Спінальна м'язова атрофія

Спінальна м'язова атрофія - це не окрема нозологічна одиниця, а ціла група клінічно і генетично гетерогенних спадкових патологій, спровокованих наростаючими процесами дегенерації мотонейронів передніх рогів спинного мозку. Термін охоплює різні варіанти генетично детермінованих периферичних парезів і м'язової атрофії, що виникають внаслідок дегенерації мотонейронів спинного мозку та/або стовбура мозку. Найпоширенішою причиною проблеми є аутосомно-рецесивна мутація на довгому q-плечі п’ятої хромосоми. Лікування неспецифічне, спрямоване на поліпшення трофіки нервової тканини та забезпечення паліативної підтримки для покращення якості життя.[1]

Епідеміологія

Спінальна м'язова атрофія зустрічається в одному випадку на 6000-10000 новонароджених (за даними American Journal of Medical Genetics 2002).

Поширеність носіїв делеції екзону 7 гена SMN становить 1:50 осіб.

Бульбо-спінальна м’язова атрофія (синдром Кеннеді) зустрічається в однієї дитини з 50 000 і є найпоширенішим видом спінальної аміотрофії у дорослих.

Відзначається, що половина дітей з цим захворюванням не долає дворічного періоду виживання.

Патологія успадковується за аутосомно-рецесивним принципом. Найчастіше кожен з батьків хворої дитини є носієм однієї копії мутованого гена. Оскільки мутація компенсується наявністю другої «нормальної» копії гена, у батьків відсутні прояви спінальної м'язової атрофії. Патологія 2 типу зазвичай не успадковує додаткову копію від батька. Проблема виникає через випадкового збою під час формування статевих клітин, або безпосередньо в момент запліднення. При спінальної м'язової атрофії першого типу спонтанний розвиток захворювання відбувається лише в 2% випадків (у цій ситуації носієм є тільки один з батьків).[2]

Причини спинальної м'язової атрофії

Основною причиною спінальної м'язової атрофії є ​​мутація гена, відповідального за вироблення білка SMN, локалізованого в хромосомі 5q. Цей розлад також викликає поступову загибель рухових нервових клітин у передніх рогах спинного мозку та стовбура головного мозку. Внаслідок цих процесів знижується тонус мускулатури, розвивається атрофія дихальних, глоткових, мімічних і скелетних м'язів. Переважний тип успадкування дитячих форм спінальної м'язової атрофії - аутосомно-рецесивний, що передбачає одночасне носійство дефектних генів обома батьками. Що стосується IV типу патології (доросла форма), то тут є зчеплення з Х-хромосомою, тому хворіють тільки особи чоловічої статі.

В основі розвитку спінальної м'язової атрофії лежать наростання процесів дегенерації і загибелі мотонейронів передніх рогів спинного мозку, пошкодження ядер стовбура мозку. Патологічні зміни найбільш інтенсивні в зонах шийного і поперекового потовщення. Кількість клітин скорочується до мінімуму, відбувається заміщення сполучною тканиною, що пов'язано з збоєм програми загибелі клітини - так званий апоптоз. Зміна зачіпає структури рухових ядер черепних нервів, передніх корінців, рухових нервів. Є клініка нейрогенної фасцикулярної атрофії. При тривалому перебігу захворювання на пізній стадії відбувається розростання сполучної тканини.

Поява відповідної клінічної картини пов'язана з дефіцитом білка SMN, який впливає на успішну роботу рухових нервових клітин передніх рогів хребта. Білкова недостатність як одна з ланок у розвитку спінальної м'язової атрофії була відкрита в кінці XX століття. На тлі ураження мотонейронів порушується іннервація скелетних м'язів (переважно проксимальних відділів).[3]

Фактори ризику

Різноманітність клінічних форм спінальної м’язової атрофії 5q пояснюється наявністю певних модифікуючих факторів, які можна розділити на дві категорії: ті, що впливають і ті, що не впливають на оцінку білка SMN.

• В даний час ген SMN2 вважається основним фактором розвитку спінальної м'язової атрофії: чим більше копій гена SMN2, тим менше інтенсивність симптомів захворювання. Другим фактором, який безпосередньо пов’язаний з центромерною копією гена SMN, є 1-нуклеотидна заміна c.859G>C в екзоні 7 гена SMN2, що призводить до утворення нового сайту сплайсингу, що зв’язує енхансер: результатом є включення екзону 7 в транскрипт гена SMN2. Ця варіація пов'язана з підвищенням у крові рівня повнорозмірного білка SMN у пацієнтів зі спінальною аміотрофією другого або третього типу.

Інші фактори, що впливають на кількість SMN:

• Фактори, що регулюють сплайсинг (Tra2β - індукує пропуск екзона 7, SF2/ASF - збільшує включення в екзон 7, hnRNPA1 - пригнічує включення в екзон 7 гена SMN2).
• Фактори регуляції транскрипції (CREB1 - збільшує транскрипцію SMN, STAT3 - сприяє росту аксонів, IRF1 - збільшує кількість SMN, PRL - збільшує тривалість життя у важких стадіях).
• Фактори стабілізації МРНК (U1A -знижує SMN, HuR/p38).
• Фактори, що впливають на посттрансляційну модифікацію (RCA - пригнічує деградацію SMN, GSK3 - збільшує виживання).
• Екзогенні фактори (голодування, гіпоксія, оксидативний стрес).

Вплив вищезазначених факторів визначали переважно in vitro.

• Фактори, не пов'язані з геном SMN - зокрема, білки, які оптимізують ендоцитоз у синапсах (ламінін 3, коронін, нейрокальцин дельта, кальцій-нейрин-подібний білок).

