^

Здоров'я

A
A
A

Симптоми комбінованих Т і В-клітинних імунодефіцитів

 
, Медичний редактор
Останній перегляд: 19.10.2021
 
Fact-checked
х

Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.

У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.

Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.

У людини важка комбінована імунна недостатність вперше описана в 1950 р в Швейцарії у кількох немовлят з лимфопенией, вмирали від інфекцій протягом першого року життя. Саме тому протягом багатьох років в літературі зустрічалося вираз «швейцарський тип ТКИН». У наступні роки було виявлено, що важка комбінована імунна недостатність включає безліч синдромів, що мають різну генетичну природу і різні типи успадкування (X-зчеплене в 46% випадків і аутосомно-рецесивне в 54%). Загальна частота ТКИН - 1:50 000 новонароджених. В даний час відома генетична природа приблизно 15 форм ТКИН, які, на підставі відмінностей в імунологічному фенотипе, можуть бути розділені на 5 груп: T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-, T + B + NK- і Т -B-NK-.

Основні клінічні прояви важкої комбінованої імунної недостатності практично не залежать від генетичного дефекту. Для хворих з ТКИН характерно раннє, в перші тижні і місяці життя, початок клінічних проявів захворювання у вигляді гіпоплазії лімфоїдної тканини, тривалої діареї, мальабсорбції, інфекцій шкіри і слизових, прогресуючого ураження респіраторного тракту. Збудниками інфекцій є бактерії, віруси гриби, умовно-патогенні мікроорганізми (в першу чергу Pneumocyctis carini). Цитомегаловірусна інфекція протікає у вигляді інтерстиціальної пневмонії, гепатиту, ентеровіруси і аденовірус викликають менінгоенцефаліт. Дуже частина зустрічається кандидоз слизових і шкіри, оніхомікоз. Характерно розвиток регіонарної і / або і генералізованої БЦЖ інфекції після вакцинації. На тлі важких інфекцій спостерігається відставання у фізичному і моторному розвитку. Слід пам'ятати, що навіть при наявності важкої комбінованої імунної недостатності у немовлят не відразу розвиваються всі перераховані вище симптоми, і протягом 2-3 місяців вони можуть рости і розвиватися майже нормально, особливо, якщо вакцинація БЦЖ не була зроблена. Трансплацентарний передача материнських лімфоцитів може викликати симптоми реакції «трансплантат проти господаря» (РТПХ), званої в цьому випадку материнської-фетальної РТПХ. Вона проявляється в основному а вигляді шкірної еритематозній або папульозний висипки і ураження печінки.

При лабораторному обстеженні в більшості випадків виявляється виражена лімфопенія, гипогаммаглобулинемия і зниження проліферативної активності лімфоцитів. Близьке до норми кількість лімфоцитів може бути результатом трансплацентарной передачі лімфоцитів від матері. Як було зазначено вище, Т-лімфоцити значно знижені при всіх формах важкої комбінованої імунної недостатності, проте число і функції В лімфоцитів і NK клітин залежить від генетичного дефекту, що лежить в основі ТКИН. У рідкісних випадках відзначається нормальна концентрація імуноглобулінів, проте їх неадекватна специфічність веде до повної неефективності гуморального ланки. Далі ми розглянемо деякі особливості патогенезу різних форм тяжкою комбінованою імунної недостатності.

Молекулярно-генетичні особливості різних форм тяжкою комбінованою імунної недостатності

Т В- NK- ТКИН

  • ретикулярна дисгенезії

Ретикулярна дисгенезії є рідкісною формою тяжкою комбінованою імунної недостатності, яка характеризується порушенням дозрівання лімфоїдних і мієлоїдних попередників на ранніх етапах розвитку в кістковому мозку. Передбачається аутосомно-рецесивне спадкування, проте в зв'язку з рідкістю захворювання воно не доведено. Молекулярно-генетичні основи захворювання не відомі. Захворювання характеризується вираженою лимфопенией, гранулоцитопенією, тромбоцитопенією, важкими інфекціями, які проводять до ранньої загибелі пацієнтів.

T-B + NK- ТКИН

  • Х-зчеплена важка комбінована імунна недостатність

Х-зчеплена ТКИН, або дефіцит g ланцюга - найбільш часто зустрічається форма (більше 50% всіх форм тяжкою комбінованою імунної недостатності). Вона розвивається в результаті мутації гена загальної у ланцюзі (CD132) рецепторів інтерлейкінів 2, 4, 7, 9,15. Мутація у ланцюзі приводить до блокади рецепторів, в результаті чого клітини-мішені не здатні відповісти на дію відповідних интерлейкинов. Імунологічні порушення, що розвиваються у цих хворих, характеризуються відсутністю Т-клітин і NK клітин і підвищенням кількості В-клітин. В результаті відсутності T-клітинної регуляції продукція імуноглобулінів В-клітинами різко знижена.

