Синдром системної запальної реакції та сепсис

Запалення є типовою захисною реакцією на локальне пошкодження. Еволюція поглядів на природу запалення значною мірою відображає розвиток фундаментальних загальнобіологічних концепцій реакції організму на вплив пошкоджуючих факторів. Узагальнення нових даних дозволило досягти якісно нового рівня розуміння запалення як загального патологічного процесу, що лежить в основі патогенезу багатьох критичних станів, включаючи сепсис, важкі опікові та механічні травми, деструктивний панкреатит тощо.

Основний зміст сучасних концепцій запалення

Запалення має адаптивний характер, викликаний реакцією захисних механізмів організму на місцеве пошкодження. Класичні ознаки місцевого запалення – гіперемія, місцеве підвищення температури, набряк, біль – пов’язані з:

• морфофункціональна перебудова ендотеліальних клітин посткапілярних венул,
• згортання крові в посткапілярних венулах,
• адгезія та трансендотеліальна міграція лейкоцитів,
• активація комплементу,
• кініногенез,
• розширення артеріол,
• дегрануляція тучних клітин.

Особливе місце серед медіаторів запалення займає цитокінова мережа, яка контролює процеси реалізації імунної та запальної реактивності. Основними продуцентами цитокінів є Т-клітини та активовані макрофаги, а також, у тій чи іншій мірі, інші види лейкоцитів, ендотеліоцити посткапілярних венул, тромбоцити та різні види стромальних клітин. Цитокіни діють переважно у вогнищі запалення та в реагуючих лімфоїдних органах, зрештою виконуючи низку захисних функцій.

Медіатори в невеликих кількостях здатні активувати макрофаги та тромбоцити, стимулюючи вивільнення молекул адгезії з ендотелію та вироблення гормону росту. Розвивається гострофазова реакція контролюється прозапальними медіаторами інтерлейкінами IL-1, IL-6, IL-8, TNF, а також їх ендогенними антагоністами, такими як IL-4, IL-10, IL-13, розчинними рецепторами до TNF, які називаються протизапальними медіаторами. За нормальних умов підтримка балансу між про- та протизапальними медіаторами створює передумови для загоєння ран, знищення патогенних мікроорганізмів та підтримки гомеостазу. Системні адаптивні зміни при гострому запаленні включають:

• стресова реактивність нейроендокринної системи,
• лихоманка,
• вивільнення нейтрофілів у кровообіг із судинних та кістковомозкових депо,
• підвищений лейкопоез у кістковому мозку,
• гіперпродукція білків гострої фази в печінці,
• розвиток генералізованих форм імунної відповіді.

Нормальна концентрація ключових прозапальних цитокінів у крові зазвичай не перевищує 5-10 пг/мл. У разі тяжкого локального запалення або збою механізмів, що обмежують його перебіг, деякі з цитокінів - TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, γ-INF - можуть потрапляти в системний кровотік, надаючи далекосяжні ефекти за межі первинного вогнища. У цих випадках їх вміст у крові може перевищувати нормальні значення в десятки і навіть сотні разів. Коли регуляторні системи не здатні підтримувати гомеостаз, починає домінувати деструктивна дія цитокінів та інших медіаторів, що призводить до порушення проникності та функції капілярного ендотелію, виникнення ДВЗ-синдрому, формування віддалених вогнищ системного запалення та розвитку дисфункції органів. До вторинних гуморальних факторів системного запалення належать практично всі відомі ендогенні біологічно активні речовини: ферменти, гормони, продукти метаболізму та регулятори (загалом понад 200 біологічно активних речовин).

Сукупний вплив медіаторів утворює синдром системної запальної відповіді (СЗЗР).

У його розвитку почали виділятися три основні етапи.

Стадія 1. Локальна продукція цитокінів у відповідь на інфекцію

Особливе місце серед медіаторів запалення займає цитокінова мережа, яка контролює процеси реалізації імунної та запальної реактивності. Основними продуцентами цитокінів є Т-клітини та активовані макрофаги, а також, у тій чи іншій мірі, інші види лейкоцитів, ендотеліоцити посткапілярних венул (ПКВ), тромбоцити та різні види стромальних клітин. Цитокіни діють переважно у вогнищі запалення та на території реагуючих лімфоїдних органів, і зрештою виконують низку захисних функцій, беручи участь у процесах загоєння ран та захисту клітин організму від патогенних мікроорганізмів.