Додаткову увагу приділено метилюванню ДНК – найбільш стабільній модифікації, яка впливає на характер експресії генів. Встановлено, що метилювання групи генів, які, можливо, беруть участь у патогенетичних процесах, корелює з тяжкістю спінальної м’язової атрофії.[4]

Патогенез

Спінальна м'язова атрофія - це генетична патологія, для якої властивий будь-який з типів успадкування - як аутосомно-домінантний, так і аутосомно-рецесивний або Х-зчеплений. Найчастіше мова йде про ранню дитячу аутосомно-рецесивну патологію. Відповідальність за формування такої спінальної аміотрофії несе ген SMN, локалізований в локусі 5q13. Делеція екзону 7 в гені SMN призводить до патології з можливим залученням сусідніх генів p44 і NAIP.

Геном SNM кодує білок, який включає 294 амінокислоти та має MM ~38 кДа. Білок виконує такі функції:

• входить до складу РНК-білкового комплексу;
• бере участь у формуванні сайту сплайсосоми, який каталізує сплайсинг пре-РНК;
• Бере участь у процесах контролю виробництва білка та ізоформ білка;
• забезпечує аксональний транспорт мРНК;
• Сприяє росту нервових клітин і забезпечує нервово-м'язовий зв'язок.

Відомо кілька типів генів SMN:

• теломерний SMNt (SMN1);
• центромерний SMNc (SMN2).

Переважна більшість випадків спінальної м’язової атрофії викликана змінами в гені SMN1.

Спінальна м’язова атрофія Кеннеді пов’язана з локусом Xq12, що містить ген NR3C3, який кодує білок андрогенного рецептора. Він має Х-зчеплений варіант успадкування. При збільшенні кількості CAG-повторів в екзоні одного гена розвивається патологія.

Пригнічення продукції білка SNM супроводжується такими змінами:

• через порушення координації аксонів відбувається надмірне розгалуження аксонів;
• сповільнюється ріст аксонів і зменшується їх розмір;
• відбувається неправильне скупчення кальцієвих каналів у конусі росту;
• Утворюються неправильні пресимпатичні закінчення аксонів рухових нервових клітин.

Спинний мозок починає активно втрачати мотонейрони передніх рогів, що зумовлює розвиток атрофії проксимальних м’язів кінцівок.[5]

Симптоми спинальної м'язової атрофії

Симптоматика спінальної м'язової атрофії Вердніга-Гоффмана найчастіше дебютує в період новонародженості і до півроку, проявляючись синдромом «млявого» малюка. Відзначаються дзвоноподібна грудна клітка, виражена гіпотонія, відсутність рефлексів, посмикування м'язів язика, порушення дихання. Хворі немовлята частіше помирають до досягнення дворічного віку: летальний результат обумовлений наростанням дихальної недостатності на тлі приєднання інфекційних процесів.

Проміжна форма спінальної м'язової атрофії другого типу виявляється з шестимісячного віку. Крім синдрому «млявого» дитини спостерігається знижений тиск, відсутність рефлексів, порушення дихання і посмикування язика. Навіть якщо діти вміють сидіти, розвиваються множинні контрактури великих суглобів.

Спінальна м’язова атрофія Кугельберга-Віландера також починається в ранньому дитинстві, коли діти здатні самостійно пересуватися. Спостерігається ослаблення клубових, чотириголових і привідних м’язів, зниження артеріального тиску, зниження рефлексів і посмикування язика. Багато пацієнтів з роками втрачають здатність самостійно пересуватися (ходити).

Спінальна м'язова атрофія 4 типу починається в старшому віці. Характеризується повільним прогресуванням і відносно доброякісним прогнозом.[6]

Атрофія Кеннеді проявляється найчастіше в середньому віці (в основному може дебютувати у пацієнтів 15-60 років). Симптоматика включає м’язову біль і слабкість, гінекомастію, дистальну слабкість, млявість, посмикування язика та атрофію. Присутні ознаки бульбарної дисфункції:

• утруднене ковтання;
• аспірація;
• ослаблення жувальних м'язів;
• дизартрія;
• постуральний і моторний тремор в руках.

Перші ознаки андрогенної недостатності:

• гінекомастія (приблизно у 60% пацієнтів), часто асиметрична;
• погіршення статевої функції (олігоспермія, атрофія яєчок, еректильна дисфункція).

Перші ознаки

Спінальна аміотрофія проявляється слабкістю м'язів і загальною імпотенцією. Усі сенсорні та інтелектуальні здібності не порушені.

Основні показники нервово-м'язової патології:

• мускулатура «лінива», ослаблена, відзначається в'ялість і в'ялість м'язів;
• м'язовий тонус знижений, сухожильні рефлекси зведені до мінімуму або відсутні;
• нормальні або відсутні підошовні рефлекси;
• Відзначаються короткі посмикування окремих груп м'язів (можна побачити під шкірою, на язику);
• є ознаки атрофії м'язів.

Синдром Вердніга-Гоффмана проявляється вираженою гіпотонією м'язів, загальною млявістю, нездатністю дитини тримати голову, перевертатися і сидіти. При спробі підтримати малюка в області живота в підвішеному стані тіло як би «провисає». Кашльовий, ковтально-смоктальний рефлекс незадовільний, їжа часто потрапляє в дихальні шляхи, дихання утруднене. Можливе викривлення суглоба, пов’язане з внутрішньоутробною гіпотонією. Анамнестичні відомості, зібрані під час вагітності, часто вказують на низьку активність плода.

Основні ознаки спінальної м'язової атрофії I типу:

• різке відставання в моторному розвитку;
• Швидке виникнення контрактур суглобів і викривлення грудної клітки;
• наростаючі дихальні та бульбарні розлади, проблеми з ковтанням (як їжі, так і слини) і відхаркуванням мокротиння;
• підвищений ризик аспіраційного запалення;
• інфекція, прогресуюча дихальна недостатність.

Спінальна м'язова атрофія II типу проявляється явним гальмуванням моторного розвитку. Хоча багато пацієнтів можуть сидіти без сторонньої допомоги, а іноді навіть повзати і стояти, ці здібності часто втрачаються з часом. Відзначається тремор пальців, викривлення м'язів і суглобів (кісток), проблеми з диханням. Можлива псевдогіпертрофія литок.

