Синдром Корнелії де Ланге

Це рідкісна вроджена патологія, що характеризується тим, що дитина народжується з одразу помітними множинними відхиленнями від норми. Згодом у немовляти також проявляються ознаки розумової відсталості.

Першим, хто описав синдром як самостійне захворювання, був німецький лікар В. Брахман на початку 20 століття. Дещо пізніше педіатр з Нідерландів Корнелія де Ланге (de Lange) лікувала двох маленьких пацієнтів, які страждали на це захворювання, та детально описала його на основі спостережень. Цю патологію також можна назвати синдромом Брахмана-де Ланге або дегенеративним нанізмом (карликовістю) «амстердамського» типу, оскільки в столиці Нідерландів проживало троє дітей з таким діагнозом.

[ 1 ], [ 2 ]

Епідеміологія

Епідеміологія синдрому Корнелії де Ланге: зустрічається рідко, новонароджені з такою патологією з'являються приблизно в одному випадку з 10-30 тисяч пологів, інші джерела наводять ще нижчі показники – один випадок на 100 тисяч. Загалом на даний момент у різних країнах відомо понад 400 випадків цього захворювання, хлопчиків і дівчаток серед них приблизно порівну.

[ 3 ], [ 4 ]

Причини синдром Корнелії де Ланге

Етіологія та патогенез цього синдрому ще не встановлені та перебувають на стадії вивчення. Існують припущення, що захворювання є спадковим і може бути викликане різними генетичними аномаліями, хоча ген, відповідальний за порушення внутрішньоутробного розвитку, та тип його передачі ще не визначені (висунута гіпотеза про мутації в гені BIPBL (HSA 5p13.1), що кодує делангін).

Мутації в генах, що кодують два інші білки, що беруть участь у когезії сестринських хроматид, SMC1A та SMC3, були зареєстровані у 5% та 1% пацієнтів із синдромом Корнелії де Ланге відповідно.

Аналіз зразків цього захворювання свідчить про те, що успадкування мутантного гена в цьому випадку не характеризується його примітивною передачею. Ймовірно, що з часом удосконалені цитогенетичні дослідження дозволять виявити патологію на хромосомному рівні.

Більшість вивчених випадків синдрому Корнелії де Ланге є поодинокими, і зазвичай не було змін у хромосомному наборі пацієнтів, хоча зрідка виявлялися аномалії – найчастіше зустрічалася фрагментарна трисомія довгого плеча хромосоми 3 та хромосоми 1, а хромосома 9 мала кільцеподібну форму.

Також відомі випадки виникнення захворювання у членів однієї родини, аналіз яких свідчить про аутосомно-рецесивний тип передачі гена, що провокує цю патологію.

Однак, у проявах синдрому у членів однієї сім'ї не спостерігається повного або часткового недорозвинення кінцівок, як в окремих випадках. На основі цього висунута гіпотеза про відмінності в причинах сімейних та ізольованих випадків синдрому Корнелії де Ланге.

Вплив віку батька на частоту народження дитини з цим захворюванням є більш ніж суперечливим, тому досі неясно, чи може цей синдром бути спричинений одиничними аутосомно-домінантними трансформаціями генотипу.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Фактори ризику

До факторів ризику належить сімейний анамнез цього синдрому, оскільки в цьому випадку (якщо припущення про рецесивний тип передачі генів правильне) ймовірність наявності патології у наступної дитини становить 25%. Ймовірність повторення ситуації в поодиноких епізодах, за відсутності хромосомних мутацій у батьків, теоретично становить 2%.

Передбачається, що хромосомні трансформації відбуваються в результаті важких інфекцій та інтоксикацій, перенесених майбутньою матір'ю в перші три місяці вагітності, побічних ефектів хіміотерапевтичних препаратів та деяких фізіотерапевтичних процедур. Генним мутаціям можуть сприяти ендокринні захворювання матері, радіація, похилий вік батька дитини або вік матері понад 35 років, а також коли мати та батько є кровними родичами.

