабілітації пацієнтів із спинномозковою м’язовою атрофією. Основними моментами такого лікування є:

• Використання вивантаження за допомогою систем суспензії, активних таколових тренувань, використання черезшкірної електричної стимуляції спинного мозку;
• Дихальні вправи та фізична терапія;
• Півгодинні сеанси вертикалізації;
• Транслінгуальні методи електростимуляції (20-хвилинні сеанси в поєднанні з вправами для вдосконалення тонких рухових навичок);
• Ручні методи;
• Парафінові програми щодо різних груп артикуляцій;
• Дарсонваль для поліпшення продуктивності м’язів.

Метод дарсонвалізації ґрунтується на впливу на тканини, що використовують змінний високочастотний імпульсний струм високої напруги та низької міцності. Після курсу процедур спостерігається підвищення продуктивності м’язів, зміцнення мікроциркуляції, розширення артеріол та капілярів, усунення ішемії, поліпшення харчування та постачання кисню до м’язів, що позитивно впливає на перебіг регенеративних та атрофічних процесів.

Однією з найбільш значущих проблем у пацієнтів зі спинномозковою аміотрофією є слабкість дихальних м’язів, часто призводить до дихальної дисфункції та загибелі пацієнта.

У спинномозковій аміотрофії вся скелетна мускулатура, в тому числі відповідальна за дихання, недостатня. Слабкість та поступова атрофія м’язів негативно впливають на якість дихального акту, призводить до розвитку ускладнень та збільшення дихальної недостатності. Тому необхідно вжити заходів для зміцнення м’язів, профілактики дихальних ускладнень та інфекцій дихальних шляхів. Особлива роль у цьому відіграє гімнастику з сумкою AMBU, яка проводиться спільно з фізичною терапією, вправами на розтягування, масажу. Використання сумки AMBU дозволяє "розширити" об'єм грудей та легенів. Для дитячих заходів є підходяща сумка з обсягом щонайменше півтора літрів, оснащеними клапаном для вивільнення надмірного тиску (для запобігання баротрауми).

Вправи не слід виконувати на повному животі. Положення тіла - сидячи, напівсиплення, лежачи збоку або ззаду (якщо немає проблем з мокротою): оптимально виконувати процедури в різних положеннях щоразу. Важливо, щоб спина пацієнта була випрямлена. При необхідності використовується корсет. Перш ніж розпочати процедуру, переконайтеся, що дихальні шляхи не містять мокротиння.

Масаж спінальної м’язової атрофії

Масаж для лікування спинномозної аміотрофії повинен бути легким і ніжним. У областях м’язової стійкості застосовують загальні ефекти, включаючи постукування, а в районах збереженої іннервації використовують глибоке погладжування (поздовжнє, поперечне), замішування.

Загалом, практикуючи різні типи масажу, залежно від індивідуальних характеристик ходу захворювання, віку пацієнта. Це може бути:

• Замішання для стимулювання глибоких м’язів;
• Натирає для оптимізації крові та циркуляції лімфи;
• Точкове лікування тригерних точок;
• Стукання з волокном.

Важливо, щоб ефект поширювався по всій проблемі.

Протипоказання до масажу для спінальної м’язової атрофії:

• Гостре запалення, підвищена температура тіла;
• Порушення крові, кровотечі;
• Гнійні процеси;
• Інфекційні, грибкові дерматологічні захворювання;
• Судинні аневризми, тромбангіт, ендартеріт, лімфаденіт;
• Доброякісні та злоякісні новоутворення.

Хід будь-якого масажу для пацієнта з атрофією спинномозкових м’язів призначається суворо індивідуально. Неправильне проведення процедури, надмірно грубий та неправильний вплив може завдати шкоди стану пацієнта.

Профілактика

Прямий та непрямий діагноз ДНК та пренатальна діагностика ДНК зараз активно проводяться. Це значно знижує ймовірність народження хворої дитини, що особливо важливо для пар, які вже пережили народження дітей із спинальною м’язовою атрофією.

Профілактичні заходи є важливою медичною тенденцією та класифікуються на первинні, вторинні та третинні заходи.

Первинні заходи спрямовані на те, щоб безпосередньо запобігти впливу несприятливого фактора та запобігання розвитку захворювання. Така профілактика полягає у виправленні дієти та щоденного режиму, що веде здоровий спосіб життя.

Вторинна профілактика полягає у ліквідації очевидних факторів ризику та включає ранню діагностику патологій, встановлення спостереження в динаміці, спрямованому лікуванню.

Третинна профілактика проводиться стосовно хворої людини, яка позбавлена певних моторних можливостей. У цій ситуації ми говоримо про ліки, психологічну, соціальну та трудову реабілітацію.

За інформацією Всесвітньої організації охорони здоров'я, понад 2% немовлят у світі народжуються з певним розладом розвитку. У той же час 0,5-1% таких розладів мають генетичне походження. Профілактика таких проблем зводиться до медичного генетичного консультування та якісної пренатальної діагностики, що дозволяє мінімізувати ризики народження дитини з генетичною патологією.

Ризик людини отримати спінальну м’язову атрофію або інше генетичне захворювання залежить від генів, успадкованих від матері та батька. Рання ідентифікація спадкових факторів, розрахунок окремих ризиків генетично визначеної патології можна назвати способом цільової профілактики.

Пренатальні діагностичні заходи включають прямі та непрямі методи дослідження. Спочатку визначені жінки, які потребують непрямої пренатальної діагностики. Це може включати:

• Вагітні жінки 35 років і старше;
• Які мали 2 або більше попередніх спонтанних абортів;
• Які мають дітей з генетичними дефектами розвитку;
• З несприятливою спадковою історією;
• Які мали вірусні інфекції або опромінення (в тому числі на стадії планування вагітності).

