Список гепатотоксичних ліків

Наслідки індукції та інгібування ферментів

В результаті індукції ферментів у щурів, яких лікували фенобарбіталом, введення чотирихлористого вуглецю викликало більш виражений некроз зони 3.

Вживання алкоголю значно підвищує токсичність парацетамолу: значне пошкодження печінки можливе вже при вживанні 4-8 г препарату. Очевидно, це пов'язано з індукцією P450-3a (P450-II-E1) алкоголем, який відіграє важливу роль в утворенні токсичних метаболітів. Крім того, він бере участь в окисленні нітрозамінів в альфа-положенні. Теоретично це може збільшити ризик раку у алкоголіків. Циметидин, який пригнічує активність P450-оксидаз зі змішаною функцією, знижує гепатотоксичну дію парацетамолу. Омепразол має подібну дію. Високі дози ранітидину також знижують метаболізм парацетамолу, тоді як низькі дози підвищують його гепатотоксичність.

Прийом препаратів, що індукують мікросомальні ферменти, таких як фенітоїн, призводить до підвищення рівня ГГТП у сироватці крові.

Гриби роду Amanita

Вживання різних грибів роду Amanita, включаючи A. phalloides та A. vema, може призвести до гострої печінкової недостатності. Захворювання можна розділити на 3 стадії.

• I стадія починається через 8-12 годин після вживання грибів і характеризується нудотою, спазмами в животі та рідким стільцем у вигляді рисового відвару. Триває 3-4 дні.
• Друга стадія характеризується помітним покращенням стану пацієнтів.
• III стадія включає дистрофію печінки, нирок та центральної нервової системи з масивним руйнуванням клітин. У печінці виявляється виражений некроз зони 3 за відсутності значної запальної реакції. У летальних випадках спостерігається жирова дистрофія печінки. Незважаючи на тяжке ураження печінки, одужання можливе.

Грибний токсин фалоїдин пригнічує полімеризацію актину та викликає холестаз. Аманітин пригнічує синтез білка, пригнічуючи РНК.

Лікування полягає у підтримці функції життєво важливих органів усіма можливими засобами, включаючи гемодіаліз. Є повідомлення про успішну трансплантацію печінки.

Саліцилати

У пацієнтів, які отримують саліцилати з приводу гострої ревматичної лихоманки, ювенільного ревматоїдного артриту, ревматоїдного артриту у дорослих та системного червоного вовчака, може розвинутися гостре ураження печінки та навіть хронічний активний гепатит. Ураження печінки виникає навіть при низьких рівнях саліцилату в сироватці крові (нижче 25 мг%).

Кокаїн

При гострій кокаїновій інтоксикації та рабдоміолізі біохімічні ознаки ураження печінки з'являються у 59% пацієнтів.

Гістологічне дослідження печінки виявляє некроз зон 1, 2 або поєднання з дрібнокрапельним ожирінням зони 1.

Гепатотоксичним метаболітом є норкокаїну нітроксид, який утворюється шляхом N-метилювання кокаїну за участю цитохрому P450. Високореактивні метаболіти пошкоджують печінку шляхом перекисного окислення ліпідів, утворення вільних радикалів та ковалентного зв'язування з білками печінки. Гепатотоксичність кокаїну посилюється при застосуванні індукторів ферментів, таких як фенобарбітал.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Гіпертермія

Тепловий удар супроводжується пошкодженням гепатоцитів, яке в 10% випадків протікає у важкій формі та може призвести до смерті потерпілого. Гістологічне дослідження виявляє виражену дрібнокрапельну жирову інфільтрацію, застій крові, холестаз (іноді протоковий), гемосидероз та інфільтрацію синусоїдів примітивними клітинами. У випадках з летальним результатом виражене розширення венул ворітної системи. Біохімічне дослідження може відзначати підвищення рівня білірубіну, активності трансаміназ та зниження рівня протромбіну та альбуміну в сироватці крові. Пошкодження розвивається в результаті гіпоксії та прямого впливу підвищеної температури. Деякі зміни можуть бути пов'язані з ендотоксемією. Ожиріння підвищує ризик ураження печінки.

