Істинна поліцитемія: причини, симптоми, діагностика, лікування

Справжня поліцитемія (первинна поліцитемія) – це ідіопатичне хронічне мієлопроліферативне захворювання, що характеризується збільшенням кількості еритроцитів (еритроцитоз), підвищенням гематокриту та в'язкості крові, що може призвести до розвитку тромбозу. При цьому захворюванні може розвиватися гепатоспленомегалія. Для встановлення діагнозу необхідно визначити кількість еритроцитів та виключити інші причини еритроцитозу. Лікування полягає в періодичному кровопусканні, в деяких випадках використовуються мієлосупресивні препарати.

Епідеміологія

Справжня поліцитемія (СП) є найпоширенішим мієлопроліферативним захворюванням; захворюваність становить 5 випадків на 1 000 000 осіб, причому чоловіки уражаються частіше (співвідношення приблизно 1,4:1). Середній вік пацієнтів на момент постановки діагнозу становить 60 років (діапазон: 15–90 років, рідко у дітей); 5% пацієнтів на момент початку захворювання молодші 40 років.

[ 1 ], [ 2 ]

Причини істинної поліцитемії

Тип	Причина
Первинний	Справжня поліцитемія
Вторинний	Знижена оксигенація тканин: захворювання легень, високогір'я, внутрішньосерцеві шунти, синдроми гіповентиляції, гемоглобінопатії, карбоксигемоглобінемія у курців. Аномальне вироблення еритропоетину: пухлини, кісти
Відносний (хибний або синдром Гайсбека)	Гемоконцентрація: діуретики, опіки, діарея, стрес

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патогенез

Справжня поліцитемія характеризується підвищеною проліферацією всіх клітинних ліній, включаючи еритроцитарний, лейкоцитарний та тромбоцитарний лінії. Ізольоване збільшення проліферації еритроцитів називається первинним еритроцитозом. При справжній поліцитемії підвищене утворення еритроцитів відбувається незалежно від еритропоетину (ЕРО). Екстрамедулярний гемопоез відбувається в селезінці, печінці та інших ділянках з гемопоетичним потенціалом. Життєвий цикл клітин периферичної крові скорочується. На пізніх стадіях захворювання приблизно у 25% пацієнтів спостерігається знижена виживаність еритроцитів та недостатній гемопоез. Можуть розвинутися анемія, тромбоцитопенія та мієлофіброз; попередники еритроцитів та лейкоцитів можуть потрапляти в системний кровотік. Залежно від лікування, частота трансформації захворювання в гострий лейкоз коливається від 1,5 до 10%.

При справжній поліцитемії збільшується об'єм і в'язкість крові, що створює схильність до тромбозу. Оскільки функція тромбоцитів порушена, зростає ризик кровотеч. Можлива різка активізація метаболізму. Скорочення життєвого циклу клітин призводить до гіперурикемії.

[ 6 ], [ 7 ]

Симптоми істинної поліцитемії

Справжня поліцитемія часто протікає безсимптомно. Іноді збільшення об'єму та в'язкості крові супроводжується слабкістю, головним болем, запамороченням, порушеннями зору, втомою та задишкою. Свербіж є поширеним явищем, особливо після гарячого душу/ванни. Може спостерігатися гіперемія обличчя та повнокров'я вен сітківки. Нижні кінцівки можуть бути гіперемованими, гарячими на дотик та болючими, іноді спостерігається ішемія пальців (еритромелалгія). Характерним є збільшення печінки, а у 75% пацієнтів також спостерігається спленомегалія, яка може бути дуже вираженою.

Тромбоз може виникати в різних судинах, призводячи до інсультів, транзиторних ішемічних атак, тромбозу глибоких вен, інфаркту міокарда, оклюзії артерії або вени сітківки, інфаркту селезінки або синдрому Бадда-Кіарі.

Кровотеча (зазвичай у шлунково-кишковому тракті) виникає у 10-20% пацієнтів.

