Синдром Свайєра

Синдром Свейєра – це рідкісний стан диференціального статевого розвитку, при якому особи з набором хромосом 46,XY мають аномально сформовані гонади, які називаються «стрековими гонадами», що не мають гормональної функції. Зовнішні статеві органи зазвичай розвиваються за жіночим типом, тоді як внутрішні мюллерові структури (матка, фаллопієві труби та верхня третина піхви) присутні через брак антимюллерового гормону та секреції тестостерону. Типовою клінічною картиною є первинна аменорея та відсутність статевого дозрівання. [1]

Термін «повна дисгенезія гонад 46,XY» підкреслює, що це порушення розвитку гонад, а не анатомічне порушення внутрішніх статевих органів. Діагноз ґрунтується на поєднанні каріотипу 46,XY, жіночого фенотипу зовнішніх статевих органів, наявності матки, низького рівня естрогену з високим рівнем фолікулостимулюючих та лютеїнізуючих гормонів, а також відсутності функціонуючих гонад на візуалізаційних дослідженнях або лапароскопії. Це відрізняє синдром Свейєра від синдрому тестикулярної фемінізації та інших форм диференціального розвитку статі. [2]

Поширеність низька, але клінічне значення високе через ризик пухлин гонад та необхідність ранньої профілактики. Міжнародні огляди підкреслюють, що за наявності Y-матеріалу та дисгенетичних гонад ймовірність розвитку гонадобластоми та інших пухлин гермінативних клітин значно зростає, починаючи з підліткового віку. Тому своєчасне розпізнавання та лікування є ключем до сприятливого прогнозу. [3]

Сучасна модель медичної допомоги базується на міждисциплінарних підходах: ендокринологія, гінекологія, клінічна генетика, дитяча хірургія, психологія та, за необхідності, онкологія. Команда допомагає приймати обґрунтовані рішення щодо профілактичної гонадектомії, індукції статевого дозрівання та репродуктивних варіантів, поважаючи при цьому автономію пацієнта та його родини. [4]

Генетичні причини та механізми

Причини дисгенезу гонад 46,XY є неоднорідними. Класично описані зміни в гені SRY, який кодує основний тригер розвитку чоловічих гонад, але часто задіяні й інші регулятори: MAP3K1, NR5A1, SOX9, WT1, DHH та низка менш поширених генів. Ці варіанти порушують делікатний баланс між «протестикулярними» та «прооваріальними» сигнальними шляхами під час ембріогенезу. [5]

Варіанти гена MAP3K1, які змінюють перемикання між шляхами SOX9-FGF9 та WNT-β-катеніну та призводять до аутосомно-домінантного, обмеженого статтю типу успадкування в деяких сім'ях, привернули особливу увагу в останні роки. Публікації 2020-х років розширили спектр клінічних фенотипів MAP3K1 та підкреслили цінність молекулярної панельної діагностики для підтвердження причини. [6]

Ряд випадків залишаються «безваріантними» навіть за допомогою сучасного секвенування, що вказує на існування ще неописаних генів та регуляторних регіонів. Оновлені GeneReviews підсумовують внесок NR5A1, DHH, SOX9 та інших генів у неповну та повну дисгенезію гонад та описують пов'язані фенотипи в сім'ях. Це важливо для обґрунтованого генетичного консультування. [7]

Іноді зустрічається криптичний мозаїцизм вздовж лінії 45,X або інші цитогенетичні варіації, що маскуються під класичний синдром Свейєра. У сумнівних ситуаціях ретельна цитогенетична оцінка та повторне тестування зразка біопсії допомагають уточнити ризик та прогноз, особливо щодо онкологічних ускладнень. [8]

Клінічні прояви

Найпоширенішим методом виявлення є тестування на первинну аменорею у підлітка з жіночим фенотипом та відсутністю вторинних статевих ознак. Обстеження та ультразвукове дослідження виявляють матку та фаллопієві труби, а каріотип – 46,XY. Лабораторні тести виявляють низький рівень естрадіолу з підвищеним рівнем гонадотропінів, що відповідає первинній гіпогонадній недостатності. [9]

У дитинстві специфічні ознаки можуть бути відсутніми, але деяких дітей направляють через пахові утворення або неоднозначну структуру зовнішніх органів. При візуалізації у більшості виявляються «інсультні гонади» з мінімальною залозистою тканиною. Вроджена анатомія внутрішніх органів зазвичай дозволяє в майбутньому підтримувати менструальний цикл та репродуктивну функцію з інтактною маткою. [10]

Ключовою проблемою в підлітковому та молодому віці є високий ризик дисгенетичних пухлин гонад за наявності Y-клітинного матеріалу. Це стосується, перш за все, гонадобластоми та пухлин гермінативних клітин, включаючи семіному. Ризик зростає під час статевого дозрівання та підліткового віку, що вимагає профілактичних заходів. [11]

