Справжня поліцитемія: причини, симптоми, діагностика, лікування

Справжня поліцитемія (первинна полицитемия) є ідіопатичним хронічним мієлопроліферативні захворювання, яке характеризується збільшенням кількості еритроцитів (еритроцитоз), підвищенням гематокриту і в'язкості крові, що може призводити до розвитку тромбозів. При цьому захворюванні може розвиватися гепатоспленомегалия. Для того щоб встановити діагноз, необхідно визначити кількість еритроцитів і виключити інші причини еритроцитозу. Лікування полягає в періодичних кровопусканнях, в деяких випадках використовують мієлосупресивними препарати.

Епідеміологія

Справжня поліцитемія (ІП) зустрічається частіше за інших мієлопроліферативних захворювань; захворюваність становить 5 випадків на 1000 000 чоловік, частіше хворіють чоловіки (співвідношення близько 1,4: 1). Середній вік хворих на момент встановлення діагнозу становить 60 років (від 15 до 90 років, у дітей це захворювання зустрічається рідко); на момент початку захворювання 5% хворих молодше 40 років.

[1], [2]

Причини істинної поліцитемії

Тип	Причина
Первинний	Справжня поліцитемія
Вторинний	Знижена оксигенація тканин: захворювання легень, перебування на великих висотах (над рівнем моря), внутрішньосерцевої скидання крові, синдроми гиповентиляции, гемоглобінопатії, карбоксігемоглобінемія у курців. Аберрантним продукція еритропоетину: пухлини, кісти
Відносний (помилковий або синдром Гайсбека)	Гемоконцентрація: діуретики, опіки, діарея, стрес

[3], [4], [5]

Патогенез

Справжня поліцитемія характеризується підвищеною проліферацією всіх клітинних ліній, включаючи еритроцитарний, лейкоцитарний і тромбоцитарний паростки. Ізольоване підвищення проліферації еритроцитів позначають терміном «первинний еритроцитоз». При справжній поліцитемії посилене утворення еритроцитів відбувається незалежно від еритропоетину (ЕПО). Екстрамедулярне кровотворення спостерігається в селезінці, печінки та інших місцях з потенціалом до гемопоезу. Життєвий цикл клітин периферичної крові укорочений. На пізніх стадіях захворювання приблизно у 25% хворих знижується тривалість життя еритроцитів, і має місце неадекватний гемопоез. Можуть розвиватися анемія, тромбоцитопенія і мієлофіброз; попередники еритроцитів і лейкоцитів можуть виходити в системний кровотік. Залежно від проводиться лікування частота трансформації захворювання в гострий лейкоз варіює від 1,5 до 10%.

При справжній поліцитемії зростає обсяг і збільшується в'язкість крові, що створює схильність до тромбозів. Оскільки функція тромбоцитів порушена, підвищений ризик кровоточивості. Можлива різка інтенсифікація обміну речовин. Скорочення життєвого циклу клітин призводить до гіперурикемії.

[6], [7],

Симптоми істинної поліцитемії

Справжня поліцитемія досить часто протікає безсимптомно. Іноді підвищений об'єм і в'язкість крові супроводжуються слабкістю, головним болем, запамороченням, зоровими порушеннями, стомлюваністю і задишкою. Часто зустрічається свербіж, особливо після гарячого душу / ванни. Може спостерігатися гіперемія обличчя, повнокров'я вен сітківки. Нижні кінцівки можуть бути гіперемована, гарячими на дотик і болючими, іноді спостерігається ішемія пальців (ерітромелалгія). Характерно збільшення печінки, крім того, у 75% хворих також виявляється спленомегалія, яка може бути дуже виражена.

Тромбози можуть виникати в різних судинах, внаслідок чого можливі інсульти, транзиторні ішемічні атаки, тромбози глибоких вен, інфаркт міокарда, оклюзії артерій або вен сітківки, інфаркти селезінки або синдром Бадда-Кіарі.

Кровотечі (зазвичай в шлунково-кишковому тракті) зустрічаються у 10-20% хворих.

Ускладнення і наслідки

Ускладнення гіперурикемії (наприклад, подагра, камені в нирках), як правило, спостерігаються на більш пізніх стадіях справжній поліцитемії. Гіперметаболізм може бути причиною розвитку субфебрилитета і зниження ваги.