Ускладнення і наслідки

Ускладнення гіперурикемії (наприклад, подагра, камені в нирках) зазвичай спостерігаються на пізніх стадіях справжньої поліцитемії. Гіперметаболізм може спричинити субфебрильну температуру та втрату ваги.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Діагностика істинної поліцитемії

У пацієнтів з характерними симптомами (особливо за наявності синдрому Бадда-Кіарі) слід виключити СП, але перша підозра на це захворювання часто виникає при виявленні відхилень у загальному аналізі крові (наприклад, при Ht > 54% у чоловіків та > 49% у жінок). Кількість нейтрофілів і тромбоцитів може бути збільшена, при цьому морфологічна структура цих клітин може бути порушена. Оскільки СП є панмієлозом, діагноз є ясним у разі проліферації всіх 3 периферичних кровоносних ліній у поєднанні зі спленомегалією за відсутності причин вторинного еритроцитозу. Однак не всі перераховані вище зміни завжди присутні. За наявності мієлофіброзу можуть розвиватися анемія та тромбоцитопенія, а також масивна спленомегалія. У периферичній крові виявляються попередники лейкоцитів та еритроцитів, спостерігається виражений анізоцитоз та пойкілоцитоз, присутні мікроцити, еліптоцити та краплеподібні клітини. Зазвичай проводиться дослідження кісткового мозку, яке виявляє панмієлоз, збільшені та агреговані мегакаріоцити та (іноді) ретикулінові волокна. Цитогенетичний аналіз кісткового мозку іноді виявляє аномальний клон, характерний для мієлопроліферативного синдрому.

Оскільки Ht відображає частку еритроцитів в одиниці об'єму цільної крові, підвищення рівня Ht також може бути спричинене зменшенням об'єму плазми (відносний або хибний еритроцитоз, також званий стресовою поліцитемією або синдромом Гайсбека). Як один з перших тестів, що допомагає диференціювати справжню поліцитемію від гематокриту, підвищеного внаслідок гіповолемії, було запропоновано визначити кількість еритроцитів. Слід враховувати, що при справжній поліцитемії об'єм плазми також може бути збільшений, особливо за наявності спленомегалії, що робить Ht хибно нормальним, незважаючи на наявність еритроцитозу. Таким чином, збільшення маси еритроцитів необхідне для діагностики справжнього еритроцитозу. При визначенні маси еритроцитів за допомогою еритроцитів, мічених радіоактивним хромом ( ^51Cr ), маса еритроцитів більше 36 мл/кг у чоловіків (норма 28,3 ± 2,8 мл/кг) та більше 32 мл/кг у жінок (норма 25,4 + 2,6 мл/кг) вважається патологічною. На жаль, багато лабораторій не проводять дослідження об'єму крові.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Діагностичні критерії справжньої поліцитемії

Еритроцитоз, відсутність вторинної поліцитемії та характерні зміни в кістковому мозку (панмієлоз, збільшені мегакаріоцити з наявністю агрегатів) у поєднанні з будь-яким із наступних факторів:

• Спленомегалія.
• Рівень еритропоетину в плазмі < 4 мМО/мл.
• Кількість тромбоцитів > 400 000/мкл.
• Позитивні ендогенні колонії.
• Кількість нейтрофілів > 10 000/мкл за відсутності інфекції.
• Клональні цитогенетичні аномалії в кістковому мозку

Необхідно задуматися про причини еритроцитозу (яких багато). Найпоширенішими є вторинний еритроцитоз, зумовлений гіпоксією (концентрація HbO2 _в артеріальній крові < 92%), поліцитемія курця, спричинена підвищеним рівнем карбоксигемоглобіну, та пухлини, що продукують еритропоетин та еритропоетиноподібні речовини. Необхідно визначити сатурацію артеріальної крові киснем, рівень ЕПО в сироватці крові та Р (парціальний тиск O2, при якому сатурація гемоглобіну досягає 50%). АР-дослідження дозволяє визначити спорідненість гемоглобіну до O2 та виключає наявність підвищеної спорідненості гемоглобіну (спадкове захворювання) як причини еритроцитозу. Також може бути використаний альтернативний діагностичний підхід – пошук причини еритроцитозу перед визначенням маси еритроцитів: при Ht більше 53% у чоловіків або більше 46% у жінок за відсутності причини вторинного еритроцитозу ймовірність справжньої поліцитемії перевищує 99%; однак наразі немає єдиної думки щодо обґрунтованості цього підходу.