Основні ознаки патології II типу:

• затримка розвитку, включаючи зупинку і зворотний розвиток уже набутих умінь і навичок;
• наростаюча слабкість міжреберних м'язів;
• поверхневість діафрагмального дихання, ослаблення кашльового рефлексу, поступове посилення дихальної недостатності;
• викривлення грудної клітки і хребта, контрактури.

При синдромі Кугельберга-Віландера прояви більш м'які, повільно прогресують. Пацієнт може пересуватися, але виникають проблеми з бігом або підйомом по сходах. Відстрочені симптоми часто включають утруднене ковтання та жування.

Спінальна м'язова атрофія IV типу виявляється вже в старшому (зрілому) віці і характеризується найбільш «легким» і сприятливим перебігом. Основні ознаки: поступова втрата здатності рухатися.[7]

Форми

Спінальна м'язова атрофія відноситься до групи спадкових патологій, що характеризуються дегенеративними змінами, загибеллю рухових нервових клітин передніх спинномозкових рогів і, часто, рухових ядер стовбура мозку. Процес може дати про себе знати в різні періоди життя, клінічна картина не завжди однакова. Типи успадкування і перебіг також можуть відрізнятися.

Спінальна м'язова атрофія у дітей була вперше описана ще в кінці 19 століття. Приблизно в середині 20 століття були виділені основні форми захворювання:

• Вроджена (проявляється практично відразу після народження немовляти);
• Рання інфантильна форма (виникає на тлі попереднього нормального розвитку малюка);
• пізня інфантильна форма (виявляється, починаючи з 2 років і старше).

Деякі фахівці об'єднують другу і третю форму в один дитячий тип спінальної аміотрофії.

Загальноприйнято розділяти патологію на дитячу і дорослу. Спінальна м'язова атрофія у дітей поділяється на ранню (з дебютом в перші місяці після народження дитини), пізню і підліткову (підліткову, або ювенільну). Найпоширеніші синдроми:

• атрофія Вердніга-Гоффмана;
• форма Кугельберга-Віландера;
• хронічна дитяча спінальна м'язова атрофія;
• синдром Віалетто-ван Ларе (бульбоспінальний тип з відсутністю слуху);
• Синдром Фаціо-Лонде.

Спінальна м'язова атрофія у дорослих дебютує у віці старше 16 років і приблизно до 60 років, відрізняється відносно доброякісною клінікою та прогнозом. Патології дорослих включають:

• бульбоспінальна атрофія Кеннеді;
• лопатково-лопаткова атрофія;
• лицьово-плечева та окоглоточна форми;
• дистальна спінальна атрофія;
• мономелічна спінальна атрофія.

Окремо виділяють ізольовану та поєднану спінальну атрофію. Ізольована патологія характеризується переважанням ураження мотонейронів спинного мозку (що часто є єдиною ознакою проблеми). Поєднана патологія зустрічається рідко і являє собою комплекс неврологічних і соматичних розладів. Є описи випадків поєднання синдрому з вродженими вадами коронарного розвитку, недостатністю слухової функції, олігофренією, гіпоплазією мозочка.

Спінальна м'язова атрофія у людей похилого віку найчастіше представлена ​​бульбоспінальною аміотрофією Кеннеді. Ця патологія успадковується рецесивно Х-зчепленим. Перебіг хвороби повільний, відносно доброякісний. Починається з атрофії проксимальної мускулатури нижніх кінцівок. Можливий тремор рук, голови. При цьому виявляються і ендокринні проблеми: атрофія яєчок, гінекомастія, цукровий діабет. Незважаючи на це, у дорослих патологія протікає в більш легкій формі, ніж у дітей.

Варіант спінальної м'язової атрофії.	Дебют патології	Виявлена ​​проблема	Вік смерті	Характерна симптоматика
Спінальна м'язова атрофія 1 типу (інша назва - спінальна м'язова атрофія Вердінга-Гоффмана)	Від народження до шести місяців	Дитина не може сидіти	До двох років	Сильна м’язова слабкість, гіпотонія, проблеми з підняттям голови, порушення плачу та кашлю, проблеми з ковтанням і слиновиділенням, розвиток дихальної недостатності та аспіраційної пневмонії
Спінальна м'язова атрофія 2 типу	Від півроку до півтора років	Дитина не може стояти	Більше двох років	Рухова загальмованість, дефіцит маси тіла, слабкість при кашлі, тремтіння рук, викривлення хребта, контрактури
Спінальна м'язова атрофія 3 типу (інша назва - спінальна м'язова атрофія Кугельберга-Веландера)	Через півтора року.	Спочатку може стояти і ходити, але в певному віці ця здатність може бути втрачена	У дорослому віці.	Ослаблені м'язи, контрактури, гіпермобільність суглобів
Спінальна м'язова атрофія 4 типу.	Підлітковий або дорослий вік	Спочатку може стояти і ходити, але в певному віці ця здатність може бути втрачена	У дорослому віці.	Наростаюча слабкість проксимальних м’язів, зниження сухожильних рефлексів, посмикування м’язів (фасцікуляції)

Про дистальної спінальної атрофії говорять у разі ураження рухових нервових клітин спинного мозку, які іннервують нижню частину тіла. Характерними ознаками такої патології є:

• атрофія м'язів стегна;
• слабкість у колінах, розгиначах стоп і привідних м’язах стегна.

Сухожильні рефлекси не змінюються.

Дистальна спінальна м'язова атрофія представлена ​​двома алельними варіаціями з перекриваючим фенотипом:

• лопатково-промежинна спінальна м'язова атрофія;
• Спадкова моторно-сенсорна нейропатія Шарко-Марі-Тута типу 2С.