Тепловий удар під час фізичного навантаження характеризується колапсом, судомами, гіпертензією та гіперпірексією. Він може ускладнюватися рабдоміолізом та пошкодженням нейронів мозочка. Лікування включає гіпотермію та регідратацію. Може знадобитися трансплантація печінки.

3,4-Метилендіоксиметамфетамін (екстазі) може спричинити синдром злоякісної гіпертермії з некрозом гепатоцитів, що нагадує вірусний гепатит. Може знадобитися трансплантація печінки.

Гіпотермія

Хоча у експериментальних тварин під час гіпотермії спостерігаються значні зміни в печінці, у людей вони незначні. Ймовірність серйозного ураження печінки від впливу низьких температур невелика.

Бернс

Протягом 36-48 годин після опіку в печінці розвиваються зміни, що нагадують картину отруєння чотирихлористим вуглецем. Вони супроводжуються незначними зрушеннями біохімічних показників функції печінки.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Зона некрозу гепатоцитів 1

Морфологічні зміни нагадують картину з пошкодженням зони 3, але обмежуються переважно зоною 1 (перипортальною).

Сульфат заліза

Випадкове проковтування великих доз сульфату заліза призводить до коагуляційного некрозу гепатоцитів зони 1 з нуклеопікнозом, каріорексисом та відсутністю або легким запаленням.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Фосфор

Червоний фосфор відносно нетоксичний, але жовтий фосфор надзвичайно отруйний — навіть 60 мг можуть бути смертельними. Порошок жовтого фосфору, який використовується для знищення щурів або виготовлення петард, приймають випадково або з метою самогубства.

Отруєння викликає гостре подразнення шлунка. У промивних водах можна виявити фосфор. Повітря, яке видихає хворий, має характерний запах часнику, а кал часто фосфоресцирує. Жовтяниця розвивається на 3-4-й день. Отруєння може протікати фульмінантно з розвитком коми та смертю протягом 24 годин або, частіше, протягом перших 4 днів.

Біопсія печінки виявляє некроз зони 1 з великою та середньою жировою інфільтрацією. Запалення мінімальне.

Приблизно половина випадків закінчується одужанням з повним відновленням функції печінки. Специфічного лікування немає.

Мітохондріальні цитопатії

Токсична дія деяких препаратів впливає переважно на мітохондрії та полягає, зокрема, у пригніченні активності ферментів дихального ланцюга. Клінічно це проявляється блюванням та млявістю пацієнта. Розвивається лактоацидоз, гіпоглікемія та метаболічний ацидоз. Бета-окислення жирних кислот у мітохондріях супроводжується розвитком дрібнокрапельної жирової інфільтрації. Електронна мікроскопія виявляє пошкодження мітохондрій. Токсичне пошкодження вражає багато систем органів.

Вальпроат натрію

Приблизно у 11% пацієнтів, які отримують вальпроат натрію, спостерігається безсимптомне підвищення активності трансаміназ, яке знижується при зменшенні дози або припиненні прийому препарату. Однак можуть розвинутися більш серйозні реакції з боку печінки, включаючи летальний результат. Переважно страждають діти та молоді люди – від 2,5 місяців до 34 років, у 69% випадків вік пацієнтів не перевищує 10 років. Чоловіки хворіють частіше. Перші симптоми з'являються протягом 1-2 місяців після початку прийому препарату та не виникають після 6-12 місяців лікування. Перші прояви включають блювоту та порушення свідомості, що супроводжуються гіпоглікемією та порушеннями згортання крові. Крім того, можна виділити інші ознаки, характерні для синдрому крапельного ожиріння.

Біопсія виявляє дрібнокрапельне ожиріння, переважно в зоні 1. У зоні 3 відзначається некроз гепатоцитів різного ступеня тяжкості. Електронна мікроскопія виявляє пошкодження мітохондрій.

Мітохондріальна дисфункція, зокрема бета-окислення жирних кислот, спричинена самим вальпроатом натрію або його метаболітами, особливо 2-пропілпентановою кислотою. Поліпрагмазія, ймовірно, через індукцію ферментів, підвищує ризик фатального токсичного ураження печінки у дітей молодшого віку. Спостережуване підвищення рівня аміаку в крові свідчить про пригнічення ферментів циклу сечовини в мітохондріях. Вальпроат натрію пригнічує синтез сечовини навіть у здорових людей, викликаючи гіперамоніємію. Тяжкі реакції на препарат можуть бути зумовлені вродженою недостатністю ферментів циклу сечовини, що, однак, не було доведено. Однак є повідомлення про пацієнта з вродженою недостатністю карбамоїлтрансферази, який помер після прийому вальпроату натрію.