Стадія 2: Вивільнення невеликої кількості цитокінів у системний кровотік

Невеликі кількості медіаторів здатні активувати макрофаги, тромбоцити, вивільнення молекул адгезії з ендотелію та вироблення гормону росту. Розвиток гострофазової реакції контролюється прозапальними медіаторами (інтерлейкіни IL-1, IL-6, IL-8, фактор некрозу пухлини (TNF) тощо) та їх ендогенними антагоністами, такими як IL-4, IL-10, IL-13, розчинні рецептори TNF тощо, які називаються протизапальними медіаторами. Підтримуючи баланс та контрольовані взаємозв'язки між про- та протизапальними медіаторами за нормальних умов, створюються передумови для загоєння ран, знищення патогенних мікроорганізмів та підтримки гомеостазу. Системні адаптивні зміни під час гострого запалення включають стресову реактивність нейроендокринної системи, лихоманку, вивільнення нейтрофілів у кровообіг із судинних та кістковомозкових депо, посилення лейкопоезу в кістковому мозку, гіперпродукцію білків гострої фази в печінці та розвиток генералізованих форм імунної відповіді.

Стадія 3. Генералізація запальної реакції

У разі тяжкого запалення або його системної недостатності деякі види цитокінів TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, трансформуючий фактор росту ß, IFN-γ (при вірусних інфекціях) можуть проникати в системний кровотік і накопичуватися там у кількостях, достатніх для реалізації їхньої далекосяжної дії. У разі нездатності регуляторних систем підтримувати гомеостаз починає домінувати деструктивна дія цитокінів та інших медіаторів, що призводить до порушення проникності та функції капілярного ендотелію, виникнення ДВЗ-синдрому, формування віддалених вогнищ системного запалення та розвитку моно- та поліорганної дисфункції. Будь-які порушення гомеостазу, які можуть сприйматися імунною системою як пошкоджуючі або потенційно пошкоджуючі, очевидно, також можуть виступати факторами системного пошкодження.

На цьому етапі синдрому СВР, з позиції взаємодії про- та протизапальних медіаторів, можна умовно виділити два періоди.

Перший, початковий період – це період гіперзапалення, що характеризується вивільненням надзвичайно високих концентрацій прозапальних цитокінів, оксиду азоту, що супроводжується розвитком шоку та раннім формуванням синдрому поліорганної недостатності (СПОН). Однак, вже в цей момент відбувається компенсаторне вивільнення протизапальних цитокінів, швидкість їх секреції, концентрація в крові та тканинах поступово зростає з паралельним зниженням вмісту медіаторів запалення. Розвивається компенсаторна протизапальна реакція, що поєднується зі зниженням функціональної активності імунокомпетентних клітин – період «імунного паралічу». У деяких пацієнтів, через генетичну детермінацію або змінену реактивність факторами навколишнього середовища, одразу фіксується формування стійкої протизапальної реакції.

Принципові відмінності між системним запаленням та «класичним» запаленням виражаються в розвитку системної реакції на первинну альтерацію. У цьому випадку прозапальні механізми втрачають свою захисну функцію локалізації факторів пошкодження та самі стають головною рушійною силою патологічного процесу.

Накопичення прозапальних медіаторів у крові та клінічні зміни, що розвиваються при цьому, розглядаються як SIRS (синдром сепсису). Формалізація уявлень про природу запалення у вигляді SIRS була певною мірою випадковою; поняття синдрому сепсису було введено у спробі точніше визначити групу пацієнтів із сепсисом під час клінічних випробувань. Наступним кроком було вирішальне — працюючи над завданням визначення сепсису, консенсусна конференція Американського коледжу лікарів-торакоскопістів/Товариства інтенсивної терапії 1991 року, спираючись на фундаментальні дослідження в галузі запалення, сформулювала поняття SIRS, підкресливши його неспецифічність.