Рівень ЕПО у сироватці крові зазвичай низький або нормальний у пацієнтів зі справжньою поліцитемією, підвищений при еритроцитозі, пов'язаному з гіпоксією, та нормальний або підвищений при еритроцитозі, пов'язаному з пухлиною. Пацієнтам з підвищеним рівнем ЕПО або мікрогематурією слід провести комп'ютерну томографію (КТ) для виявлення патології нирок або інших пухлин, що секретують ЕПО, що призводить до вторинного еритроцитозу. На відміну від кісткового мозку здорових осіб, культура кісткового мозку пацієнтів зі справжньою поліцитемією може утворювати колонії еритроцитів без додавання ЕПО (тобто позитивні ендогенні колонії).

Хоча інші лабораторні тести можуть мати відхилення від норми при поліцитемії справжній, більшість із них зайві: рівень вітаміну B12 та здатність до зв'язування з B12 часто підвищені, але ці тести не є економічно ефективними. Біопсія кісткового мозку також зазвичай зайва: вона зазвичай виявляє гіперплазію всіх ліній клітин крові, скупчення мегакаріоцитів, зниження запасів заліза (найкраще оцінюється за допомогою аспірату кісткового мозку) та підвищений рівень ретикуліну. Гіперурикемія та гіперурикозурія зустрічаються у понад 30% пацієнтів. Нещодавно були запропоновані нові діагностичні тести: підвищена експресія гена PRV-1 у лейкоцитах та знижена експресія C-Mpl (рецептор тромбопоетину) на мегакаріоцитах та тромбоцитах.

[ 16 ], [ 17 ]

Лікування істинної поліцитемії

Оскільки справжня поліцитемія є єдиною формою еритроцитозу, для якої може бути показана мієлосупресивна терапія, дуже важливо встановити точний діагноз. Терапію слід індивідуалізувати з урахуванням віку, статі, загального стану пацієнта, клінічних проявів захворювання та гематологічних показників.

Флеботомія. Флеботомія знижує ризик тромбозу, покращує симптоми та може бути єдиним методом терапії. Кровопускання є терапією вибору у жінок дітородного віку та пацієнтів віком до 40 років, оскільки воно не має мутагенного ефекту. Як правило, показанням до флеботомії є рівень Ht вище 45% у чоловіків та вище 42% у жінок. На початку терапії через день виводиться 300-500 мл крові. Менший об'єм виведення (200-300 мл двічі на тиждень) проводиться у пацієнтів похилого віку, а також у пацієнтів із супутньою серцевою та цереброваскулярною патологією. Після зниження гематокриту нижче порогового значення його слід визначати один раз на місяць та підтримувати на цьому рівні за допомогою додаткових кровопускань (за потреби). Перед проведенням планових хірургічних втручань слід зменшити кількість еритроцитів за допомогою флеботомій. За необхідності внутрішньосудинний об'єм можна підтримувати інфузіями кристалічних або колоїдних розчинів.

Аспірин (81–100 мг перорально один раз на день) знижує частоту тромботичних ускладнень. Пацієнтам, яким проводять флеботомію окремо або флеботомію в поєднанні з мієлосупресивною терапією, слід приймати аспірин, якщо немає протипоказань.

Мієлосупресивна терапія. Мієлосупресивна терапія може бути показана пацієнтам з кількістю тромбоцитів більше 1/мкл, дискомфортом через збільшені вісцеральні органи, тромбозом, незважаючи на Ht менше 45%, симптомами гіперметаболізму або неконтрольованого свербіння, а також пацієнтам старше 60 років або пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, які не переносять кровопускання.

Радіоактивний фосфор ( ^32P ) ефективний у 80-90% випадків. Тривалість ремісії коливається від 6 місяців до кількох років. Фосфор добре переноситься, і якщо захворювання стабільне, кількість візитів до клініки можна зменшити. Однак, терапія фосфором пов'язана зі збільшенням частоти лейкемічної трансформації, і якщо лейкемія розвивається після лікування фосфором, вона часто є стійкою до індукційної хіміотерапії. Таким чином, терапія фосфором вимагає ретельного відбору пацієнтів (наприклад, вона проводиться лише пацієнтам з високою ймовірністю смерті внаслідок інших захворювань протягом 5 років).