Тетрацикліни

Тетрацикліни пригнічують вироблення транспортних білків, що забезпечують видалення фосфоліпідів з гепатоцитів, що призводить до розвитку жирової дистрофії печінки.

Були випадки смерті вагітних жінок від гепаторенальної недостатності, що розвинулася після внутрішньовенного введення високих доз тетрацикліну для лікування пієлонефриту. Крім того, гостра жирова дистрофія печінки вагітності була пов'язана з використанням тетрацикліну. Хоча пошкодження печінки, ймовірно, виникає лише при внутрішньовенному введенні високих доз тетрацикліну, цих препаратів слід уникати вагітним жінкам.

Нуклеозидні аналоги з противірусною активністю

Клінічні випробування FIAU (фторованого похідного піридинового нуклеозиду, спочатку запропонованого для лікування СНІДу) у пацієнтів із хронічним гепатитом B дали невтішні результати. Через 8-12 тижнів у добровольців розвинулася печінкова недостатність, лактатний ацидоз, гіпоглікемія, коагулопатія, нейропатія та ниркова недостатність. З них 3 пацієнти померли від поліорганної недостатності, а 4 пацієнтам знадобилася трансплантація печінки, під час якої померло 2. Біопсія печінки виявила мікросудинне ожиріння та пошкодження мітохондрій. Механізм пошкодження, ймовірно, полягає у включенні FIAU до мітохондріального геному замість тимідину.

У пацієнтів зі СНІДом, які отримували диданозин, повідомлялося про фульмінантний гепатит з тяжким лактатним ацидозом. Деякі побічні ефекти зидовудину та зальцитабіну, ймовірно, пов'язані з пригніченням синтезу мітохондріальної ДНК. Ламівудин, нуклеозидний аналог, який наразі проходить клінічні випробування у пацієнтів з гепатитом В, не має значних токсичних ефектів і не пригнічує реплікацію мітохондріальної ДНК в інтактних клітинах.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Стеатогепатит

Реакція, яка називається неалкогольним стеатогепатитом, гістологічно нагадує гострий алкогольний гепатит; електронна мікроскопія іноді виявляє ознаки лізосомального фосфоліпідозу. На відміну від справжнього алкогольного гепатиту, гіалінові тільця Меллорі виявляються в зоні 3.

Малеат пергексиліну

Пергексиліну малеат, анальгетик, який сьогодні вже не використовується, викликає гістологічні зміни в печінці, що нагадують гострий алкогольний гепатит. Ураження зумовлені відсутністю у пацієнтів гена, який забезпечує окислення дебризохіну. Цей дефект призводить до дефіциту монооксидазної реакції в мікросомах печінки.

Аміодарон

Антиаритмічний препарат аміодарон може спричинити токсичне ураження легень, рогівки, щитовидної залози, периферичних нервів та печінки. Порушення біохімічної функції печінки спостерігається у 15-50% пацієнтів.

Токсичне ураження печінки зазвичай розвивається більш ніж через рік після початку лікування, але може спостерігатися і протягом першого місяця. Спектр клінічних проявів широкий: від ізольованого безсимптомного підвищення активності трансаміназ до фульмінантного гепатиту з летальним результатом. Гепатотоксична дія зазвичай проявляється як підвищення активності трансаміназ і, рідко, як жовтяниця. У разі безсимптомного перебігу ураження печінки виявляється лише під час звичайного біохімічного аналізу крові; печінка не завжди збільшується. Можливий розвиток тяжкого холестазу. Аміодарон може призвести до розвитку цирозу печінки з летальним результатом. Його токсична дія може проявлятися також у дітей.

Аміодарон має великий об'єм розподілу та тривалий T1 _/2, тому його підвищений рівень у крові після припинення прийому може зберігатися протягом багатьох місяців. Аміодарон та його основний метаболіт N-дезетиламіодарон можуть бути виявлені в тканині печінки протягом кількох місяців після припинення прийому. Ймовірність розвитку та тяжкість побічних ефектів залежать від концентрації препарату в сироватці крові. Добову дозу аміодарону слід підтримувати в межах 200-600 мг.