Для профілактичних цілей використовуються такі методи, як УЗД, використовуються гормональні випробування (біохімічний скринінг). Іноді застосовуються інвазивні процедури, такі як хоріонбіопсія, амніоцентез, плацентоцентез, кордоцентез. Надійна інформація про генетичні ризики дозволяє налаштувати свій спосіб життя та вагітність, щоб запобігти народження хворої дитини.

Спинна вакцина в м’язовій атрофії

Звичайно, всі батьки дітей зі спинномозковою аміотрофією хотіли б повністю вилікувати їх про хворобу. Однак не існує вакцини, яка може викорінити проблему. Хоча дослідження оптимізації лікування триває.

Зокрема, у 2016 році американські вчені схвалили унікальну спінраза наркотиків (Nusinersen), який згодом був схвалений для використання в європейських країнах.

Фахівці досліджують проблему лікування спинномозкової м’язової атрофії таким чином:

• Фіксація або заміна гена SMN1 "неправильно";
• Потенціювання функції нормального гена SMN2;
• Захист рухових нервових клітин уражено через дефіцит білка SMN;
• Захист м’язів від атрофічних змін для запобігання або відновлення втраченої функції на тлі розвитку патології.

Генна терапія передбачає орієнтацію на пошкоджений ген за допомогою вірусних векторів, які проходять через мембрану в крові та досягають відповідної області в спинному мозку. Потім вірус "заражає" уражену клітину здоровою частиною ДНК, ніби "притисніть" дефект гена. Таким чином, функція рухових нервових клітин виправляється.

Інший напрямок - це невелика молекула терапія, суть якої полягає у посиленні функції гена SMN2. Немовлята з діагностованою спинальною м’язовою атрофією мають щонайменше одну копію гена SMN2. Цей напрямок був активно досліджений американськими вченими, і на даний момент кілька лікарських засобів, спрямованих на посилення синтезу повного білка з гена SMN2, проходять клінічні випробування.

Ще одним шляхом можливого терапевтичного втручання є вивчення нейропротекції для зменшення смерті моторних нейронів, підвищення їх адаптивної здатності та покращення функціональності.

Третій напрямок передбачає захист м’яза від атрофічних процесів. Оскільки дефіцит білка SMN негативно впливає на рухові нервові клітини та м’язову функцію, метою цього лікування слід захистити м’язи від атрофії, збільшити м’язову масу та відновити функцію м’язів. Цей тип терапії не вплине на генетичний апарат, але він може сповільнити або навіть блокувати погіршення атрофії спинномозного м’язів.

Скринінг на атрофію спінальної м’язів

Скринінг новонароджених все частіше використовується в медичній практиці і часто відіграє рішучу роль. Виявлення спінальної м’язової атрофії якомога раніше може значно покращити прогноз хворої дитини. Обстеження діагнозу включає такі моменти, викладені в таблиці:

Форма спінальної м’язової атрофії	Симптоматика
Спинальна м’язова атрофія типу I (дитина не може сидіти, середня тривалість життя - до 2 років)	Він проявляється від народження до віку шести місяців. Недостатня м’язова тонус виявляється, крик слабкий, м'язова слабкість (включаючи жування та ковтання м’язів) збільшується. Існують проблеми з утриманням голови, дитина бере на себе "жабу", коли лежить.
Спинальна м’язова атрофія II типу (дитина здатна сидіти, тривалість життя зазвичай більше 2 років, і більше половини пацієнтів живуть до 20-25 років)	Він дебютує, починаючи з 7 місяців і до півтора років. Іноді помічають проблеми з ковтанням, диханням та кашером. Постійні ознаки включають м’язові спазми, обмежену рухливість суглобів, кривизна спинного стовпчика, низький кров'яний тиск та слабкість м’язів.
Спинальна м’язова атрофія III типу (дитина може сидіти і рухатися, але вищезазначені здібності поступово втрачаються, тривалість життя нормальна)	Дебютує у віці півтора років. Відмічено кривизну спинної колони та грудної клітки, м’язову атрофію таза та проксимальних ніг, а також збільшення рухливості суглобів. Ковтання важко.
Спинальна м’язова атрофія IV тип	Відноситься до форми дорослого. Симптоматика має багато спільного з симптором спінальної м’язової атрофії III типу. Слабкість поступово збільшується, тремтіння та м'язові фасціокуляції з’являються з дебютом у віці 16-25 років.

Прогноз

У синдромі Вердніга-Хоффмана середня тривалість життя становить 1,5-2 роки. Фатальний результат у більшості випадків пояснюється збільшенням дихальної недостатності та розвитком запалення в легенях. Завдяки своєчасній дихальній підтримці у вигляді штучної вентиляції, можна трохи збільшити тривалість життя дитини. Існує особлива потреба в безперервній паліативній допомозі, яка також потрібна в спинномозковому аміотрофії II типу. Патології третього та четвертого типів характеризуються більш сприятливим прогнозом.

Будь-який тип спінальної м’язової атрофії є серйозним захворюванням. Усі члени сім'ї пацієнта потребують постійної психологічної, інформаційної та соціальної підтримки. Для пацієнта важливо забезпечити належну діагностику та професійну підтримку таких фахівців, як педіатр, невролог, невролог, пульмонолог, кардіолог, ортопеди, фізіотерапевт ускладнення.

Багато пацієнтів отримують інвалідність, і індивідуальна схема реабілітації складається.

Природно, що зустрічається спинномозковою м'язовою атрофією без використання спеціального обладнання для підтримки дихання та годування приблизно в половині випадків закінчення смерті хворої дитини до двох років (переважно захворювання типу I).