Сучасний погляд на патогенетичні механізми гиперурикемии

Подагра - системне тофусная захворювання, що характеризується відкладенням кристалів моноурата натрію в різних органах і тканинах і країнам, що розвиваються в зв'язку з цим запаленням у осіб з гіперурикемією, обумовленою внешнесредовимі і / або генетичними факторами. В основі патогенезу подагри лежить порушення сечокислого (пуринового) обміну і підвищення вмісту в крові сечової кислоти (МК). В основі обміну сечової кислоти лежить її гиперпродукция і зменшення виділення нирок. У той же час тільки у 10% пацієнтів з первинною подагрою є порушення тільки ендогенного утворення сечової кислоти. У решти хворих основним фактором формування гіперурикемії є порушення виділення сечової кислоти нирками.

Крім ураження опорно-рухового апарату для подагри характерна наявність вісцеральних проявів, одним з яких є уратних нефропатія. Уратних нефропатія є варіантом хронічного тубулоинтерстициального нефриту, що характеризується накопиченням кристалів сечової кислоти в інтерстиції з розвитком в ньому вторинного запального процесу і пошкодженням епітелію канальцевого апарату з порушенням його функції і процесів реабсорбції.

Транспорт сечової кислоти нирками є каскад 4-х процесів: клубочкову фільтрацію, майже повну реабсорбцію профільтрованою сечової кислоти, секрецію і постсекреторную реабсорбцію в проксимальних канальцях. Урати не зв'язується з білками і тому вільно фільтруються в ниркових клубочках. Швидкість канальцевоїсекреції набагато нижче, ніж швидкість канальцевої реабсорбції, і тому внесок секретувати уратів в загальна кількість виділених уратів, невеликий. Практично 98-100% профільтрувалась сечової кислоти реабсорбируется в проксимальних канальцях, після чого 50% профільтроване уратів знову секретируются, а потім відбувається реабсорбція практично 80% виділених уратів і в кінцевому підсумку виділяється близько 7-10% профільтроване уратів. Фази реабсорбції, секреції і постсекреторной реабсорбції відбуваються в проксимальному канальці. Процеси реабсорбції і секреції здійснюються за рахунок специфічних молекул (транспортерів), розташованих на щіткової облямівки епітелію проксимальних канальців.

Більшість транспортерів уратів відносяться до сімейства ОАТ. Канальцева реабсорбция урата здійснюється транспортером органічних аніонів (урат-аніонним обмінниках), ідентифікованим, як URAT1 (кодується SLC22A12 геном). Даний транспортер присутній тільки у людей. Численні дослідження, в тому числі у осіб з сімейною гіпорурікеміей вказують на мутацію гена SLC22A12, що кодує транспортер URAT1. Було виявлено, що у даних пацієнтів практично відсутній вплив пробенецида і пірадінаміда (протитуберкульозного препарату з антіурікозуріческім ефектом) на виділення сечової кислоти.

Крім URAT1 є і інші транспортери: URATv1, SLC5A8 кодується натрій-залежний контраспортер, органічні аніонні транспортери сімейства OAT (OAT1 і ОАТ3, OAT2 і ОАТ4), ABCG2 (транспортер урата в збірних трубочках), SLC2A3 (натрій / фосфат коттранспортер проксимальних канальців). OAT2 і ОАТ4 розташовані на апікальній мембрані проксимальних канальців OAT1 і ОАТ3 на її базолатеральной частини, основна їх функція полягає в обміні органічних аніонів і бікарбоксілата, але в той же час є дані про їх вплив на транспорт уратів.

URATv1 (OATv1), який в наслідок отримав назву GLUT9, який кодується SLC2A9 геном, є потенціалзалежні транспортером органічних іонів, переважно глюкози і фруктози, а також транспортер урата, поліморфізм цього гена пов'язують з гіпоурікеміей, що було підтверджено в генетичних дослідженнях.

Менш вивченими є механізми, що впливають на секрецію сечової кислоти. Порушення її секреції пов'язано зі змінами АТФ-залежного насоса, мутації гена MRP4, що кодує утворення уромодуліна (білка Тамма-Хорсфолла, гена ABSG2). Точний механізм, за допомогою якого уромодулін впливає на секрецію уратів, поки невідомий, можливо, це пов'язано зі збільшенням реабсорбції натрію в проксимальних канальцях і одночасно сечової кислоти.

Порушення роботи ниркових транспортерів зі збільшенням реабсорбції сечової кислоти може привести до розвитку гіперурикемії і, в кінцевому підсумку, подагри. У ряді досліджень, присвячених порушенню роботи уратних транспортерів, були виявлені генетичні мутації, в той же час в більшості з цих досліджень основна увага приділялася наявності генетичних мутацій уратних транспортерів у пацієнтів з гіпоурікеміей, і в той же час питання про наявність мутацій у пацієнтів з гіперурикемією залишається менше вивченим. Звертають на себе увагу дані про активацію транспортерів URAT1 і GLUT9 при дієті багатою пуринами, артеріальної гіпертензії та локальної ішемії, що в свою чергу викликає збільшення реабсорбції сечової кислоти. Є відомості про те, що порушується апикальная тубулярная реабсорбция уратів і натрію через URAT1 з подальшим розвитком гіперурикемії під впливом діабетичного кетоацидозу, інтоксикації етаноламіном, при лікуванні пиразинамидом, гіперінсулінемії і метаболічному синдромі. Таким чином, порушення виділення сечової кислоти нирками може бути вторинним процесом внаслідок пошкодження тубулярного апарату нирок.

Роботу тубулярного апарату у пацієнтів з подагрою, можливо оцінити по добовій екскреції, кліренсу, екскретіруемие фракції (ЕФ), реабсорбції сечової кислоти, кальцію (Са), фосфору (Р), екскреції аміаку. Причому «стандартне» обстеження хворого не дозволяє виявити ознаки порушення ниркової функції. Найбільш простим і доступним методом є оцінка кліренсу сечової кислоти з наступним перерахунком на площу поверхні тіла. Проведені нами дослідження у пацієнтів з подагрою показали досить високу інформативність даного тесту для виявлення ознак уратной нефропатії, так значення кліренсу сечової кислоти менш 7 мл / хв / 1,73м2 мають чутливість - 90% і специфічність - 66%.

Аспірант кафедри госпітальної терапії Халфина Таміла Нилівна. Сучасний погляд на патогенетичні механізми гиперурикемии // Практична медицина. 8 (64) грудень 2012 г. / тому 1

[1], [2], [3], [4]