Аміодарон містить йод, що призводить до збільшення щільності тканин на комп'ютерній томографії. Однак це не відповідає ступеню ураження печінки.

Гістологічні зміни нагадують гострий алкогольний гепатит з фіброзом, а іноді й з вираженою проліферацією дрібних жовчних проток. Може розвинутися тяжкий цироз печінки. Електронна мікроскопія виявляє пластинчасті тільця лізосом, навантажені фосфоліпідами та містять мієлінові фігури. Вони завжди виявляються під час лікування аміодароном і свідчать лише про контакт з препаратом, а не про інтоксикацію. Подібні включення з'являлися в культурах гепатоцитів щурів, що зазнали впливу аміодарону та деетиламіодарону. Збільшені гранулярні макрофаги зони 3 з лізосомальними тільцями, які, очевидно, містять йод, можуть служити раннім маркером гепатотоксичної дії аміодарону. Можливо, що сам препарат або його основний метаболіт пригнічує лізосомальні фосфоліпази, які забезпечують катаболізм фосфоліпідів.

Подібний фосфоліпідоз може розвинутися при парентеральному харчуванні та при лікуванні триметопримом/сульфаметоксазолом (Септрін, Бактрим).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Синтетичні естрогени

Лікування раку передміхурової залози високими дозами синтетичних естрогенів може викликати картину, що нагадує алкогольний гепатит.

Антагоністи кальцію

Лікування ніфедипіном та дилтіаземом може призвести до розвитку стеатогепатиту, але даних з цього питання недостатньо.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Амодіахін

Амодіахін – це протималярійний препарат, який може спричинити печінкову реакцію різного ступеня тяжкості через 4-15 тижнів після початку лікування. Ступінь ураження печінки залежить від дози та тривалості лікування. Амодіахін наразі не використовується для профілактики малярії. У культурах клітин ссавців препарат пригнічує синтез білка.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Ціанамід

Ціанамід – це інгібітор альдегіддегідрогенази, який використовується для викликання відрази до алкоголю. У пацієнтів, які отримували цей препарат, за відсутності симптомів ураження печінки, біопсія виявила гепатоцити типу «матового скла» в зоні 3, що нагадували клітини, що містять HBsAg. Однак ці гепатоцити не забарвлювалися орцеїном і були PAS-позитивними. Вони не були виявлені після припинення прийому препарату.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Фіброз

Фіброз виникає при більшості лікарсько-індукованих уражень печінки, але є переважною ознакою лише в деяких випадках. Фіброзна тканина відкладається в просторі Діссе та порушує синусоїдальний кровотік, спричиняючи нециротичну портальну гіпертензію та дисфункцію гепатоцитів. Ураження спричинене токсичними метаболітами ліків і зазвичай локалізується в зоні 3; винятком є метотрексат, який вражає зону 1.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Метотрексат

Пошкодження печінки під час лікування метотрексатом спричинене утворенням токсичного метаболіту в мікросомах, що викликає фіброз і зрештою призводить до цирозу. Може розвинутися первинний рак печінки. Гепатотоксичність зазвичай виникає під час тривалої терапії, наприклад, при псоріазі, ревматоїдному артриті або лейкемії. При ревматоїдному артриті ризик токсичного ураження печінки нижчий, ніж при псоріазі. Пошкодження печінки рідко проявляється клінічно. Біопсія печінки зазвичай виявляє оборотні зміни з часом, хоча тяжке ураження печінки було відзначено у 3 з 45 пацієнтів з ревматоїдним артритом. Ступінь фіброзу може коливатися від мінімального, без клінічного значення, до значного, включаючи цироз, після чого прийом препарату необхідно припинити.

Тяжкість фіброзу визначається дозою та тривалістю лікування. Дозування 5 мг з інтервалами щонайменше 12 годин тричі на тиждень (тобто 15 мг/тиждень) вважається безпечним. Біопсію печінки перед лікуванням слід проводити лише пацієнтам з високим ризиком, які вживають значну кількість алкоголю або мають захворювання печінки в анамнезі. Активність трансаміназ є поганим показником захворювання печінки, але її слід вимірювати щомісяця; підвищена активність трансаміназ є показанням до біопсії печінки. Біопсія печінки також проводиться всім пацієнтам, які приймали метотрексат протягом 2 років або отримали кумулятивну дозу препарату, що перевищує 1,5 г.