[ 8 ]

Симптоми синдром Корнелії де Ланге

Він характеризується численними вадами розвитку, які зазвичай помітні, хоча іноді виявляються лише за допомогою діагностичних процедур.

Основні симптоми синдрому Корнелії де Ланге:

• «химерне обличчя» – густе для новонародженого волосся на голові, з’єднані брови та довгі вигнуті вії, деформовані вуха та маленький ніс з відкритими спереду ніздрями, простір від верхньої губи до кінчика носа аномально великий, тонка червона облямівка верхньої губи, куточки губ опущені;
• мікроцефалія головного мозку;
• брахіцефалія – зменшення висоти черепа з одночасним збільшенням його горизонтального розміру;
• патології ротової порожнини та носоглотки – атрезія хоан, вигнуте піднебіння з щілиною, збої в процесі прорізування молочних зубів.
• зорові дисфункції – косоокість, аномалії форми кришталика, рогівки, ока, міопія, атрофія зорового нерва;
• вкорочені кінцівки, ектродактилія, олігодактилія та інші аномалії кінцівок;
• мармурова шкіра;
• аномалії сосків та статевих органів;
• гіперволосате тіло;
• епізодична судомна готовність, гіпотонія, гіпертонус м'язів;
• карликовість;
• розумова відсталість різного ступеня – від незначних відхилень від норми (рідко) до олігофренії та імбецильності в більшості випадків.

Перші ознаки захворювання візуально помітні у новонароджених. Окрім зовнішніх ознак, звертає на себе увагу низька вага дитини при народженні – вона становить 2/3 ваги здорової дитини, народженої на аналогічному терміні вагітності. У новонароджених виникають проблеми з годуванням та диханням. З раннього віку вони страждають від частих інфекційно-запальних захворювань дихальних шляхів через специфічну будову носоглотки.

Розтини померлих пацієнтів виявляють різні дефекти головного мозку (недорозвинення нижньої лобової звивини, збільшення шлуночків, дисплазію та гіпоплазію звивин), гістологія часто показує виражену поперечну смугастість нейронів у зовнішньому зернистому шарі кори головного мозку та порушення топографії нейронів мозочка.

У більш ніж половині всіх випадків амстердамська карликовість супроводжується дефектами будови серця (аортопульмональний вікно, незакрита перегородка, що розділяє як передсердя, так і шлуночки, часто в поєднанні з судинними порушеннями, тетралогія Фалло), дефектами будови шлунково-кишкового тракту (переважно порушення ротації кишечника), сечостатевої системи (кістозні утворення нирок, поодинокі та множинні, іноді підковоподібні нирки та гідронефротичні зміни, крипторхізм, дворога матка).

Це захворювання, що характеризується множинними вадами розвитку, по суті є ще нерозкритою генетичною аномалією, яка починається під час формування ембріона. Процес, спровокований патогенним фактором, продовжується та посилюється пізніше, після народження дитини. Стадії захворювання йдуть пліч-о-пліч з біохімічними патологіями в нейронах мозку протягом усіх етапів дозрівання організму. Такі ураження супроводжуються розумовою відсталістю, а множинні поведінкові та зовнішні відхилення, присутні у пацієнтки, ще не свідчать про завершення процесу у внутрішньоутробному періоді.

[ 9 ]

Форми

Сучасна психіатрія класифікує такі типи цього синдрому:

• Класичний (перший), коли всі симптоми чітко проявляються: специфічна зовнішність, множинні вади розвитку, помітна розумова відсталість.
• Стертий тип (другий), при якому присутні ті ж дефекти обличчя та тіла, але відсутні аномалії внутрішніх органів, несумісні з життям, а рухові, психічні та інтелектуальні порушення виражені слабо.

За спостереженнями батьків, діти з цим захворюванням не просяться в туалет у будь-якому віці, схильні до дратівливості та постійно вчиняють безглузді вчинки, нетипові для здорових дітей: рвуть або їдять папір, ламають все, що потрапляє їм на очі, рухаються колами. Це приносить їм спокій.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ускладнення і наслідки

Наслідки та ускладнення синдрому де Ланге несприятливі, люди дуже залежать від інших, не здатні жити самостійно без постійної допомоги, у класичних випадках можлива смерть від якоїсь патології розвитку внутрішніх органів навіть у немовлячому віці.

