Синдром Елерса-Данло: причини, симптоми, діагностика, лікування

Синдром Елерса-Данло (Ehlers-Danlos) (СЕД; Q79.6) - генетично гетерогенне захворювання, обумовлене різноманітними мутаціями в генах колагену, або в генах, що відповідають за синтез ферментів, які беруть участь в дозріванні волокон колагену. 

Епідеміологія

Справжня поширеність невідома внаслідок складності верифікації і великого числа легких форм. Поширеність cEDS була оцінена в 1:20 000 [Byers 2001]. Однак, ймовірно, що деякі люди з більш легкими проявами захворювання, раніше класифіковані як EDS типу II, не звертаються до лікаря і, отже, залишаються непоміченими.

Причини синдрому Злерса-Данло

Синдром Елерса-Данло - група захворювань сполучної тканини, що розрізняються за типом успадкування, клінічним особливостям і біохімічному дефекту. У більшості випадків успадковується по аутосомно-домінантним типом, супроводжується зменшенням кількості або зміною структури колагену. Описана зв'язок дефіцит білка Tenascin-X з ризиком розвитку синдромом Елерса-Данлоса.[1]

Описано 2 основних способи спадкування синдрому Елерса-Данло:

1. аутосомно-домінантне успадкування (гіпермобільність, класична і судинна EDS) - дефектний ген, який викликає EDS, передається одним батьком, і ризик розвитку цього захворювання у кожного їх дітей становить 50%
2. аутосомно-рецесивне спадкування (кіфосколіотіческая EDS) - дефектний ген успадкований від обох батьків, і ризик розвитку цього захворювання у кожного їх дітей становить 25%

Людина з синдромом Елерса-Данло може передавати дітям тільки один тип синдрому.

Наприклад, діти людини з гіпермобільністю EDS не можуть успадковувати сосудістуюEDS.

Важкість стану може варіюватися в межах однієї сім'ї. [2]

Патогенез

Вивчення цих захворювань дозволило по-новому поглянути на молекулярний патогенез EDS, залучаючи генетичні дефекти в біосинтез інших молекул позаклітинного матриксу (ECM), таких як протеоглікани і тенасцін-X, або генетичні дефекти в молекулах, секреція та збирання білків ЄСМ. [3] При судинному типі EDS були ідентифіковані мутації в коллагене типу III (EDS IV) (Kuivaniemi et al. 1997). Структурні мутації, що впливають на розщеплення N-протеиназой проколагену I, були виявлені в окремих випадках EDS (EDS VII A і B) (Byers et al. 1997).[4] 

В даний час вважається, що приблизно 50% пацієнтів з клінічним діагнозом класичного синдрому Елерса-Данлоса мають мутації в генах COL5A1 і COL5A2, що кодують α1 і α2-ланцюг колагену типу V відповідно. [5]

Симптоми синдрому Злерса-Данло

Характеризується гіпереластічность шкіри, підшкірними сферул, переразгибанием суглобів, легкої ранимою тканин і геморагічним синдромом. [6]

Шкіра тендітна, що проявляється в наявністю рубців і ран після щодо незначної травми, особливо над точками тиску (коліна, лікті) і ділянками, схильними до травмі (гомілки, чоло, підборіддя). Загоєння ран слабке. Шрами стають широкими, з «цигаркового» (папірусному) зовнішністю. 

Інші дерматологічні особливості в cEDS:

• Моллюскоідние псевдотумор.
• Підшкірні сфероїди.
• Пьезогенние папули: маленькі, хворобливі, оборотні грижі нижчих глобул жирової тканини через фасцію в дерму, наприклад, на медіальній і латеральній сторонах стоп при стоянні.
• Elastosis perforans serpiginosa: рідкісне захворювання шкіри невідомої етіології, яке характеризується червоними або еритематозними кератотіческіе папулами, деякі збільшуються назовні в серпігінусной або дугоподібної конфігурації, залишаючи злегка атрофічні вогнища.
• Акроцианоз: безболісне захворювання, викликане звуженням або звуженням дрібних кровоносних судин шкіри (що зачіпає головним чином руки), при якому уражені ділянки стають синіми і стають холодними і пітними; може виникнути локальний набряк.
• Озноб: травми від холоду, що характеризуються червоної опухлої шкірою, ніжною і гарячою на дотик, яка може свербіти; може розвинутися менш ніж за дві години на шкірі, що зазнала впливу холоду.

Прояви генералізованої розтяжності і ламкості тканин спостерігаються в багатьох органах:

• Цервікальна недостатність під час вагітності.
• Пахова і пупкова грижа.
• Хіатальная і післяопераційна грижа.
• Рецидив випадання прямої кишки в ранньому дитинстві.

Суглоби

• Ускладнення гипермобильности суглобів, включаючи вивихи плеча, надколінника, пальців, стегна, радіусу і ключиці, можуть виникати і зазвичай проходять спонтанно або легко управляються хворою людиною. Деякі люди з cEDS можуть відчувати хронічні болі в суглобах і кінцівках, незважаючи на нормальну рентгенограму скелета.

Інші особливості включають гіпотонію з затримкою моторного розвитку, втому і м'язові спазми, а також легкі синці. Пролапс мітрального клапана може зустрічатися нечасто. 