Проксимальна спінальна м'язова атрофія 5q характеризується посиленням симптоматики млявих паралічів і м'язової атрофії, що зумовлено дегенеративними змінами альфа-мотонейронів передніх рогів спинного мозку. Вроджене захворювання з післяпологовою асфіксією є найважчою формою: з моменту народження дитини рухова активність практично відсутня, виникають контрактури, проблеми з ковтанням і диханням. У більшості випадків така дитина гине.[8]

Ускладнення і наслідки

Подальше прогресування спінальної аміотрофії призводить до слабкості і зменшення м'язової маси кінцівок (особливо ніг). Малюк спочатку не має або поступово втрачає набуті навички - тобто втрачає здатність ходити, сидіти без підтримки. Рухова активність верхніх кінцівок знижується, суглоби тугоподвижны, з часом приєднуються контрактури, хребет викривляється.

Для якомога довшого збереження рухових можливостей і запобігання розвитку ускладнень рекомендується:

• практикувати правильну поставу тіла (антигравітаційне положення), як у ліжку, так і під час сидіння, ходьби тощо;
• регулярні заняття лікувальною фізкультурою, вправи на розтяжку, масаж, лікувальну фізкультуру незалежно від типу спінальної м’язової атрофії;
• користуватися спеціальними ліжками, кріслами (колясками), матрацами та подушками;
• Підбирати і використовувати підтримуючі ортези, корсети;
• займатися водолікуванням та кінезіотерапією, що сприятливо впливає на органи дихання, опорно-руховий апарат, травлення, нервову та серцево-судинну систему;
• Проводити регулярні діагностичні огляди, включаючи клінічні аналізи, рентгенографію хребта і тазу;
• систематично консультуватися з фізіотерапевтом і ортопедом, які мають досвід роботи з подібними пацієнтами;
• В залежності від динаміки відрегулювати корсети, ортези, ортопедичні пристосування, крісла-каталки тощо.

Особи, які доглядають за пацієнтом зі спінальною м’язовою атрофією, повинні бути ознайомлені:

• з основами безпечної поведінки, лікувальною фізкультурою, масажем, лікувальною фізкультурою;
• з правилами ведення самостійної діяльності хворого, користування ортопедичними засобами;
• з правилами догляду, гігієни.

Спінальна аміотрофія часто ускладнюється порушенням пережовування, ковтання і проведення їжі, що загрожує аспірацією і розвитком аспіраційного запалення легенів або обструкції дихальних шляхів, що найбільш характерно для патології першого типу. Про проблеми з ковтанням свідчать такі симптоми, як значне і постійне подовження періоду прийому їжі, небажання їсти, випадання їжі з рота, регулярне блювотне блювання і погіршення втрати ваги.

Порушення моторики травлення проявляється запорами, ослабленням перистальтики, тривалим перебуванням їжі в шлунку (шлунковий стаз), розвитком гастроезофагеального рефлюксу. Щоб запобігти таким ускладненням, необхідно:

• стежити за правильним положенням хворого під час їжі;
• За необхідності використовуйте шлунковий зонд або гастростому, щоб забезпечити достатнє споживання рідини та поживних речовин і зменшити ризик аспірації;
• дотримуватись правил приготування їжі та напоїв, стежити за їх консистенцією та частотою прийому їжі;
• залежно від призначення лікаря застосовувати медикаментозні засоби, масаж, фізіотерапію тощо.

Одним з найбільш серйозних ускладнень спінальної аміотрофії є ​​дисфункція дихальної системи, пов'язана зі слабкістю дихальної мускулатури. Порушення дихання можуть призвести до летального результату, як у немовлят з 1 типом патології, так і у підлітків і дорослих пацієнтів з 2 або 3 типом захворювання. Ключові проблеми полягають у наступному:

• порушується кашльовий рефлекс, виникають проблеми з відхаркуванням мокротиння з дихальних шляхів;
• Наростання дефіциту об'єму повітря, що надходить в легені, порушення виведення вуглекислого газу з легенів;
• спотворює грудну клітку, здавлює і деформує легені;
• інфекційні процеси у вигляді бронхопневмонії.

Для профілактики подібних ускладнень пацієнтам часто рекомендують виконувати дихальну гімнастику з використанням мішка Амбу.[9]

Діагностика спинальної м'язової атрофії

У пацієнтів з підозрою на спінальну аміотрофію такі дослідження мають діагностичне значення:

• біохімія крові;
• генетичний аналіз ДНК;
• електронейроміографія.

Серед додаткових методів можливе призначення біопсії м'язових волокон, УЗД і резонансної томографії м'язів і головного мозку.

Аналізи крові можуть вказувати на те, що креатинфосфокіназа є фізіологічно нормальною, але в деяких випадках вона може бути підвищена приблизно в 2,5 рази.

На електронейроміограмі виявляють зміни, обумовлені втратою рухових спинномозкових нейронів. Це виявляється по зменшенню амплітуди інтерференційної кривої, виникненню спонтанних активних потенціалів, які представляють собою фібриляції і фасциокуляціі, що утворюють специфічний «частотний ритм». Швидкість проходження імпульсного сигналу по периферичних рухових волокнах нормальна або знижена внаслідок вторинних порушень денервації.[10]

Інструментальна діагностика часто представлена ​​також УЗД або МРТ м'язів, що дозволяє виявити заміщення м'язів жировою тканиною. МРТ виявляє типову картину патологічного процесу, характерну тільки для спінальної м’язової атрофії. Однак це можливо лише на пізніх стадіях ураження.

При морфологічному дослідженні біоптату м'язів у хворих визначається неспецифічна картина у вигляді атрофії пучків і групування м'язових волокон. Переважна кількість уражених м'язових волокон відноситься до 1 типу, імуногістологічні та хімічні показники в межах норми. Ультраструктурна картина неспецифічна.