[8], [9], [10], [11], [12]

Діагностика істинної поліцитемії

ІП необхідно виключати у хворих, що мають характерні симптоми (особливо при наявності синдрому Бадда-Кіарі), однак перша підозра на це захворювання частіше виникає при виявленні відхилень в загальному аналізі крові (наприклад, при Ht> 54% у чоловіків і> 49% у жінок ). Кількість нейтрофілів і тромбоцитів може бути підвищено, при цьому морфологічна структура цих клітин може бути порушена. Так як ІП являє собою панміелоз, діагноз не викликає сумнівів в разі проліферації всіх 3 паростків периферичної крові в поєднанні зі спленомегалією при відсутності причин для вторинного еритроцитозу. Однак всі перераховані зміни присутні не завжди. При наявності миелофиброза можливий розвиток анемії і тромбоцитопенії, а також масивної спленомегалії. У периферичної крові виявляються попередники лейкоцитів і еритроцитів, спостерігається виражений анізоцитоз і пойкілоцитоз, присутні мікроціти, елліптоціти і каплевидні клітини. Зазвичай проводиться дослідження кісткового мозку, при якому виявляються панміелоз, збільшені і агреговані мегакаріоцити, а також (іноді) ретикулінові волокна. При цитогенетичному аналізі кісткового мозку іноді виявляється характерний для миелопролиферативного синдрому аномальний клон.

Так як Ht відображає частку еритроцитів в одиниці об'єму цільної крові, підвищення рівня Ht також може бути викликано зменшенням обсягу плазми (відносний або помилковий еритроцитоз, який також називається стресовій полицитемией або синдромом Гайсбека). В якості одного з перших аналізів, який допомагає відрізнити справжню поліцитемія від підвищеного внаслідок гіповолемії гематокриту, було запропоновано визначати кількість еритроцитів. Слід враховувати, що при справжній поліцитемії об'єм плазми також може бути підвищений, особливо при наявності спленомегалії, що робить Ht ложнонормальним, незважаючи на наявність еритроцитозу. Таким чином, для діагнозу істинного еритроцитозу необхідне збільшення еритроцитарної маси. При визначенні еритроцитарної маси з застосуванням еритроцитів, мічених радіоактивним хромом ( ⁵¹ Сr), еритроцитарна маса більше 36 мл / кг у чоловіків (норма 28,3 ± 2,8 мл / кг) і більше 32 мл / кг у жінок (норма 25, 4 + 2,6 мл / кг) вважається патологічною. На жаль, багато лабораторії не проводять досліджень об'єму крові.

[13], [14], [15]

Діагностичні критерії істинної поліцитемії

Еритроцитоз, відсутність вторинної поліцитемії і характерні зміни кісткового мозку (панміелоз, збільшені мегакаріоцити з наявністю агрегатів) S поєднанні з будь-яким з наступних факторів:

• Спленомегалія.
• Рівень еритропоетину плазми <4 мЕД / мл.
• Число тромбоцитів> 400 000 / мкл.
• Позитивні ендогенні колонії.
• Рівень нейтрофілів> 10 000 / мкл під час відсутності інфекції.
• Клональні цитогенетичні аномалії в кістковому мозку

Необхідно задуматися про причини еритроцитозу (яких є досить багато). Найбільш часто зустрічаються вторинний еритроцитоз внаслідок гіпоксії (концентрація НВО ₂ в артеріальній крові <92%), поліцитемія курців, обумовлена підвищеним рівнем карбоксигемоглобіну, а також пухлини, які продукують еритропоетин і ерітропоетінподобние речовини. Необхідно визначити сатурацию артеріальної крові киснем, рівні сироваткового ЕПО і Р (парціальний тиск О2, при якому сатурація гемоглобіну сягає 50%). Дослідження Р дозволяє визначити спорідненість гемоглобіну до О2 і виключає наявність підвищеної афінності гемоглобіну (спадкове порушення) як причину еритроцитозу. Також можна використовувати альтернативний діагностичний підхід - пошук причини еритроцитозу до визначення еритроцитарної маси: при Ht більше 53% у чоловіків або більше 46% у жінок під час відсутності причини для вторинного еритроцитозу ймовірність справжній поліцитемії більше 99%; проте єдиної думки на рахунок виправданості цього підходу в даний час немає.