  • дефіцит Jak3

Тирозинкіназа сімейства Janus - Jak3 необхідна для передачі активаційного сигналу від загальної УЦЕПД IL2, 4, 7, 9, 15 до ядра клітини. Дефіцит jak3 викликає такі ж глибокі порушення диференціювання Т- і NK-клітин, як дефіцит загальної вчепитися. Імунологічні порушення і клінічні прояви у хворих з дефіцитом Jak3 аналогічні таким при X-зчепленої ТКИН.

  • дефіцит CD45

Трансмембранная протеїн CD45, специфічна для гемопоетичних клітин, необхідна для передачі сигналу з антигенного рецептора T- і В-клітин. Мутації гена CD45 призводять до розвитку ТКИН, яка характеризується різким зниження кількості T клітин, нормальним вмістом В-клітин і прогресуючим зниженням концентрацій сироваткових імуноглобулінів. Число NK лімфоцитів знижено, проте не повністю.

Т В- NK + ТКИН

  • Повний дефіцит RAG1 / RAG2

Білкові продукти активують рекомбінацію генів - recombination activating genes (RAG1 і RAG2) ініціюють формування імуноглобулінів і T-клітинних рецепторів, необхідних для диференційований В- і T-клітин. Таким чином, мутації RAG генів призводять до формування важкої комбінованої імунної недостатності. При цій формі імунодефіциту відсутні T- і В-клітини, в той час як кількість NK-клітин нормально. Кількість сироваткових імуноглобулінів різко знижений.

  • Радіочутливих ТКИН (дефіцит Artemis)

У 1998 році були ідентифіковані пацієнти з Т-B-NK + тяжкою комбінованою імунної недостатності, що не мають мутацій генів RAG1 / RAG, що відрізняються високою чутливістю до іонізуючої радіації і мають порушення відновлення дволанцюжкових розривів ДНК (DNA double strand break repair), T- і В -лімфоцити розпізнають антигени за допомогою молекул Т-клітинних рецепторів (TCR) і іммуноглобуліноз. Антиген-специфічні ділянки цих рецепторів складаються з трьох сегментів: V- (варіабельних), D (різноманітності) і J (об'єднання). Поліморфізм антиген-специфічних ділянок TCR і імуноглобулінів забезпечується процесом соматичної реарранжіровкі і V (D) J рекомбінації. В процесі рекомбінації генів імуноглобулінів і TCR RAG протеїни індукують дволанцюжкові розриви ДНК. Відновлення індукованих радіацією і спонтанних розривів ДНК вимагає участі ряду протеїнкіназ і недавно ідентифікованого фактора, названого Artemis. Artemis необхідний для зупинки клітинного циклу у разі пошкодження ДНК.

Мутації гена Artemis призводять до розвитку аутосомно-рецесивною тяжкою комбінованою імунної недостатності з підвищеною радиочувствительностью, яка характеризується відсутністю Т- і В-лімфоцитів і хромосомної нестабільністю. Відмінною рисою клінічних проявів, крім характерних для scex ТКИН, є наявність номоподобних поразок слизових рота і інших локалізацій.

T-B + NK + TKІH

  • Дефіцит IL-7R

Попередники T- і В-клітин експресують функціональний IL7R, що складається з а ланцюга і загальної у ланцюзі. Експресія цього рецептора критична для дозрівання T-лімфоцитів, але не критична для розвитку В-лімфоцитів. Мутації гена альфа ланцюга IL-7R призводить до розвитку ТКИН, з фенотипом TB-NK + і вираженим зниженням концентрацій сироваткових; імуноглобулінів.

T + B + NK- ТКИН

У 2001 році, вперше, Gilmour KC et al. Описали пацієнта з низьким абсолютним кількістю T-лімфоцитів, нормальною кількістю В-клітин і повною відсутністю NK-клітин. І хоча ніяких мутацій в генах загальної у ланцюзі або JAK3 виявлено не було, функціональні дослідження показали порушення фосфорилювання JAK3 через комплекс IL2R. Подальший цитометричного аналіз показав значне зниження експресії beta ланцюга рецептора IL15 (IL15Rbeta). Однак, мутації гена IL15Rbeta виявити не вдалося, що змушує припускати наявність дефектів транскрипції, які виявилися відповідальними за відсутність експресії ланцюга IL15Rbeta.