Найважливішою діагностичною процедурою при підозрі на спінальну м’язову атрофію є тестування, яке дозволяє виявити мутацію гена SMN. За допомогою прямого аналізу ДНК можна виявити наявність або відсутність сьомого і восьмого екзонів генів SMNc і SMNt. Найбільш інформативним методом є кількісний аналіз, який дозволяє визначити копійність гена і з'ясувати форму спінальної м'язової атрофії. Кількісний метод також важливий в оцінці стану хворого. Це необхідний захід, який проводиться з метою подальшого медико-генетичного консультування сім'ї.

Додаткові діагностичні дослідження проводяться тільки після отримання негативного результату делеції гена SMN. Якщо потрібне виявлення точкових мутацій, можна використовувати пряме автоматизоване секвенування гена SMNt.[11]

Диференціальна діагностика

Диференціальну діагностику проводять з патологічними процесами, що виявляють симптомокомплекс «млявого хворого», з вродженими м’язовими дистрофіями, структурною або мітохондріальною міопатією. Зокрема, слід виключити наявність таких патологій:

• захворювання рухових нейронів;
• первинний бічний міосклероз;
• м'язова дистрофія;
• вроджені міопатії;
• захворювання, пов'язані з накопиченням глікогену;
• поліомієліт;
• аутоімунна міастенія.

Алгоритм діагностики розробляється в залежності від особливостей симптоматики у конкретної дитини. Так, використовується спеціальна класифікація пацієнтів залежно від функціонального стану (Європротокол TREAT-NMD):

1. Нездатність сидіти без підтримки (прикута до ліжка).
2. Може сидіти, але не може ходити (сидячий).
3. Здатний самостійно пересуватися (ходячі пацієнти).

Пацієнтам першої групи рекомендований наступний алгоритм діагностики:

• Фізичне обстеження (виявлення кривизни грудної клітки, оцінка дихальної та кашльової функції, стану шкіри);
• серцево-дихальний моніторинг, полісомнографія та виявлення симптомів дефіциту легеневої вентиляції;
• пульсоксиметрія для визначення ступеня оксигенації;
• Оцінка частоти інфекційно-запальних патологій і курсів антибіотиків протягом крайнього півріччя;
• Рентген грудної клітки з повторними дослідженнями динаміки;
• оцінка функції ковтання.

Для пацієнтів другої групи діє наступний алгоритм:

• фізичний огляд;
• серцево-дихальний моніторинг, полісомнографія для виявлення дефіциту легеневої вентиляції;
• пульсоксиметрія;
• Оцінка частоти інфекційно-запальних процесів і курсів антибіотиків протягом крайнього півріччя;
• Огляд хребта, рентген хребта, оцінка ступеня викривлення.

Пацієнтам третьої групи показані такі дослідження:

• фізичний огляд;
• Дослідження функції дихання (включає спірометрію, розрахунок об’єму легень, оцінку функції дихальних м’язів);
• З'ясувати частоту інфекційно-запальних патологій та курсів антибіотиків у крайній річний період.

Практика диференціальної діагностики може бути ускладнена схожістю генів SMN1 і SMN2. Щоб уникнути помилок, рекомендується використовувати метод MLPA, який дозволяє виявити число копій екзону 7 в гені SMN1.

У більшості випадків спінальної м’язової атрофії спостерігається гомозиготна делеція 7 та/або 8 екзону в гені SMN1. Проте «винуватцями» можуть бути й інші гени (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS тощо), на які варто звернути увагу, якщо тест SMN1 негативний.

Біоматеріалом для дослідження може бути периферична кров або кров плоду, сухі карти крові. Діагностика обов'язкова:

• при наявності в анамнезі спинальної м’язової атрофії;
• при виявленні підозрілих симптомів, незалежно від спадкового анамнезу.

Крім того, дослідження також рекомендовано всім парам, які відповідально підходять до планування вагітності.

Лікування спинальної м'язової атрофії

Пацієнти зі спінальною м’язовою атрофією потребують комплексного лікування, що включає:

• турбота, допомога, підтримка;
• дієтичне харчування;
• медикаментозна терапія;
• немедикаментозні реабілітаційні заходи, включаючи кінезотерапію та фізіотерапію.

Стандартною є терапевтична схема, яка передбачає полімодальний вплив на всі системи організму, а не тільки на опорно-руховий апарат.

На жаль, радикально вилікувати спінальну атрофію м'язів неможливо. Але нерідко поліпшити якість життя хворого вдається грамотним застосуванням амінокислот і полівітамінних комплексів, нейротропних засобів, блокаторів кальцієвих каналів, вазодилататорів, кардіотропних і цитостатичних препаратів, інгібіторів протеаз, стероїдних препаратів, антиоксидантів, імуноглобулінів і імунодепресантів, а також так далі. Експериментально доведено, що лікування стовбуровими клітинами, нейропротекторними сполуками та молекулами, що зміцнюють м'язи, може призвести до непередбачуваних системних розладів. При цьому позитивна динаміка після застосування такого лікування досі не доведена.

Оскільки проблема спричинена дефіцитом нормального білка SMN, пацієнти можуть покращитися, підвищивши рівень білка SMN на 25% або більше. З цієї причини активно досліджуються препарати, здатні активізувати вироблення цього білка, в тому числі Габапентин, Рілузол, Гідроксісечовина, Альбутерол, вальпроєва кислота і фенілбутират натрію.

Сучасна медицина також пропонує хірургічне лікування спінальної м'язової атрофії. Він полягає в хірургічному вирівнюванні хребта - корекції нервово-м'язових викривлень. Хірурги здійснюють багаторівневу фіксацію хребта за допомогою спеціальних конструкцій. В якості точок опори використовуються крижі, таз і хребці верхнього грудного або інших хребців. Операція дозволяє вирівняти хребет, рівномірно розподілити навантаження на нього, усунути дискомфорт при зміні положення тіла, уникнути негативного впливу на внутрішні органи (в тому числі легені).[12]

ліки

В даний час не існує етіологічного лікування спінальної м'язової атрофії: наукова медицина продовжує працювати над цим завданням. Раніше вченим вже вдалося виділити ліки, здатні підсилити вироблення мРНК з гена SMN2. Але масштабних міжнародних клінічних випробувань за участю людей зі спінальною м'язовою атрофією поки не проводилося.