Ультразвукове дослідження (УЗД) може виявити фіброз та визначити показання до припинення прийому метотрексату. Є повідомлення про трансплантацію печінки у пацієнтів з тяжким ураженням печінки, спричиненим метотрексатом.

Інші цитостатичні препарати

Ступінь гепатотоксичності інших цитостатичних препаратів різний. Печінка напрочуд стійка до пошкодження цими препаратами, можливо, через її низьку проліферативну активність та високу детоксикаційну здатність.

Цитостатичні препарати у високих дозах викликають підвищення рівня трансаміназ. Метотрексат, азатіоприн та циклофосфамід викликають некроз гепатоцитів 3 зони, фіброз та цироз. Після лікування лейкемії цитостатиками спостерігався розвиток помірного склерозу деяких портальних зон, що призвело до виникнення картини ідіопатичної портальної гіпертензії.

Венооклюзивна хвороба може бути пов'язана з лікуванням циклофосфамідом, бусульфаном або рентгенівським опроміненням. При прийомі цитарабіну відзначається розвиток холестазу, тяжкість якого залежить від дози препарату. Лікування азатіоприном може ускладнюватися розвитком гепатоканалікулярного холестазу. При лікуванні статевими або анаболічними стероїдними гормонами спостерігаються розширення синусоїдів, пеліоз та розвиток пухлин печінки. При поєднанні може посилюватися токсична дія препаратів, наприклад, ефекти 6-меркаптопурину посилюються доксорубіцином.

Тривале застосування цитостатичних препаратів (пацієнтами після трансплантації нирки або дітьми з гострим лімфолейкозом) призводить до хронічного гепатиту, фіброзу та портальної гіпертензії.

Миш'як

Тривалентні органічні сполуки миш'яку є особливо токсичними. Повідомлялося про випадки портальної гіпертензії за відсутності цирозу при тривалому лікуванні псоріазу 1% триоксидом миш'яку (розчин Фаулера). Гостре отруєння миш'яком (ймовірно, смертельне) викликає перисинусоїдальний фіброз та вено-оклюзивне захворювання.

В Індії миш'як у питній воді та народних засобах може бути причиною «ідіопатичної» портальної гіпертензії. У печінці виявляються фіброз портальних трактів та склероз гілок ворітної вени. Описано розвиток ангіосаркоми.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Вінілхлорид

Тривалий промисловий контакт з вінілхлоридом призводить до розвитку гепатотоксичної реакції. Спочатку з'являється склероз портальних венул у зоні 1, що клінічно проявляється спленомегалією та портальною гіпертензією. Згодом можуть розвинутися ангіосаркома печінки та пеліоз. Ранні гістологічні ознаки контакту з вінілхлоридом включають вогнищеву гіперплазію гепатоцитів та вогнищеву змішану гіперплазію гепатоцитів та синусоїдних клітин. Ці зміни супроводжуються розвитком субкапсулярного портального та перисинусоїдального фіброзу.

Вітамін А

Вітамін А все частіше використовується в дерматології, для профілактики раку, гіпогонадизму та людьми з розладами харчової поведінки. Ознаки інтоксикації з'являються при прийомі в дозі 25 000 МО/день протягом 6 років або 50 000 МО/день протягом 2 років. Зловживання алкоголем посилює тяжкість інтоксикації.

Прояви інтоксикації включають нудоту, блювання, гепатомегалію, зміни біохімічних тестів та портальну гіпертензію. Асцит може розвинутися внаслідок накопичення ексудату або транссудату. Гістологічно виявляється гіперплазія жиронакопичувальних клітин (клітин Іто), що містять вакуолі, що флуоресціюють в УФ-світлі. Може розвинутися фіброз та цироз.

Запаси вітаміну А метаболізуються повільно, тому його можна виявити в печінці протягом багатьох місяців після припинення лікування.