Форми

Синдроми Елерса-Данлоса включають гетерогенну групу захворювань, які характеризуються крихкістю м'яких сполучних тканин і широко поширеними проявами в шкірі, зв'язках і суглобах, кровоносних судинах і внутрішніх органах. Клінічний спектр варіюється від м'якої шкірної і суглобової гіперлаксіі до важкої фізичної інвалідності і небезпечних для життя судинних ускладнень. 

Спочатку 11 форм синдрому Елерса-Данлоса були названі римськими цифрами для позначення типів (тип I, тип II і т. Д.). У 1997 році дослідники запропонували більш просту класифікацію (номенклатура Вільфранш), яка скоротила кількість типів до шести і дала їм описові назви на основі їх основних характеристик.[7]

Поточна класифікація Villefranche розпізнає шість підтипів, більшість з яких пов'язані з мутаціями в одному з генів, що кодують фібрилярні білки колагену або ферменти, що беруть участь в посттрансляционной модифікації цих білків. [8]

1. Тип I Класичний тип (OMIM 606408)
2. Тип II Класичний тип, Синдром Елерса-Данлоса з дефіцитом Тенасціна Х 
3. Тип III Тип гипермобильности
4. Тип VIA, Тип VIB Судинний тип (OMIM 225320)
5. Типи VIIA і VIIB Тип артрохалазіі (OMIM 130060, 617821), Тип VIIC Дерматоспараксіс (OMIM 225410), Тип прогероіда
6. Тип VIII Тип пародонтиту, Варіант Елерса-Данлоса з перивентрикулярной гетеротопій

Встановлення правильного підтипу EDS має важливі наслідки для генетичного консультування та управління і підтримується конкретними біохімічними і молекулярними дослідженнями. [9]

Діагностика синдрому Злерса-Данло

Обсяг обстеження визначається наявністю провідних клінічних ознак захворювання. Суттєве значення має генеалогічне дослідження і молекулярно-генетичні методи діагностики.

Для діагностики синдрому Елерса-Данло необхідне виконання наступних вимог.

• Для клінічної діагностики необхідна наявність хоча б одного великого критерію. При відповідних можливостях наявність одного або більше великих критеріїв гарантує підтвердження синдрому Елерса-Данло на лабораторному рівні.
• Малий критерій - ознака, що володіє меншим рівнем діагностичної специфічності. Наявність одного або більше малих критеріїв вносить свій внесок в діагностику того чи іншого типу синдрому Елерса-Данло.
• При відсутності великих критеріїв для встановлення діагнозу малих недостатньо. Наявність малих критеріїв дає підставу припускати наявність стану, подібного синдрому Елерса-Данло, характер якого буде пояснюватися по мірі того, як стане відомою його молекулярна основа. Оскільки зустрічальність малих критеріїв істотно вище, ніж великих, в повній згоді з Вілльфраншскім переглядом наявність тільки малих критеріїв дає підставу для діагностики елерсоподобного фенотипу.

Діагноз класичного синдрому встановлюється у пацієнта на основі мінімальних клініко - діагностичних критеріїв (гіпереластічность шкіри і наявність атрофічних рубців) і ідентифікації на молекулярно-генетичному тестуванні в патогенного гена COL5A1, COL5A2 або COL1A1.

Критерії діагностики синдрому Морфана і синдрому Елерса-Данло включають гипермобильность суглобів. У разі невиконання відповідних критеріїв гипермобильность необхідно розглядати як самостійне стан.

Лікування синдрому Злерса-Данло

Міждисциплінарна програма реабілітації, що поєднує фізичну і когнітивно-поведінкову терапію показала значні зміни в сприйнятті повсякденній діяльності, значне збільшення м'язової сили і витривалості і значне зниження кінезіофобіі. Відбулися менші зміни в відчутною болю. Учасники також повідомили про збільшення участі в повсякденному житті.

Багата білком дієта, що містить кісткові бульйони, холодці, заливні страви. Курси масажу, фізіотерапії, лікувальна фізкультура. [10]Посіндромная терапія, що залежить від вираженості органних змін. Медикаментозне лікування з використанням амінокислотних (карнітин, нутрамінос), вітамінних (вітаміни D, С, Е, В ₁, В ₂, В ₆ ), мінеральних комплексів (магнію \ кальцій-D3-Нікомед, Магнерот), хондроїтину сульфату перорально і місцево, глюкозамін, осеїн-гідроаппатітних комплексів (Остеокеа, остеогенон), трофічних препаратів (АТФ, інозин, лецитин, коензим Q10). Зазначені препарати приймають поєднаними курсами 2-3 рази в рік тривалістю 1-15 міс.

Прогноз

Синдром Елерса-Данлоса типу IV (EDS) є важкою формою. Пацієнти часто мають маленьку тривалість життя через спонтанного розриву артерії великого калібру (наприклад, селезінкової артерії, аорти) або перфорації внутрішніх органів. Артеріальні аневризми, пролапс клапанів і спонтанний пневмоторакс є поширеними ускладненнями. Прогноз з цим типом поганий.

Інші типи, як правило, не такі небезпечні, і люди з цим діагнозом можуть вести здоровий спосіб життя. Тип VI також кілька небезпечний, хоча зустрічається рідко.

Дітей слід орієнтувати на вибір професії, не пов'язаної з фізичними навантаженнями, роботою стоячи.