Патогенез сепсису

Образне визначення патогенезу сепсису сформулював І. В. Давидовський у 1930-х роках: «Інфекційне захворювання є своєрідним відображенням двосторонньої діяльності; воно не має нічого спільного ні з банальним сп'янінням, ні з нападом «агресора» з використанням токсичних речовин».

Причини інфекції слід шукати у фізіології організму, а не у фізіології мікроба.

У 21 столітті (2001 р.) це визначення знайшло відображення в концепції PIRO, яка передбачає 4 ланки патогенезу сепсису. Схильність, що включає різні генетичні фактори (генетичний поліморфізм Toll-подібних рецепторів, поліморфізм кодування генів IL-1, TNF, CD14 тощо), наявність супутніх захворювань, імуносупресія, віковий фактор, інфекція, фактори патогенності, локалізація ураження, реакція організму на інфекцію - синдром SVR та дисфункція органів.

Концепція PIRO

Фактор	Характеристика
Схильність	Вік, генетичні фактори, супутні захворювання, імуносупресивна терапія тощо.
Інфекція (інфекція)	Локалізація джерела інфекції збудника
Відповідь	Клінічні прояви інфекційного процесу (такі як температура тіла, частота серцевих скорочень, ступінь лейкоцитозу, концентрація прокальцитоніну, С-реактивний білок)
Дисфункція органів	Шкала S0FA використовується для оцінки ступеня порушення функції органів.

Експериментальні дослідження патофізіологічних механізмів розвитку сепсису наприкінці 20 століття призвели до висновку, що поліорганна дисфункція при сепсисі є наслідком ранньої та надмірної продукції прозапальних цитокінів («надлишок SIRS») у відповідь на інфекцію, але невдачі антицитокінової терапії поставили цю концепцію під сумнів.

«Нова» патофізіологічна концепція («теорія хаосу», Дж. Маршалл, 2000) передбачає різноманітність взаємодіючих про- та протизапальних механізмів. «Основою системної запальної відповіді є не лише і не стільки дія про- та протизапальних медіаторів, скільки коливальні мультисистемні взаємодії, синдром системної запальної відповіді при сепсисі — це не монотонна реакція, а симфонія хаосу», а «визначальним фактором тяжкості сепсису є дисбаланс імунітету та пригнічення всіх ендогенних механізмів протиінфекційного захисту».

Активація системного запалення при сепсисі починається з активації макрофагів. Медіатором між макрофагом та мікроорганізмом (інфекцією) є так звані Toll-подібні рецептори (TLR), кожен з підтипів яких взаємодіє з факторами патогенності певної групи збудників (наприклад, TLR 2 типу взаємодіє з пептидгліканом, ліпотейхоєвою кислотою, клітинною стінкою грибів тощо, TLR 4 типу – з ліпополісахаридом грамнегативних бактерій).

Патогенез грамнегативного сепсису є найбільш вивченим. Коли ліпополісахарид (ЛПС) клітинної стінки грамнегативних бактерій потрапляє в системний кровотік, він зв'язується з ліпополісахарид-зв'язуючим білком (ЛПС-БФ), який переносить ЛПС до CD14-рецепторів макрофагів, посилюючи відповідь макрофагів на ЛПС у 1000 разів. Рецептор CD14 у комплексі з TLR4 та білком MD2 через низку посередників викликає активацію синтезу ядерного фактора каппа B (NFKB), що посилює транскрипцію генів, відповідальних за синтез прозапальних цитокінів - TNF та IL-1.

Водночас, за великої кількості ліпополісахариду в кровотоці, «прозапальні» медіатори між ЛПС та макрофагами відіграють протизапальну роль, модулюючи імунну відповідь («теорія хаосу»). Таким чином, ЛПС-СБ зв'язує надлишок ЛПС у кровотоці, зменшуючи передачу інформації до макрофагів, а розчинний рецептор CD14 посилює передачу зв'язаного з моноцитами ЛПС до ліпопротеїнів, зменшуючи запальну реакцію.