[ 13 ]

Діагностика синдром Корнелії де Ланге

На сучасному етапі розвитку діагностики виявити наявність цієї патології у ембріона неможливо. Фактором ризику розвитку синдрому є відсутність у сироватці крові вагітної жінки плазмового білка-А (PAPP-А), який у нормі виробляється у великій кількості під час вагітності. Однак точно діагностувати наявність захворювання у ембріона лише на основі результатів цього тесту неможливо, оскільки у 5% нормальних вагітностей спостерігається хибнопозитивний результат, а хромосомні аномалії у плода виявляються лише у 2-3% випадків зниженого рівня цього білка.

Амстердамська карликовість визначається у новонароджених за характерними зовнішніми ознаками.

Множинні дефекти та аномалії, несумісні з життям, повинні бути своєчасно діагностовані, щоб можна було провести хірургічне втручання, необхідне для порятунку життя.

Інструментальна діагностика проводиться за допомогою магнітно-резонансної томографії, ультразвукового та рентгенологічного дослідження, риноскопії та інших сучасних діагностичних методів за необхідності.

Пацієнту проводять як стандартні клінічні, так і цитогенетичні дослідження.

Діагностика проводиться у два етапи: клінічне обстеження стану новонародженого, що відповідає сучасним методам, та диференціальна діагностика специфічної генетичної патології. Вона базується на диференціації таких уражень з найбільш типовими симптоматичними проявами при цьому синдромі.

Діагноз синдрому де Ланге іноді є суперечливим, оскільки є діти з розумовою відсталістю та невеликою кількістю вад – ознак цього захворювання. Оскільки немає безперечного біологічного способу підтвердження діагнозу, неможливо з упевненістю визначити, чи пов'язані ці епізоди з цим синдромом.

[ 14 ]

Лікування синдром Корнелії де Ланге

Специфічних методів лікування цього стану не існує. Немовлятам проводять операцію, коли це необхідно для виправлення вад розвитку, несумісних з життям.

Протягом решти життя призначаються лікувальні процедури – фізіотерапія, психотерапія, масаж, носіння окулярів тощо за симптомами. Медикаментозне лікування – ноотропи, анаболіки, вітаміни, протисудомні та заспокійливі засоби.

Профілактика

Синдром, причини якого точно не визначені, важко запобігти.

Однак, враховуючи відомі джерела генних мутацій, як профілактичні заходи можна рекомендувати наступне:

• запобігання зачаттю дітей від матері та батька, які є кровними родичами;
• бути ретельно обстеженим на випадок можливості пізнього материнства та батьківства;
• Вагітним жінкам слід уникати зараження вірусними інфекціями, особливо в першому триместрі, а якщо інфікування відбулося, використовувати медикаментозну терапію лише за призначенням лікаря.

Жінкам та чоловікам із сімейним анамнезом синдрому Корнелії де Ланге обов'язково слід звернутися до медико-генетичної консультації. Під час вагітності жінкам обов'язково слід пройти тест на наявність плазмового протеїну А.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Прогноз

Тривалість життя людей з цим захворюванням залежить від багатьох факторів, основними з яких є тяжкість дефектів життєво важливих органів, їх рання діагностика та якість хірургічних втручань для їх усунення.

У разі аномалій розвитку, несумісних з життям, дитина гине в перший тиждень життя. Якщо вони незначні або своєчасно усунені хірургічним шляхом, пацієнт із синдромом Корнелії де Ланге може прожити досить довго. Прогноз ускладнюється відсутністю стійкості організму пацієнтів із цим синдромом до звичайних інфекцій, які не є небезпечними для пересічних людей, таких як вірусні інфекції, які також спричиняють ранню смерть таких пацієнтів.

Середня тривалість життя становить приблизно 12-13 років; за деякими даними, пацієнти з латентною формою захворювання або успішно перенесеними операціями з виправлення вад розвитку іноді доживали до п'ятого або шостого десятиліття.

[ 18 ]