Психосоціальні проблеми вимагають такого ж системного підходу, як і медичні. Підлітки та молоді люди стикаються з питаннями ідентичності, сприйняття тіла, сексуальності та дітонародження. Поточні рекомендації щодо гендерного розвитку рекомендують створювати довгострокову підтримку за участю психологів та фахівців з етики. [12]

Діагностика: покроковий шлях

Першим кроком є підтвердження каріотипу 46,XY у особи з жіночим фенотипом та первинною аменореєю, потім документування наявності матки та труб за допомогою ультразвукового дослідження або магнітно-резонансної томографії. Одночасно оцінюється гормональний профіль: низький рівень естрадіолу та високий рівень фолікулостимулюючого гормону та лютеїнізуючого гормону підтверджують первинну гонадну недостатність. Це мінімальний діагностичний набір. [13]

Далі розробляється онкологічна стратегія для гонад: для дисгенетичних гонад з Y-матеріалом стандартом вважається профілактична двостороння гонадектомія. Час та обсяг втручання визначаються міждисциплінарно, враховуючи вік, дані візуалізації та сімейні уподобання. Однак відкладати його після встановлення діагнозу небезпечно через підвищений ризик розвитку пухлин. [14]

Паралельно рекомендується молекулярно-генетичне тестування групи генів, пов'язаних з дисгенезією гонад, оскільки знання причини уточнює ризик для сім'ї та варіанти планування вагітності в майбутньому. Навіть якщо варіант не виявлено, результати тестування визначають стратегію моніторингу та замісної терапії. [15]

Усі пацієнти отримують план психосоціальної підтримки та детальне консультування щодо цілей лікування: безпека, статеве дозрівання, підтримка здоров'я кісток та сексуального благополуччя, а також обговорення майбутньої фертильності. Такий підхід покращує дотримання режиму та якість життя. [16]

Таблиця 1. Основний діагностичний алгоритм для підозри на синдром Свейєра

Сцена	Що робити	Для чого
Клініка	Анамнез, огляд, УЗД органів малого тазу	Визначити матку та труби, виключити інші причини аменореї
Цитогенетика та гормони	Каріотип 46, XY, низький естрадіол, високий гонадотропін	Підтвердіть повну недостатність гонад
Онкологія	План двосторонньої гонадектомії	Профілактика гонадобластоми та пухлин гермінальних клітин
Генетика	Панель генів SRY, MAP3K1, NR5A1, SOX9, DHH тощо.	Причинно-наслідкова перевірка та сімейне консультування
Психологічна підтримка	Індивідуальний план підтримки	Покращення адаптації та якості життя

Джерело для таблиці: огляди та посібники щодо диференціального розвитку статей та ризиків раку при дисгенезі гонад. [17]

Ризик пухлин гонад та профілактична тактика

У дисгенетичних гонадах з Y-матеріалом ризик розвитку гонадобластоми та пухлин гермінальних клітин оцінюється від 15 до 45 відсотків, з найвищою захворюваністю у підлітковому та молодому віці. Деякі сімейні спостереження описують ще вищий ризик у пов'язаних випадках, що підкреслює необхідність своєчасного хірургічного втручання. [18]

Міжнародні огляди та клінічна практика рекомендують профілактичну двосторонню гонадектомію після підтвердження діагнозу, не чекаючи настання статевого дозрівання. Це ґрунтується на даних про раннє виникнення передракових змін, особливо в дисгенетичних та крипторхічних гонадах. Рішення приймається спільно з пацієнтом та його родиною після обговорення ризиків та альтернатив. [19]

Якщо хірургічне втручання з будь-якої причини відкладається, потрібне ретельне спостереження за допомогою візуалізації та маркерів, але цей підхід менш безпечний, ніж профілактичне видалення. Під час гонадектомії зразок завжди направляється на спеціалізоване морфологічне дослідження, щоб виключити гонадобластому та пухлини гермінативних клітин. Це впливає на подальшу частоту спостереження. [20]

Після видалення гонад статеве дозрівання та здоров'я кісток повністю контролюються за допомогою гормонозамісної терапії, тому профілактичне хірургічне втручання не позбавляє пацієнта можливостей для повноцінного розвитку. Більше того, рання профілактика раку зменшує тривожність та спрощує планування наступного етапу — індукції статевого дозрівання. [21]

Індукція статевого дозрівання та замісна гормональна терапія

Мета гормонозамісної терапії — фізіологічно запустити статеве дозрівання, розвинути вторинні статеві ознаки, забезпечити менструальноподібні цикли та захистити кістки й слизові оболонки. Як правило, лікування починається з низьких доз естрогену, поступово збільшуючись протягом 1-2 років, а потім додається прогестоген для підтримки циклів та захисту ендометрію. Конкретні схеми лікування підбираються індивідуально з урахуванням віку та уподобань. [22]

