Синдром Корнеліус де Ланге

Це рідкісна вроджена патологія, що характеризується тим, що дитина народжується з відразу помітними множинними відхиленнями від норми. Згодом у немовляти виявляються ще й ознаки розумової відсталості.

Першим зробив опис синдрому як самостійного захворювання німецький лікар В. Брахман на початку ХХ століття. Трохи пізніше педіатр з Нідерландів, Корнелія де Ланге (де Ланж), вела двох маленьких пацієнток, які страждають на це захворювання, і на матеріалах спостережень детально описала його. Ця патологія може ще називатися синдромом Брахмана-де Ланге або дегенеративний нанізм (карликовість) типу «Амстердам», тому що троє дітей з цим діагнозом жили в столиці Нідерландів.

[1], [2]

Епідеміологія

Епідеміологія синдрому Корнелії де Ланге: зустрічається рідко, новонароджені з такою патологією з'являються приблизно в одному випадку з 10 - 30 тисяч пологів, інші джерела називають ще нижчі показники - один випадок з 100 тисяч. Всього на даний момент відомо більше 400 випадків цього захворювання в різних країнах, хлопчиків і дівчаток серед них приблизно порівну.

[3], [4]

Причини синдром Корнелія де Ланге

Етіологія і патогенез цього синдрому поки не встановлені і знаходяться в стадії вивчення. Є припущення, що захворювання спадкове і може бути обумовлено різними генетичними аномаліями, хоча ген, який відповідає за порушення внутрішньоутробного розвитку, і тип його передачі поки не визначений (висунута гіпотеза про мутації в гені BIPBL (HSA 5p13.1), що кодує делангін).

Мутації в генах, що кодують два інших білка, що беруть участь в згуртованості сестринських хроматид, SMC1A і SMC3, були зареєстровані у 5% і 1% пацієнтів з синдромом Корнелії де Ланге, відповідно.

Аналіз вибірок даного захворювання дозволяє припустити, що успадкування мутантного гена в цьому випадку не характеризується примітивною його передачею. Ймовірно, з часом вдосконалене цитогенетическое дослідження зможе виявити патологію на хромосомному рівні.

Більшість вивчених епізодів синдрому Корнелії де Ланге є поодинокими, і, звичайно, змін в хромосомному наборі хворих не було, хоча зрідка виявлялися аномалії - частіше зустрічалася фрагментарна трисомія по довгому плечу хромосоми 3 і хромосоми 1, а також хромосома 9 мала форму кільця.

Відомі й випадки захворювання членів однієї сім'ї, при аналізі яких і висловлюється припущення про аутосомно-рецесивним способі передачі гена, що провокує цю патологію.

Проте, в проявах синдрому у членів однієї сім'ї не спостерігається повного або часткового недорозвинення кінцівок, як в одиночних випадках. На підставі цього висунута гіпотеза про відмінності в причинах сімейних і поодиноких випадків синдрому Корнелії де Ланге.

Вплив віку батька на частоту появи дитини з цим захворюванням більше ніж спірно, тому до цих пір незрозуміло, чи можуть викликати даний синдром поодинокі аутосомно-домінантні перетворення генотипу.

[5], [6], [7]

Фактори ризику

Фактори ризику - наявність в сімейному анамнезі цього синдрому, тому що в цьому випадку (якщо припущення про рецессивном способі передачі гена вірно) можливість появи наступної дитини з патологією становить 25%. Ступінь ймовірності повторення ситуації в одиночних епізодах, при відсутності хромосомних мутацій у батьків, теоретично дорівнює 2%.

Передбачається, що перетворення хромосом виникають внаслідок важких інфекцій та інтоксикацій, перенесених майбутньою матір'ю в перші три місяці вагітності, побічних дій хіміотерапевтичних лікарських засобів і деяких фізіотерапевтичних процедур. Генним мутаціям можуть сприяти ендокринні захворювання матері, радіація, солідний вік батька дитини або материнський вік понад 35 років, а також, коли мати і батько - кровні родичі.

[8]

Симптоми синдром Корнелія де Ланге

Для нього характерні численні дефекти розвитку, які зазвичай помітні, хоча іноді виявляються тільки за допомогою діагностичних процедур.