Більшість препаратів, що входять до стандартної схеми лікування, мають загальний принцип дії з відносно низькою доказовістю ефективності.

L-карнітин

Природна амінокислота, «родич» вітамінів групи B. Виробляється в організмі, міститься в печінці і поперечно-смугастих м'язах, відноситься до ряду вітаміноподібних речовин. Бере участь в обмінних процесах, підтримує активність КоА, використовується для нормалізації обміну речовин. Має анаболічну, антитиреоїдну, антигіпоксичну здатність, стимулює ліпідний обмін і відновлення тканин, оптимізує апетит. L-карнітин призначають в кількості близько 1 тис. мг на добу. Курс лікування може тривати до 2 місяців.

Коензим Q10 (убіхінон)

Бензохінонова група коферменту, яка містить низку ізопренільних груп. Це жиророзчинні коферменти, в основному присутні в мітохондріях еукаріотичних клітинних структур. Убіхінон включається в електротранспортний ланцюг, бере участь в окислювальному фосфорилюванні. Найбільша кількість речовини міститься в багатих енергією органах - зокрема, в печінці та серці. Крім усього іншого, коензим Q10 має антиоксидантні властивості, здатний відновлювати антиоксидантну здатність альфа-токоферолу. Зазвичай призначають від 30 до 90 мг препарату на добу двомісячним курсом.

Церебролізин

Ноотропний препарат з нейротрофічними властивостями. Його часто використовують у терапевтичних схемах для лікування неврологічних патологій, у тому числі судинної деменції, інсульту. Активна фракція включає пептиди з граничною молекулярною масою 10 тис. дальтон. Препарат вводять внутрішньовенно по 1-2 мл. Курс лікування складається з 10-15 ін'єкцій.

Актовегін

До складу препарату входять низькомолекулярні пептиди і похідні амінокислот. Актовегін є гемодериватом: виділяється діалізом з ультрафільтрацією. Завдяки застосуванню препарату підвищується поглинання та утилізація кисню, прискорюється енергетичний обмін. Препарат застосовують у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій по 1-2 мл, на курс 10-15 ін'єкцій.

Солкосерил

Це депротеїнізований гемодіалізат, здатний оптимізувати доклітинний транспорт кисню та глюкози, підвищувати внутрішньоклітинну продукцію АТФ, стимулювати регенеративні тканинні реакції, активувати проліферацію фібробластів і вироблення колагену в стінках судин. Курс лікування складається з 10-15 внутрішньом'язових ін'єкцій препарату (1-2 мл щодня).

Нейромультивіт (комплекс вітамінів групи В)

Полівітаміни, активно застосовуються при дефіциті вітамінів В-групи. Часто він здатний стати якісною заміною курсу ін'єкцій вітамінних препаратів. Активізує обмінні процеси в головному мозку, сприяє відновленню тканин нервової системи, має болезаспокійливу дію. Нейромультивіт приймають по 1-2 таблетки щодня курсом 4 або 8 тижнів.

Вітамін Е

Відомий антиоксидант, жиророзчинний вітамін. Призначають курсами по 1-2 місяці по 10-20 МО щодня.

Вальпроат

Мають седативну і розслаблюючу дію, виявляють протисудомну здатність, підвищують рівень ГАМК в ЦНС. Застосовують тільки для лікування дітей старше року по 10-20 мг на кг на добу.

сальбутамол

Бронхолітичний засіб, що відноситься до групи селективних агоністів бета2-адренорецепторів. Регулярне застосування препарату викликає посилення продукції мРНК і білка SMN, що позитивно впливає на клінічну картину спінальної м'язової атрофії. Сальбутамол застосовують з обережністю по 2-4 мг 4 рази на добу (максимально 32 мг на добу).

Одним із найновіших препаратів, що застосовуються при спінальній м’язовій атрофії, є генотерапевтичний препарат Zolgensma® Zolgensma®, який забезпечує активність і правильне функціонування трансдукованих рухових нервових клітин. Препарат призначають у комбінації з імуномодулюючими препаратами за спеціальним протоколом і вводять одноразово внутрішньовенно з розрахунку номінальної дози 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴ вг/кг (загальний об’єм введення визначається залежно від маси тіла пацієнта).

Перед початком лікування препаратом Золгенсма обов’язкове визначення рівня антитіл до AAV9 валідованим методом діагностики, оцінка функції печінки (АЛТ, АСТ, загальний білірубін), проведення загального клінічного дослідження крові та тесту на тропонін I, визначення рівня креатиніну. При виявленні гострих і хронічних активних інфекційних захворювань прийом препарату відкладають до одужання або завершення рецидивної фази інфекційного процесу.

Найчастішим побічним ефектом препарату вважається печінкова недостатність, яка може бути летальною.

Інші дозволені ліки, які ваш лікар може призначити для атрофії спинальних м’язів:

• Спінраза — це препарат нузінерсену натрію, антисмислового олігонуклеотиду, спеціально розробленого для лікування спінальної аміотрофії. Призначений для інтратекального введення шляхом люмбальної пункції. Рекомендоване дозування 12 мг. Схему лікування визначає лікуючий лікар.
• Рисдиплам — це препарат, який змінює сплайсинг попередника мРНК гена виживання рухових нервових клітин 2. Рисдиплам приймають перорально один раз на день. Дозування визначає лікар індивідуально, враховуючи вік і вагу пацієнта. Застосування препарату дітям віком до 2 місяців протипоказано. Відзначається ембріофетальна токсичність цього препарату, тому пацієнтам з репродуктивним потенціалом слід ретельно вживати заходів контрацепції як під час, так і через деякий період після лікування.

