Сучасний погляд на патогенетичні механізми гіперурикемії

Подагра – це системне тофусне захворювання, що характеризується відкладенням кристалів моноурату натрію в різних органах і тканинах та результуючим запаленням у осіб з гіперурикемією, спричиненою факторами навколишнього середовища та/або генетичними факторами. Патогенез подагри базується на порушенні обміну сечової кислоти (пурину) та збільшенні вмісту сечової кислоти (СК) у крові. Основою метаболізму сечової кислоти є її гіперпродукція та знижене виведення нирками. Водночас лише у 10% пацієнтів з первинною подагрою спостерігаються порушення лише ендогенного утворення сечової кислоти. В інших пацієнтів основним фактором формування гіперурикемії є порушення виведення сечової кислоти нирками.

Окрім ураження опорно-рухового апарату, подагра характеризується наявністю вісцеральних проявів, одним з яких є уратна нефропатія. Уратна нефропатія – це варіант хронічного тубулоінтерстиціального нефриту, що характеризується накопиченням кристалів сечової кислоти в інтерстиції з розвитком у ньому вторинного запального процесу та пошкодженням епітелію канальцевого апарату з порушенням його функції та процесів реабсорбції.

Транспорт сечової кислоти нирками являє собою каскад із чотирьох процесів: клубочкової фільтрації, майже повної реабсорбції фільтрованої сечової кислоти, секреції та постсекреторної реабсорбції в проксимальних канальцях. Урат не зв'язується з білком і тому вільно фільтрується в клубочках. Швидкість канальцевої секреції значно нижча за швидкість канальцевої реабсорбції, і тому внесок секретованого урату в загальну кількість виведеного урату невеликий. Майже 98-100% фільтрованої сечової кислоти реабсорбується в проксимальних канальцях, після чого 50% фільтрованого урату ресекретується, а потім реабсорбується майже 80% виведеного урату, і зрештою виводиться близько 7-10% фільтрованого урату. Фази реабсорбції, секреції та постсекреторної реабсорбції відбуваються в проксимальних канальцях. Процеси реабсорбції та секреції здійснюються специфічними молекулами (транспортерами), розташованими на щітковій облямівці епітелію проксимальних канальців.

Більшість транспортерів уратів належать до родини OAT. Канальцева реабсорбція уратів здійснюється органічним аніонним транспортером (уратним аніонообмінником), ідентифікованим як URAT1 (кодується геном SLC22A12). Цей транспортер присутній лише у людей. Численні дослідження, включаючи дослідження на особах із сімейною гіпоурицемією, вказують на мутацію в гені SLC22A12, що кодує транспортер URAT1. Було виявлено, що у цих пацієнтів пробенецид та піридинамід (протитуберкульозний препарат з антиурикозуричною дією) практично не впливають на екскрецію сечової кислоти.

Окрім URAT1, існують інші транспортери: URATv1, натрій-залежний контртранспортер, що кодується SLC5A8, транспортери органічних аніонів родини OAT (OAT1 та OAT3, OAT2 та OAT4), ABCG2 (транспортер уратів у збірних трубочках), SLC2A3 (натрій/фосфатний контртранспортер проксимальних канальців). OAT2 та OAT4 розташовані на апікальній мембрані проксимальних канальців OAT1 та OAT3 на її базолатеральній частині, їхня основна функція — обмін органічних аніонів та бікарбоксилатів, але водночас є дані про їх вплив на транспорт уратів.

URATv1 (OATv1), який пізніше був названий GLUT9, кодується геном SLC2A9, є потенціалзалежним транспортером органічних іонів, головним чином глюкози та фруктози, а також транспортером уратів, поліморфізм цього гена пов'язаний з гіпоурикемією, що було підтверджено в генетичних дослідженнях.

Менш вивченими є механізми, що впливають на секрецію сечової кислоти. Порушення секреції пов'язане зі змінами в АТФ-залежному насосі, мутаціями в гені MRP4, що кодує утворення уромодуліну (білок Тамма-Хорсфалля, ген ABSG2). Точний механізм, за допомогою якого уромодулін впливає на секрецію уратів, досі невідомий, можливо, він пов'язаний зі збільшенням реабсорбції натрію в проксимальних канальцях і сечової кислоти одночасно.

Порушення ниркових транспортерів зі збільшеною реабсорбцією сечової кислоти може призвести до гіперурикемії та, зрештою, подагри. У низці досліджень дисфункції транспортерів уратів виявлено генетичні мутації, тоді як більшість цих досліджень зосереджувалися на наявності генетичних мутацій у транспортерах уратів у пацієнтів з гіпоурикемією, тоді як питання наявності мутацій у пацієнтів з гіперурикемією залишається менш вивченим. Варто звернути увагу на дані про активацію транспортерів URAT1 та GLUT9 при дієті, багатому на пурини, артеріальній гіпертензії та локальній ішемії, що, у свою чергу, спричиняє збільшення реабсорбції сечової кислоти. Є дані, що апікальна канальцева реабсорбція уратів та натрію через URAT1 порушується, з подальшим розвитком гіперурикемії під впливом діабетичного кетоацидозу, інтоксикації етаноламіном, лікування піразинамідом, гіперінсулінемії та метаболічного синдрому. Таким чином, порушення ниркової екскреції сечової кислоти може бути вторинним процесом, зумовленим пошкодженням ниркового канальцевого апарату.

Роботу канальцевого апарату у хворих на подагру можна оцінити за добовою екскрецією, кліренсом, екскретованою фракцією (EF), реабсорбцією сечової кислоти, кальцію (Ca), фосфору (P) та екскрецією аміаку. Більше того, «стандартне» обстеження пацієнта не дозволяє виявити ознаки порушення функції нирок. Найпростішим і доступним методом є оцінка кліренсу сечової кислоти з подальшим перерахунком на площу поверхні тіла. Наші дослідження у хворих на подагру показали досить високу інформативність цього тесту для виявлення ознак уратної нефропатії, тому значення кліренсу сечової кислоти менше 7 мл/хв/1,73 м2 має чутливість 90% та специфічність 66%.

Аспірантка кафедри госпітальної терапії Халфіна Таміла Нілівна. Сучасний погляд на патогенетичні механізми гіперурикемії // Практична медицина. 8 (64) грудень 2012 / Том 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]