Ретиноїди

Ретиноїди – це похідні вітаміну А, які широко використовуються в дерматології. Важке ураження печінки може бути спричинене етретинатом, який має структуру, подібну до ретинолу. Його метаболіти ацитретин та ізотретиноїн також мають гепатотоксичну дію.

Пошкодження судин

Використання контрацептивів або терапія анаболічними стероїдами може ускладнюватися вогнищевим розширенням синусоїдів зони 1. Виникають гепатомегалія та біль у животі, а також підвищується активність ферментів у сироватці крові. Печінкова артеріографія виявляє розширені, стоншені гілки печінкової артерії та нерівномірний паренхіматозний контраст.

Припинення гормональної терапії призводить до зворотного розвитку цих змін.

Подібна картина спостерігається при прийомі азатіоприну після трансплантації нирки. Через 1-3 роки у пацієнтів може розвинутися фіброз та цироз печінки.

Пеліоз

Це ускладнення призводить до утворення великих порожнин, заповнених кров’ю, часто вистелених синусоїдальними клітинами. Вони розподілені нерівномірно та мають діаметр від 1 мм до кількох сантиметрів. Утворення порожнин може бути пов’язане з проходженням еритроцитів через ендотеліальний бар’єр синусоїдів, що виявляється за допомогою електронної мікроскопії, з подальшим розвитком перисинусоїдального фіброзу.

Пеліоз спостерігається при застосуванні пероральних контрацептивів, лікування раку молочної залози тамоксифеном, а також у чоловіків при застосуванні андрогенів та анаболічних стероїдів. Пеліоз був описаний після трансплантації нирки. Він також може розвинутися при лікуванні даназолом.

Венооклюзивна хвороба

Дрібні печінкові вени зони 3 особливо чутливі до токсичного пошкодження, розвиваючи субендотеліальний набряк, а згодом колагенізацію. Захворювання вперше було описано на Ямайці як токсичне пошкодження найдрібніших печінкових вен піролізидиновими алкалоїдами, що містяться в листі крестовника, що входили до складу деяких сортів лікувального чаю. Згодом його було ідентифіковано в Індії, Ізраїлі, Єгипті та навіть Аризоні. Його розвиток пов'язують зі вживанням пшениці, забрудненої геліотропом.

У гострій стадії захворювання проявляється збільшенням та болючістю печінки, асцитом та легкою жовтяницею. Згодом можливі повне одужання, смерть або перехід у підгостру стадію з гепатомегалією та рецидивуючим асцитом. У хронічній стадії розвивається цироз, який не має жодних відмінних ознак. Діагностика захворювання ставиться за допомогою біопсії печінки.

Азатіоприн викликає ендотеліїт. Тривале застосування азатіоприну після трансплантації нирки або печінки пов'язане з розширенням синусоїдальних вузлів, пеліозом, водно-опухолевим ураженням печінки та вузловою регенеративною гіперплазією печінки.

Лікування цитостатичними препаратами, особливо циклофосфамідом, азатіоприном, бусульфаном, етопозидом, а також тотальне опромінення в дозі понад 12 Гр супроводжуються розвитком водно-судинних уражень печінки (ВУП). ВУП може розвиватися також при високодозовій цитостатичній терапії після трансплантації кісткового мозку. Морфологічно характеризується великим ураженням зони 3, що охоплює гепатоцити, синусоїди та особливо дрібні печінкові венули. Клінічно ВУП проявляється жовтяницею, збільшенням та болем у печінці, збільшенням маси тіла (асцит). У 25% пацієнтів воно протікає у важкій формі та призводить до смерті протягом 100 днів.

Опромінення печінки. Печінка досить чутлива до рентгенотерапії. Променевий гепатит розвивається, коли загальна доза опромінення печінки досягає або перевищує 35 Гр (10 Гр на тиждень). Ознаки ВОО з'являються через 1-3 місяці після закінчення терапії. Вони можуть бути тимчасовими, але у важких випадках призводять до смерті від печінкової недостатності. Гістологічне дослідження виявляє крововиливи в 3-й зоні, фіброз та облітерацію печінкових венул.

Оклюзія печінкової вени (синдром Бадда-Кіарі) була описана після застосування пероральних контрацептивів та під час лікування азатіоприном після трансплантації нирки.