Фізіотерапевтичне лікування спінальної м'язової атрофії

Фізіотерапія використовується як одна з ланок комплексної терапії та реабілітації хворих на спінальну м'язову атрофію. Основними моментами такого лікування є:

• застосування розвантаження за допомогою підвісних систем, активно-пасивне тренування, застосування черезшкірної електростимуляції спинного мозку;
• дихальна гімнастика і лікувальна фізкультура;
• півгодинні сеанси вертикалізації;
• процедури транслінгвальної електростимуляції (20-хвилинні сеанси в поєднанні з вправами на розвиток дрібної моторики);
• мануальні техніки;
• парафінові аплікації на різні групи суглобів;
• дарсонваль для поліпшення роботи м'язів.

Метод дарсонвалізації заснований на впливі на тканини за допомогою змінного високочастотного імпульсного струму високої напруги і малої сили. Після курсу процедур відбувається підвищення працездатності м'язів, посилення мікроциркуляції, розширення артеріол і капілярів, усунення ішемії, поліпшення живлення і постачання м'язів киснем, що позитивно впливає на перебіг регенеративних і атрофічних процесів.

Однією з найбільш значущих проблем у пацієнтів зі спінальною аміотрофією є слабкість дихальних м’язів, що часто призводить до дихальної дисфункції та смерті пацієнта.

При спінальної аміотрофії вся скелетна мускулатура, включаючи ту, що відповідає за дихання, не працює. Слабкість і поступова атрофія м'язів негативно позначається на якості дихального акту, призводить до розвитку ускладнень і наростання дихальної недостатності. Тому необхідно вживати заходів щодо зміцнення м'язів, профілактики респіраторних ускладнень та інфекцій дихальних шляхів. Особливу роль у цьому відіграє гімнастика з мішком Амбу, яка проводиться в поєднанні з лікувальною фізкультурою, вправами на розтяжку, масажем. Використання мішка Амбу дозволяє «розширити» об'єм грудної клітки і легенів. Для дитячих занять підійде мішок об'ємом не менше півтора літрів, оснащений клапаном для скидання надлишкового тиску (для запобігання баротравми).

Вправи не слід виконувати на повний шлунок. Положення тіла - сидячи, напівсидячи, лежачи на боці або на спині (якщо немає проблем з мокротою): процедури оптимально проводити кожного разу в різних положеннях. Важливо, щоб спина пацієнта була випрямлена. При необхідності використовується корсет. Перед початком процедури переконайтеся, що дихальні шляхи вільні від мокротиння.

Масаж при спінальній м'язовій атрофії

Масаж при аміотрофії хребта повинен бути легким і щадним. У зонах опору м'язів застосовують загальні впливи, в тому числі постукування, а в місцях збереженої іннервації - глибокі погладжування (поздовжні, поперечні), розминання.

Загалом практикують різні види масажу в залежності від індивідуальних особливостей перебігу захворювання, віку пацієнта. Це можуть бути:

• розминання для стимуляції глибоко розташованих м'язів;
• розтирання для оптимізації крово- і лімфообігу;
• точкове лікування тригерних точок;
• волоконно-зміцнюючого розтирання.

Важливо, щоб ефект поширювався на всю проблемну зону.

Протипоказання до масажу при спінальній м'язовій атрофії:

• гостре запалення, підвищення температури тіла;
• захворювання крові, схильність до кровотеч;
• гнійні процеси;
• інфекційні, грибкові дерматологічні захворювання;
• Аневризми судин, тромбангіїти, ендартеріїти, лімфаденіти;
• доброякісні та злоякісні новоутворення.

Курс будь-якого масажу для пацієнта зі спінальною м'язовою атрофією призначається строго індивідуально. Неправильне проведення процедури, надмірно грубе і некоректне вплив можуть нашкодити стану пацієнта.

Профілактика

Зараз активно проводяться пряма та непряма ДНК-діагностика та пренатальна ДНК-діагностика. Це істотно знижує ймовірність народження хворої дитини, що особливо важливо для пар, які вже пережили народження дітей зі спінальною м'язовою атрофією.

Профілактичні заходи є важливою медичною тенденцією та поділяються на первинні, вторинні та третинні заходи.

Першочергові заходи спрямовані на те, щоб безпосередньо попередити вплив несприятливого фактора і попередити розвиток захворювання. Така профілактика полягає в корекції харчування і режиму дня, веденні здорового способу життя.

Вторинна профілактика полягає в усуненні явних факторів ризику і включає ранню діагностику патологій, встановлення спостереження в динаміці, спрямоване лікування.

Третинна профілактика проводиться по відношенню до хворої людини, яка позбавлена ​​певних рухових можливостей. У даній ситуації мова йде про медикаментозну, психологічну, соціально-трудову реабілітацію.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, більше 2% дітей у світі народжуються з тим чи іншим відхиленням у розвитку. При цьому 0,5-1% таких порушень мають генетичне походження. Профілактика таких проблем зводиться до медико-генетичного консультування та якісної пренатальної діагностики, що дозволяє мінімізувати ризики народження дитини з генетичною патологією.

Ризик захворіти людиною на спінальну м'язову атрофію або інше генетичне захворювання залежить від генів, успадкованих від матері і батька. Шляхом цілеспрямованої профілактики можна назвати раннє виявлення спадкових факторів, розрахунок індивідуальних ризиків генетично обумовленої патології.

Заходи пренатальної діагностики включають прямі та непрямі методи дослідження. Спочатку виявляють жінок, які потребують непрямої пренатальної діагностики. Вони можуть включати:

• вагітні жінки 35 років і старше;
• які раніше мали 2 або більше спонтанних абортів;
• які мають дітей з генетичними вадами розвитку;
• з несприятливим спадковим анамнезом;
• які перенесли вірусні інфекції або радіаційне опромінення (в тому числі на етапі планування вагітності).