Основні ознаки синдрому Корнелії де Ланге:

• «Химерне лице» - густий для новонародженого волосяний покрив голови, з'єднані брови і довгі загнуті вії, деформація вух і маленький носик з відкритими спереду ніздрями, проміжок від верхньої губи до кінчика носа аномально великий, тоненька червона облямівка верхньої губи, куточки губ опущені;
• мікроцефалія головного мозку;
• брахицефалия - зменшення висоти черепа з одночасним збільшенням його горизонтального розміру;
• патології порожнини рота і носоглотки - атрезія хоан, аркоподібне небо з ущелиною, збої в процесі прорізування молочних зубів.
• дисфункції зору - страбизм, порушення форми кришталика, рогівки, очі, короткозорість, атрофія зорового нерва;
• укорочені кінцівки, їх ектродактілія, олігодактилія і інші аномалії кінцівок;
• шкіра мармурової забарвлення;
• аномалії сосків і геніталій;
• гіпероволосеніе тіла;
• епізодична судомна готовність, гипотонус, гіпертонус м'язів;
• карликовість;
• розумова відсталість різного ступеня - від незначних відхилень від норми (рідко) до олігофренії і імбецильності в більшості випадків.

Перші ознаки захворювання візуально помітні у новонароджених. Крім зовнішніх особливостей, звертає на себе увагу низька вага дитини при народженні - він становить 2/3 ваги здорової дитини, яка народилася на аналогічному терміні вагітності. Новонароджені мають проблеми з годуванням і диханням. З раннього віку страждають частими інфекційно-запальними захворюваннями дихальних шляхів через специфічний будови носоглотки.

При розтинах померлих хворих виявляються різноманітні дефекти головного мозку (недорозвинення нижньої лобової звивини, розширення шлуночків, дисплазія і гіпоплазія звивин), гістологія нерідко показує виражену поперечну розкреслений нейронів зовнішнього зернистого шару кори великих півкуль і розлад топографії нейронів мозочка.

Більш, ніж в половині всіх випадків амстердамському нанізм супроводжують дефекти в структурі серця (аортолегочного вікно, незарощення перегородка, що розділяє як передсердя, так і шлуночки, часто в комбінації з судинними порушеннями, тетрада Фалло), дефекти в структурі шлунково-кишкового тракту (в основному - порушення повороту кишечника), сечостатевої системи (кістозні утворення нирок, одиночні і множинні, іноді - підковоподібна нирка і гідронефротіческую її зміни, крипторхізм, дворога матка).

Це захворювання, що характеризується великою кількістю дефектів розвитку, є за своєю суттю поки ще не розкритою генетичною аномалією, яка починається в період формування ембріона. Процес, запущений патогенним фактором, триває і посилюється в подальшому, після народження дитини. Стадії захворювання йдуть рука об руку з біохімічними патологіями в мозкових нейронах протягом усіх ступенів дозрівання організму. Подібні ураження супроводжуються розумовою відсталістю, а наявні множинні поведінкові і зовнішні відхилення у хворого ще не свідчить про закінчення процесу у внутрішньоутробному періоді.

[9]

Форми

Сучасна психіатрія класифікує такі види даного синдрому:

• Класичний (перший), коли всі симптоми яскраво проявляються: специфічна зовнішність, множинні вади розвитку, помітна розумова відсталість.
• Стертий вид (другий), при якому мають місце ті ж дефекти лиця і тулуба, однак не сумісних з життям аномалій внутрішніх органів немає, порушення моторики, психіки і інтелекту слабо виражені.

За спостереженнями батьків, діти з таким захворюванням ні в якому віці не просяться в туалет, схильні до дратівливості, постійно здійснюють безглузді, не характерні для здорових дітей вчинки: рвуть або їдять папір, розламують все, що потрапляє їм на очі, пересуваються колами. Це їм приносить заспокоєння.

[10], [11], [12]

Ускладнення і наслідки

Наслідки і ускладнення наявності синдрому де Ланге несприятливі, люди дуже залежні від оточуючих, жити самостійно, без постійної допомоги вони не в змозі, в класичних випадках можлива загибель від будь-якої патології розвитку внутрішніх органів ще в дитинстві.