Рівень сироваткового ЕПО у хворих з істинною полицитемией зазвичай знижений або в нормі, при еритроцитозі, обумовленому гіпоксією - підвищений, при тумор-асоційоване еритроцитозі - нормальний або підвищений. Хворі з підвищеним рівнем ЕПО або мікрогематурією повинні бути обстежені за допомогою КТ з метою пошуку ниркової патології або інших пухлин, секретирующих ЕПО, що призводить до розвитку вторинного еритроцитозу. На відміну від кісткового мозку здорових людей, культура кісткового мозку хворих з істинною полицитемией може формувати еритроцитарні колонії без додавання ЕПО (т. Е. Позитивні ендогенні колонії).

Хоча при справжній поліцитемії можуть спостерігатися різні відхилення в інших лабораторних аналізах, більшість з них проводити не потрібно: рівень вітаміну В12 і В12-зв'язує здатність часто підвищено, але ці аналізи недоцільні з економічної точки зору. У біопсії кісткового мозку зазвичай також немає необхідності: при її виконанні, як правило, визначаються гіперплазія всіх паростків крові, скупчення мегакаріоцитів, зниження запасів заліза (краще оцінювати в аспіраті кісткового мозку) і підвищений вміст Ретикулін. Гіперурикемія і гіперурикозурія зустрічаються більш ніж у 30% хворих. Нещодавно були запропоновані нові діагностичні тести: визначення підвищеної експресії гена PRV-1 в лейкоцитах і зниженою експресії C-Mpl (рецептор для тромбопоетину) на мегакаріоцитів і тромбоцитах.

[16], [17]

Лікування істинної поліцитемії

Так як справжня поліцитемія є єдиною формою еритроцитозу, при якій може бути показана мієлосупресивна терапія, дуже важливо поставити точний діагноз. Терапія повинна проводитися індівідуалізованно з урахуванням віку, статі, загального стану хворого, клінічних проявів захворювання і гематологічних показників.

Флеботомія. Флеботомія знижує ризик тромбозів, покращує симптоматику і може бути єдиним методом терапії. Кровопускання є терапією вибору у жінок дітородного віку і хворих молодше 40 років, тому що не має мутагенну дію. Як правило, показанням для флеботоміі є рівень Ht вище 45% у чоловіків і понад 42% у жінок. На початку терапії проводиться ексфузіі 300-500 мл крові через день. Менший обсяг ексфузіі (200-300 мл двічі на тиждень) проводиться у літніх хворих, а також пацієнтів, що мають супутню серцеву та цереброваскулярні патологію. Після того як гематокрит був знижений нижче порогової величини, його слід визначати 1 раз на місяць і підтримувати на цьому рівні за допомогою додаткових кровопускань (за потребою). Перед проведенням планових оперативних втручання слід знизити кількість еритроцитів за допомогою флеботомій. При необхідності внутрішньосудинний об'єм може підтримуватися инфузиями кристал оідних або колоїдних розчинів.

Аспірин (в дозі 81-100 мг всередину 1 раз на день) знижує частоту тромботичних ускладнень. Хворі, яким проводяться тільки флеботоміі або флеботоміі в поєднанні з мієлосупресивної терапією, повинні приймати аспірин, якщо на те немає протипоказань.

Мієлосупресивна терапія. Мієлосупресивна терапія може бути показана хворим з рівнем тромбоцитів більше 1 / мкл, з почуттям дискомфорту внаслідок збільшення вісцеральних органів, з наявністю тромбозів, незважаючи на Ht менш 45%, симптомами гіперметаболізма або неконтрольованим сверблячкою, а також хворим старше 60 років або пацієнтам із серцево- судинними захворюваннями, які погано переносять кровопускання.

Радіоактивний фосфор ( ³² Р) ефективний в 80-90% випадках. Тривалість ремісії становить від 6 місяців до декількох років. Р добре переноситься, і при стабільному перебігу захворювання кількість візитів спостереження в клініку може бути зменшено. Однак терапія Р асоційована з підвищеною частотою лейкозної трансформації, і при розвитку лейкозу після лікування фосфором він часто резистентний до індукційної хіміотерапії. Таким чином, терапія Р вимагає ретельного відбору хворих (наприклад, проводиться тільки у пацієнтів з великою ймовірністю смерті внаслідок інших порушень протягом 5 років).