З профілактичною метою застосовують такі методи, як УЗД, гормональні дослідження (біохімічний скринінг). Іноді застосовуються також інвазивні процедури, такі як хоріонбіопсія, амніоцентез, плацентоцентез, кордоцентез. Достовірна інформація про генетичні ризики дозволяє скорегувати спосіб життя і вагітність, щоб запобігти народженню хворої дитини.

Вакцина від спінальної м'язової атрофії

Звичайно, всі батьки дітей зі спінальною аміотрофією хотіли б повністю вилікувати їх від захворювання. Однак вакцини, яка могла б викорінити цю проблему, немає. Хоча дослідження оптимізації лікування тривають.

Зокрема, у 2016 році американські вчені схвалили унікальний препарат Спінраза (нузінерсен), який згодом дозволили використовувати в європейських країнах.

Фахівці досліджують проблему лікування спінальної м'язової атрофії за такими напрямками:

• Виправлення або заміна «не того» гена SMN1;
• потенціювання функції нормального гена SMN2;
• Захист рухових нервових клітин, уражених через дефіцит білка SMN;
• захист м'язів від атрофічних змін для запобігання або відновлення втраченої функції на тлі розвитку патології.

Генна терапія передбачає націлювання на пошкоджений ген за допомогою вірусних векторів, які проходять через кровоносну мембрану та досягають відповідної ділянки спинного мозку. Потім вірус «заражає» уражену клітину здоровою ділянкою ДНК, як би «зашиваючи» дефект гена. Таким чином коригується функція рухових нервових клітин.

Ще один напрямок – низькомолекулярна терапія, суть якої полягає в посиленні функції гена SMN2. Немовлята з діагностованою спінальною м’язовою атрофією мають принаймні одну копію гена SMN2. Цей напрямок активно досліджували американські вчені, і на даний момент проходять клінічні випробування кілька препаратів, спрямованих на посилення синтезу повноцінного білка з гена SMN2.

Іншим напрямком можливого терапевтичного втручання є вивчення нейропротекції для зменшення загибелі моторних нейронів, підвищення їхньої адаптаційної здатності та покращення функціональності.

Третій напрямок передбачає захист м'язів від атрофічних процесів. Оскільки дефіцит білка SMN негативно впливає на рухові нервові клітини та функцію м’язів, метою цього лікування має бути захист м’язів від атрофії, збільшення м’язової маси та відновлення м’язової функції. Цей вид терапії не впливає на генетичний апарат, але може сповільнити або навіть заблокувати загострення спінальної м'язової атрофії.

Скринінг на спінальну м'язову атрофію

Скринінг новонароджених все частіше використовується в медичній практиці і часто відіграє вирішальну роль. Раннє виявлення спінальної м’язової атрофії може значно покращити прогноз для хворої дитини. Скринінгова діагностика включає наступні моменти, наведені в таблиці:

Одна з форм спінальної м'язової атрофії	Симптоматика
Спінальна м'язова атрофія I типу (дитина не може сидіти, середня тривалість життя - до 2 років)	Він проявляється з народження і до шестимісячного віку. Виявляється недостатній м'язовий тонус, крик слабкий, наростає м'язова слабкість (у тому числі жувальні і ковтальні). Виникають проблеми з утриманням голови, малюк приймає позу «жаби» в положенні лежачи.
Спінальна м'язова атрофія II типу (дитина вміє сидіти, тривалість життя зазвичай більше 2 років, більше половини хворих доживає до 20-25 років)	Дебютує, починаючи з 7 місяців і до півтора років. Іноді спостерігаються проблеми з ковтанням, диханням і кашлем. Постійні ознаки включають м'язові спазми, обмеження рухливості суглобів, викривлення хребта, низький кров'яний тиск і м'язову слабкість.
Спінальна м'язова атрофія III типу (дитина може сидіти і рухатися, але зазначені здібності поступово втрачаються, тривалість життя нормальна)	Дебютує у віці півтора років. Відзначаються викривлення хребта і грудної клітки, атрофія м'язів таза і проксимальних відділів ніг, підвищена рухливість суглобів. Ковтання утруднене.
Спінальна м'язова атрофія IV типу	Відноситься до дорослої форми. Симптоматика має багато спільного зі спінальною м'язовою атрофією III типу. Слабкість наростає поступово, з'являється тремтіння і фасціокуляція м'язів з дебютом у 16-25 років.

Прогноз

При синдромі Вердніга-Гоффмана середня тривалість життя становить 1,5-2 роки. Летальний результат в більшості випадків обумовлений наростанням дихальної недостатності і розвитком запального процесу в легенях. При своєчасній підтримці дихання у вигляді штучної вентиляції легенів можна трохи збільшити тривалість життя малюка. Особливо необхідна безперервна паліативна допомога, яка необхідна також при спінальній аміотрофії II типу. Патології третього і четвертого типу характеризуються більш сприятливим прогнозом.

Будь-який вид спінальної м'язової атрофії є ​​серйозним захворюванням. Всі члени сім'ї хворого потребують постійної психологічної, інформаційної та соціальної підтримки. Пацієнту важливо забезпечити адекватну діагностику та професійну підтримку таких спеціалістів, як педіатр, невропатолог, невропатолог, пульмонолог, кардіолог, ортопед, фізіотерапевт та ін. Незважаючи на відсутність специфічної терапії захворювання, проводиться симптоматичне лікування, спец. призначається харчування (як парентеральне, так і ентеральне), різні реабілітаційні заходи, що сприяють уповільненню прогресування патології та запобігають виникненню ускладнень.

Багатьом хворим призначають інвалідність, складають індивідуальну схему реабілітації.

Природно виникла спінальна м'язова атрофія без використання спеціальної апаратури для підтримки дихання і харчування приблизно в половині випадків закінчується смертю хворої дитини у віці до двох років (переважно I тип захворювання).