  • Дефіцит ферментів пуринового обміну

Дефіцит двох ферментів, які каталізують пуриновий метаболізм - аденозіндезамінази (ADA) і пуріннуклеозідфосфарілази (PNP), асоційований з розвитком комбінованої імунної недостатності. Внаслідок відсутності цих ферментів накопичуються токсичні для клітин продукти - дееоксіаденозін і дезоксигуанозину, які частково фосфорилюються в лімфоїдних клітинах, перетворюючись у відповідні дезоксинуклеозидтрифосфатов. Токсичність цих продуктів дуже багато важить в швидко діляться клітинах і полягає в інгібуванні синтезу ДНК, індукції апоптозу, порушення метилювання і ін. Обидва ці стани гетерогенні за клінічними проявами в залежності від локалізації мутації протягом генів разом, наскільки в результаті страждає функція відповідного ферменту.

  • Дефіцит аденозіндезамінази (ADA)

Дефіцит аденозіндезамінази - одна з перших ідентифікованих форм ТКИН. Ген аденозіндезамінази знаходиться на 20ql3.ll. Відомо більше 50 варіантів мутацій гена ADA. Існує залежність між генетично детермінованої резидуальной активністю аденозіндезамінази і метаболічним і клінічним фенотипом. ADA експресується в різних тканинах, особливо висока його експресія в незрілих тимоцитах і В лімфоцитах, у міру дозрівання клітин експресія АДА зменшується. При дефіциті аденозіндезамінази в клітинах накопичуються дезоксіаденозінтріфосфат і S-аденозілгомоцістеін. Ці метаболіти інгібують проліферацію ТT- і В-лімфоцитів.

У більшості пацієнтів з дефіцитом аденозіндезамінази в ранньому віці виявляються всі ознаки ТКИН. Це, як правило, хворі з найнижчим число лімфоцитів і найбільш ранніми і важкими проявами. У цих хворих не відзначається приживлення материнських лімфоцитів. Крім імунологічних, порушення пуринового обміну може викликати скелетні порушення. Так, при рентгенологічному дослідженні виявляються збільшені косто-хондрального зчленування (як при рахіті), розширення кінців ребер, тазовий дисплазія. У хворих також описані такі неврологічні зміни: ністагм, сенсорна глухота, спастичні порушення, порушення психомоторного розвитку (незалежно від інфекцій). Частою ознакою дефіциту аденозіндезамінази є підвищення трансаміназ, ймовірно свідчить про наявність токсичного гепатиту.

В останні роки описані варіанти з «пізнім початком» ADA-дефіциту і виявлені навіть здорові індивідууми з частковим дефіцитом ферменту.

Ведення хворих тяжких проявів ADA-дефіциту практично не відрізняється від терапії інших ТКИН. Однак експериментальним методом є призначення замісної внутрішньом'язової терапії ферментом PEG-ADA в дозі 15-30 мг / кг / тиждень. Корекція дефектів вимагає тривалого і постійного лікування. Число і функція Т лімфоцитів як правило поліпшується до 6-12 тижні терапії, проте навіть після тривалого лікування (10 років) у більшості хворих зберігається лимфопения і порушення мітогенного відповіді.

  • Дефіцит пурин-нуклеозндфосфорілази (PNP)

Ген PNP розташований на 14ql3. На відміну від ADA, активність пурин-нуклеозндфосфорілази збільшується в міру дозрівання Т лімфоцитів. При дефіциті PNP в клітинах накопичується дееоксігуанозінтріфосфат, інгібує проліферацію Т-лімфоцитів.

Також як і при дефіциті аденозіндезамінази, у більшості пацієнтів з дефіцитом пурин-нуклеозндфосфорілази клінічні прояви ТКИН розвиваються в дитячому віці, хоча в окремих випадках описано більш пізній початок. Супутніми синдромами при дефіциті PNP є урикемия і урікурія. Часто у хворих з дефіцитом пурин-нуклеозндфосфорілази відзначаються аутоімунні (гемолітична анемія, тромбоцитопенія, нейтроленія, системний червоний вовчак) і неврологічні (плегии, парези, атаксія, тремор, затримка розумового розвитку) прояви. У хворих відзначається підвищена схильність до онкологічних захворювань. При лабораторному дослідженні відзначається різке зниження T лімфоцитів і як правило нормальне число В лімфоцитів. Проявом дисрегуляции В лімфоцитів є підвищення рівня імуноглобулінів, гаммапатія, наявність аутоантитіл.

  • Дефіцит МНС II

Синдром «голих лімфоцитів» є вродженим імунодефіцитом, що розвиваються через відсутність на поверхні клітин експресії молекул II класу головного комплексу гістосумісності (МНС II). При цьому захворюванні через дефекти генів, що контролюють МНС II, не відбувається експресії його молекул, необхідних для диференціювання і активації CD4 + клітин, порушується селекція T-клітин в тимусі, і розвивається важкий імунодефіцит. Пошкоджені гени кодують чотири високоспецифічних транскрипційних фактора (RFXANK, RFX5, RFXAP і СІТА), що регулюють експресію МНС II. Перші три є субодиницями RFX (Regulatory Factor X) - тримерного, присоединяющего ДНК комплексу, який регулює всі промотори МНС II. CIITA {Class II Trans activator) є не що зв'язує ДНК ко-активатором, який контролює експресію МНС II.