Шляхи введення естрогенів (пероральний або трансдермальний) вибираються на основі переносимості та пов'язаних з ними факторів ризику, з метою досягнення фізіологічних концентрацій та стійкого збільшення кісткової маси. Ведення включає моніторинг росту, ваги, настрою, мінеральної щільності кісток та стану серцево-судинної системи. Команда навчає пацієнта, як проходити терапію та розуміти цілі на кожному етапі. [23]

Замісна терапія є довготривалою. Після індукційного періоду для молодих людей вводяться підтримуючі дози, адаптуючи режим до їхнього способу життя та уподобань. За допомогою правильно підібраної терапії розвиваються нормальні вторинні жіночі характеристики, підтримуються лібідо та якість сексуального життя, а також знижується ризик остеопорозу та серцево-судинних ускладнень. [24]

Важливо враховувати психологічний контекст: обговорити сприйняття власного тіла, стосунки та сексуальне здоров'я. Інформована участь пацієнта у виборі режиму лікування підвищує дотримання режиму та задоволеність результатами. У складних випадках залучаються фахівці з сексуального здоров'я та психотерапевти. [25]

Репродуктивні перспективи

Більшість пацієнток із синдромом Свейєра зберігають матку, тому вагітність можлива за допомогою донорських ооцитів та перенесення ембріонів у порожнину матки після підготовки ендометрію естрогеном та прогестогеном. Це також стосується варіантів вагітності за допомогою програм допоміжних репродуктивних технологій, коли це дозволяють медичні та юридичні обставини. [26]

Перед плануванням вагітності необхідна стандартна підготовка до зачаття, коригування режиму замісної терапії та оцінка стану серцево-судинної системи та кісток. Генетичне консультування допомагає обговорити ризики для майбутніх дітей з урахуванням виявленого варіанту (якщо відомий), а також варіанти преімплантаційної або пренатальної діагностики. [27]

Сімейні форми, пов'язані з варіантами генів MAP3K1, NR5A1 та інших, ймовірно, мають менделівську спадковість з ризиком рецидиву, тому генетичне консультування є важливим. Навіть якщо причинний варіант не виявлено, інформація про природу стану та його потенційні переваги допомагає приймати обґрунтовані рішення щодо народження дитини. [28]

Для пацієнток, які не планують вагітність, важливо підтримувати замісну терапію для здоров'я кісток, слизових оболонок та серцево-судинної системи. Це основа довгострокового благополуччя, незалежно від репродуктивних планів. [29]

Етичні та психосоціальні аспекти

Сучасна модель догляду за жінками з гендерною диференціацією наголошує на поетапній інформованій згоді, доступній психологічній підтримці та повазі до гендерної ідентичності. Рішення щодо часу гонадектомії, початку та режиму замісної гормональної терапії, а також репродуктивних варіантів приймаються спільно з пацієнткою, а для дітей – з родиною, з урахуванням найкращих доступних доказів. [30]

Сімейна та шкільна освіта зменшує стигму та покращує щоденну адаптацію. Корисними є спільноти пацієнтів та освітні ресурси, де обговорюється досвід хірургічного втручання, гормональної терапії та питань фертильності. Організована підтримка особливо важлива в перехідні періоди — діагностика, статеве дозрівання, початок статевого життя та планування сім'ї. [31]

Регулярні консультації та направлення до референтних центрів з досвідом роботи з розвитком різних статей корисні для медичної команди. Це покращує якість діагностики та зменшує мінливість рішень, особливо щодо питань профілактики раку та довгострокової замісної терапії. [32]

У довгостроковій перспективі адаптований план лікування включає регулярні візити до ендокринолога та гінеколога, моніторинг мінеральної щільності кісток, коригування дозування та лікарських форм ліків, а також цілеспрямовану підтримку психічного здоров'я. Цей план дозволяє більшості пацієнтів вести активне та здорове життя. [33]

Таблиця 2. Цілі управління та моніторингу на етапах життєвого циклу

Сцена	Основні цілі	КОНТРОЛЬ
Постановка діагнозу	Онкопрофілактика, план гонадектомії, початок психосоціальної підтримки	Консультація, направлення до центру, підготовка до операції
Індукція статевого дозрівання	Формування вторинних ознак, захист кісток та слизових оболонок	Титрування естрогену, додавання прогестогену, моніторинг щільності кісткової тканини
Молодий дорослий	Стале здоров'я, сексуальне благополуччя, освіта з питань фертильності	Підтримуючі дози, профілактика остеопорозу, консультації з АРТ
Планування сім'ї	Підготовка ендометрію, координація програм донації ооцитів	Ендокринолог та репродуктолог, підготовка до зачаття
Довгострокове спостереження	Оновлення терапії, контроль факторів ризику	Відвідування 1-2 рази на рік, денситометрія за показаннями

Джерело для таблиці: клінічні рекомендації та огляди щодо розвитку різних гендерів та замісної терапії. [34]