[13]

Діагностика синдром Корнелія де Ланге

На сучасному етапі розвитку діагностики неможливо поки виявити наявність даної патології у ембріона. Фактором ризику розвитку синдрому є відсутність в сироваткової крові вагітної жінки протеїну-А плазми (РАРР-А), який в нормі виробляється в період вагітності у великих кількостях. Однак, точно діагностувати присутність захворювання у ембріона тільки за результатами цього тесту неможливо, тому що в 5% випадків нормальних вагітностей спостерігається хибнопозитивних результат, а хромосомні відхилення у плода виявляють тільки в 2-3% випадків зменшення рівня цього білка.

Амстердамську карликовість визначають у новонароджених за характерними зовнішніми ознаками.

Множинні дефекти і аномалії, не сумісні з життям, повинні бути вчасно діагностовано, щоб можна було здійснити оперативне втручання, необхідне для збереження життя.

Інструментальна діагностика проводиться за допомогою магніторезонансної томографії, ультразвукового і рентгенографічного дослідження, риноскопії та інших сучасних методів діагностики в разі потреби.

Хворому роблять як стандартні клінічні аналізи, так і цитогенетичні.

Діагностика проводиться в два етапи: клінічне обстеження стану новонародженого, що відповідає сучасним методикам, і диференціальна діагностика конкретної генетичної патології. Вона базується на диференціації подібних поразок з найбільш типовими при цьому синдромі симптоматичними проявами.

Діагностика синдрому де Ланге часом спірна, оскільки трапляються діти з розумовою відсталістю і малою кількістю дефектів - ознак даного захворювання. Так як безперечного біологічного способу підтвердження діагнозу не існує, неможливо точно визначити, чи належать ці епізоди до даного синдрому.

[14]

Лікування синдром Корнелія де Ланге

Специфічні методики лікування цього стану відсутні. Немовлятам у випадках необхідності роблять операції з метою усунення вад розвитку, несумісних із життям.

Протягом подальшого життя призначаються лікувальні процедури - фізіотерапевтичні, психотерапевтичні, масаж, носіння окулярів і інше за симптоматикою. Медикаментозне лікування - ноотропи, анаболіки, вітаміни, протисудомні та седативні препарати.

Профілактика

Профілактикою синдрому, фактори виникнення якого точно не встановлені займатися складно.

Однак, з урахуванням відомих джерел генних мутацій, можна рекомендувати в якості профілактичних заходів:

• запобігання зачаття дітей від матері і батька - кровних родичів;
• ретельно обстежитися в разі можливості пізнього материнства і батьківства;
• вагітним жінкам, уникати зараження вірусними інфекціями, особливо в першому триместрі, а в разі зараження застосовувати лікарську терапію тільки за призначенням лікаря.

Жінки і чоловіки, в сімейному анамнезі яких присутній синдром Корнелії де Ланге, обов'язково повинні відвідати медико-генетичну консультацію. Під час вагітності жінкам обов'язково потрібно обстежитися на наявність протеїну-А плазми крові.

[15], [16], [17]

Прогноз

Термін життя, відміряний людям з цим захворюванням, залежить від багатьох факторів, головними з них можна назвати - ступінь тяжкості вад життєво важливих органів, їх рання діагностика і якість хірургічних втручань по їх ліквідації.

При аномаліях розвитку, несумісних з життям, дитина помирає на першому тижні життя. У разі їх меншовартості або своєчасного усунення хірургічним шляхом, хворий з синдромом Корнелії де Ланге може прожити досить довго. Прогнозування ускладнюється відсутністю опірності організму хворих з даним синдромом ординарним, безпечним для звичайних людей інфекцій, наприклад, вірусним, які теж стають причиною ранньої смерті таких хворих.

Середня тривалість життя приблизно 12-13 років, за деякими джерелами хворі зі стертою формою захворювання або вдало проведеними операціями щодо усунення дефектів розвитку іноді доживали до п'ятого-шостого десятка років.

[18]