Захворювання характеризується типовими клінічними ознаками ТКИН, які, однак, протікають легше. Так, а групі 9 нетрансплантірованних хворих з цим захворюванням середня тривалість життя становила 7 років.

При лабораторному дослідженні відзначається значне зниження CD4 + лімфоцитів, при як правило нормальному числі CD8 + лімфоцитів. У деяких хворих відзначається відсутність експресії не тільки молекул МНС II, а й МНС I. У цілому відзначається виражена недостатність T клітинної відповіді, продукція імуноглобулінів також різко знижена.

  • дефіцит ТАР

ТАР {Transporter Associated Protein) необхідний для транспорту антигенних пептидів в ендоллазматіческій ретикулум і приєднання їх до молекул МНС I класу. Виявлено дефекти 1 і 2 субодиниць ТАР (ТАР1 і ТАР2). Характерними лабораторними проявами у пацієнтів з дефіцитом ТАР є: відсутність експресії МНС I класу, близькі до нормальних рівні імуноглобулінів (у деяких хворих відзначені селективний дефіцит IgM), відсутність антитільної відповіді на полісахаридні антигени. У різних хворих відзначалося нормальне або прогресивно снижающееся число CD8 Т лімфоцитів, інші субпопуляції лімфоцитів як правило були нормальними. При цій формі КІН існує висока чутливість до бактеріальних інфекцій слизових респіраторного тракту, характерні гранулематозні ураження шкіри. Вірусні інфекції та інфекції, викликані внутрішньоклітинними патогенами, зустрічаються рідко. У окремих пацієнтів описано безсимптомний перебіг і пізній початок клінічних проявів імунодефіциту.

  • дефіцит CD25

Мутації гена альфа-ланцюга рецептора IL-2 (IL2Rct) {CD25) призводять до розвитку КІН з зниженням кількості та порушенням проліферації периферичних T-клітин і нормальним розвитком По-клітин. Диференціація тимоцитов не порушена, але, незважаючи на нормальну експресію CD2, CD3, CD4 і CD8, CD25, кортикальні тімоціти НЕ експресують CD1. Хворі мають підвищену чутливість до вірусних інфекцій (ЦМВ та ін.), Також з раннього віку страждають повторними бактеріальними і грибковими інфекціями, хронічною діареєю, У хворих також відзначається лімфопроліфераціі, подібна до такої при АЛПС. Передбачається, що в основі її лежить порушення регуляція апоптозу в тимусі, яка веде до експансії аутореактівних клонів в різних тканинах.

  • Дефіцит СВЗУ і CD3е

Антиген-що розпізнає рецепторний комплекс T-клітин складається з власне T-клітинного рецептора (TCR) і молекули CD3. Існує два типи TCR, кожен з яких складається з двох пептидних ланцюгів - аb і уv. Основний функціей- TCR є зв'язування антигенного пептиду, що асоціюється з продуктами головного комплексу гістосумісності, a CD3 - передача антигенного сигналу в клітину. CD3 включає молекули 4-5 типів. Всі ланцюга комплексу CD3 (у, v, e, £, t) є трансмембранними білками. Мутації генів ланцюгів у, v або £ призводять до зниження кількості зрілих T-клітин з низькою експресією TCR. Мутації гена e ланцюга призводить до порушення диференціювання тимоцитів на рівні CD4-CD8-. У людини дефіцит СD3 у призводить до зниження кількості CD8 + Т-лімфоцитів і CD4 + CD45RA +, вміст CD4 + CD45R0 +, В- і NК-клітин і концентрації сироваткових імуноглобулінів - нормальні. Клінічний фенотип при дефіциті CD3y і CD3e варіює навіть серед членів однієї родини від проявів до досить м'якого перебігу захворювання.

  • дефіцит ZAP70

Протеїн-тирозинкінази сімейства ZAP70 / Syk грають важливу роль в передачі сигналу від антиген-що розпізнає рецептора, вони необхідні для нормального розвитку Т-лімфоцитів. ZAP70 необхідна для диференціювання ab Т-лімфоцитів. При дефіциті ZAP70 розвивається селективний дефіцит CD8 + клітин. Кількість CD4 + циркулюючих клітин нормально, але вони мають виражені порушення функцій у вигляді відсутності продукції IL-2 і проліферативної активності. Концентрації сироваткових імуноглобулінів знижені.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.