Гидроксимочевина - інгібітор ферменту рибонуклеозид-дифосфат-редуктази - тривалий час застосовувалася для мієлосупресії, її лейкозогенних потенціал продовжує вивчатися. Ht знижують менше 45% за допомогою кровопускань, після чого пацієнти отримують гідроксімочевіни в дозі 20-30 мг / кг всередину 1 раз на добу. За пацієнтами проводиться щотижневе спостереження з визначенням загального аналізу крові. При досягненні стабільного стану інтервал між контрольними аналізами крові подовжується до 2 тижнів, після чого до 4 тижнів. При зниженні рівня лейкоцитів менше 4000 / мкл або тромбоцитів менше 100 000 / мкл прийом гідроксімочевіни призупиняється, при нормалізації показників - поновлюється у зниженою на 50% дозі. У хворих з незадовільним контролем захворювання, які потребують частих флеботомій, або пацієнтів з тромбоцитозом (рівень тромбоцитів> 600 000 / мкл) доза препарату може підвищуватися на 5 мг / кг щомісячно. Гостра токсичність зустрічається рідко, іноді можуть виникати висип, симптоми ураження шлунково-кишкового тракту, лихоманка, зміни нігтів і виразки шкіри, що може вимагати припинення прийому гідроксімочевіни.

Інтерферон А2b застосовувався у випадках, коли за допомогою гідроксімочевіни не вдавалося досягти контролю за рівнем клітин крові або коли препарат погано переносився. Звичайна стартова доза 3 ОД підшкірно 3 рази на тиждень.

Анагрелід є новим препаратом, який надає більш специфічне вплив на проліферацію мегакариоцитов в порівнянні з іншими препаратами і використовується для зниження рівня тромбоцитів у хворих з мієлопроліферативними захворюваннями. Безпека цього препарату при тривалому використанні в даний час вивчається, але, за наявними даними, він не сприяє переходу захворювання в гострий лейкоз. При використанні препарату можливий розвиток вазодилатації з головними болями, серцебиттям і затримкою рідини. Для мінімізації зазначених побічних ефектів препарат починають приймати в початковій дозі 0,5 мг два рази на добу, потім дозу щотижня підвищують на 0,5 мг до зниження числа тромбоцитів менше 450 000 / мкл або поки доза не складе 5 мг два рази на добу. Середня доза препарату 2 мг / добу.

Більшість алкилірующих препаратів і в меншій мірі радіоактивний фосфор (які раніше застосовувалися для мієлосупресії) мають лейкемоїдна ефектом, і їх застосування слід уникати.

Лікування ускладнень справжній поліцитемії

При гіперурикемії, якщо вона супроводжується симптоматикою або якщо пацієнт одночасно отримує мієлосупресивну терапію, необхідний прийом алопуринолу по 300 мг всередину 1 раз на добу. Сверблячка може сприяти у виконанні після прийому антигістамінних препаратів, проте так відбувається не завжди; найефективнішим лікуванням цього ускладнення часто є мієлосупресивна терапія. Для полегшення сверблячки також можуть застосовуватися холестирамин 4 г всередину три рази на добу, ципрогептадин 4 мг всередину 3-4 рази на добу, ціме-тідін 300 мг всередину 4 рази на добу, пароксетин 20-40 мг всередину один раз на добу. Після ванни шкірні покриви необхідно витирати обережно. Аспірин полегшує симптоми ерітромелалгію. Планові хірургічні втручання при справжній поліцитемії слід проводити тільки після зниження рівня Ht <42% і кількості тромбоцитів менше 600 000 / мкл.

Прогноз

Без лікування 50% хворих, що мають симптоми захворювання, вмирають протягом 18 місяців з моменту встановлення діагнозу. При лікуванні медіана виживаності перевищує 10 років, і молоді хворі можуть прожити кілька десятиліть. Найчастішою причиною смерті хворих є тромбоз, такі по частоті причини смерті - ускладнення мієлоїдній метаплазії і перехід захворювання в лейкоз.

[18],