Гідроксисечовина, інгібітор ферменту рибонуклеозиддифосфатредуктази, давно використовується для мієлосупресії; її лейкемогенний потенціал продовжує вивчатися. Ht знижується до менш ніж 45% за допомогою кровопускання, після чого пацієнти отримують гідроксисечовину в дозі 20-30 мг/кг перорально один раз на день. Пацієнти спостерігаються щотижня за допомогою загального аналізу крові. Після досягнення стабільного стану інтервал між контрольними аналізами крові подовжується до 2 тижнів, а потім до 4 тижнів. Коли рівень лейкоцитів знижується до менш ніж 4000/мкл або тромбоцитів до менш ніж 100 000/мкл, прийом гідроксисечовини припиняється; коли показники повертаються до норми, його відновлюють у дозі, зменшеній на 50%. У пацієнтів з поганим контролем захворювання, що потребують частих флеботомій, або з тромбоцитозом (кількість тромбоцитів > 600 000/мкл), доза може бути збільшена на 5 мг/кг щомісяця. Гостра токсичність трапляється рідко, але може включати висип, шлунково-кишкові симптоми, лихоманку, зміни нігтів та виразки шкіри, що може вимагати припинення застосування гідроксисечовини.

Інтерферон a2b застосовували, коли гідроксисечовина не контролювала кількість клітин крові або коли препарат погано переносився. Звичайна початкова доза становить 3 ОД підшкірно 3 рази на тиждень.

Анагрелід – це новий препарат, який має більш специфічний вплив на проліферацію мегакаріоцитів порівняно з іншими препаратами та використовується для зниження рівня тромбоцитів у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями. Безпека цього препарату під час тривалого застосування наразі вивчається, але, згідно з наявними даними, він не сприяє переходу захворювання в гострий лейкоз. При застосуванні препарату може розвинутися вазодилатація з головним болем, серцебиттям та затримкою рідини. Щоб мінімізувати зазначені побічні ефекти, прийом препарату починають з початкової дози 0,5 мг двічі на день, потім дозу щотижня збільшують на 0,5 мг, доки кількість тромбоцитів не знизиться до менш ніж 450 000/мкл або доки доза не становитиме 5 мг двічі на день. Середня доза препарату становить 2 мг/день.

Більшість алкілувальних агентів та меншою мірою радіоактивний фосфор (які раніше використовувалися для мієлосупресії) мають лейкемоїдний ефект і їх слід уникати.

Лікування ускладнень поліцитемії справжньої

У разі гіперурикемії, якщо вона супроводжується симптомами або якщо пацієнт отримує мієлосупресивну терапію, необхідний алопуринол 300 мг перорально один раз на день. Свербіж можна полегшити прийомом антигістамінних препаратів, але це не завжди так; мієлосупресивна терапія часто є найефективнішим методом лікування цього ускладнення. Для полегшення свербіння також можна використовувати холестирамін 4 г перорально тричі на день, ципрогептадин 4 мг перорально 3-4 рази на день, циметидин 300 мг перорально 4 рази на день, пароксетин 20-40 мг перорально один раз на день. Після ванни шкіру слід обережно висушити. Аспірин полегшує симптоми еритромелалгії. Планові хірургічні втручання при поліцитемії справжній слід проводити лише після того, як рівень Ht знизиться до < 42%, а кількість тромбоцитів стане менше 600 000/мкл.

Прогноз

Без лікування 50% пацієнтів із симптомами захворювання помирають протягом 18 місяців після встановлення діагнозу. При лікуванні медіана виживання перевищує 10 років, а молоді пацієнти можуть жити кілька десятиліть. Найчастішою причиною смерті пацієнтів є тромбоз, далі йдуть ускладнення мієлоїдної метаплазії та перехід захворювання в лейкоз.

[ 18 ]