Шляхи модуляції системного запалення при сепсисі різноманітні та практично не вивчені, але кожна з «прозапальних» ланок у певних ситуаціях стає «протизапальною» ланкою в цьому «хаосі».

Неспецифічним фактором протиінфекційного захисту є активація системи комплементу, і крім класичного та альтернативного шляхів активації комплементу, в останні роки було виявлено лектиновий шлях, в якому манозозв'язуючий лектин (MBL) зв'язується з мікробною клітиною в комплексі із сериновими протеазами (MBL/MASP), безпосередньо розщеплюючи C3, неспецифічно активуючи систему комплементу.

Збільшення концентрації TNF та IL-1 у кров'яному руслі стає тим пусковим механізмом, який запускає каскад основних ланок патогенезу сепсису: активація індуцибельної NO-синтази зі збільшенням синтезу оксиду азоту (II), активація каскаду коагуляції та пригнічення фібринолізу, пошкодження колагенового матриксу легень, підвищення проникності ендотелію тощо.

Збільшення концентрації в крові IL-1, TNF активує індуцибельну NO-синтазу, що призводить до збільшення синтезу оксиду азоту (II). Вона відповідає за розвиток дисфункції органів при сепсисі внаслідок таких ефектів: посилене вивільнення вільних радикалів, підвищення проникності та шунтування, зміни активності ферментів, пригнічення функції мітохондрій, посилення апоптозу, пригнічення адгезії лейкоцитів, адгезії та агрегації тромбоцитів.

ФНП та ІЛ-1, а також наявність хемоатрактантів у вогнищі призводять до міграції лейкоцитів до вогнища запалення, синтезу ними факторів адгезії (інтегринів, селектинів), секреції протеаз, вільних радикалів, лейкотрієнів, ендотелінів, ейкозаноїдів. Це призводить до пошкодження ендотелію, запалення, гіперкоагуляції, а ці ефекти, у свою чергу, посилюють міграцію лейкоцитів, їх адгезію та дегрануляцію, замикаючи порочне коло.

Лімфопенія, «редиференціація» прозапальних Т-хелперів 1 на протизапальні Т-хелпери 2 та посилення апоптозу характерні для порушень лімфоцитарного ряду крові при SIRS.

Порушення системи гемостазу при сепсисі також провокуються підвищенням концентрації TNF, IL-1.6 у крові, пошкодженням капілярного ендотелію зі збільшенням тканинного фактора IL-6 та тканинного фактора, що активує зовнішній механізм згортання крові шляхом активації фактора VII, TNF пригнічує природні антикоагулянти (протеїн С, антитромбін III тощо) та порушує фібриноліз [(наприклад, через активацію інгібітора активатора плазміногену-1 (PAI-1)].

Таким чином, у патогенезі сепсису виділяють 3 ключові ланки порушень мікроциркуляції: запальну реакцію на інфекцію (адгезія нейтрофілів до капілярного ендотелію, капілярна «витік», пошкодження ендотелію), активацію каскаду згортання крові та пригнічення фібринолізу.

Системна запальна реакція та дисфункція органів

Локальне запалення, сепсис, тяжкий сепсис та септичний шок є ланками одного ланцюга у відповіді організму на запалення, спричинене бактеріальною, вірусною або грибковою інфекцією. Тяжкий сепсис та септичний шок становлять значну частину SIRS організму на інфекцію та розвиваються в результаті прогресування системного запалення з порушенням функції органів та їх систем.

Загалом, з позиції сучасних знань, патогенез порушення функції органів включає 10 послідовних етапів.

Активація системного запалення

СІРС формується на тлі бактеріальної, вірусної або грибкової інвазії, шоку будь-якої природи, явища ішемії-реперфузії, масивного пошкодження тканин, транслокації бактерій з кишечника.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Активація ініціюючих факторів

До системних активуючих факторів належать білки коагуляції, тромбоцити, тучні клітини, системи контактної активації (вироблення брадикініну) та активація комплементу.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Зміни в системі мікроциркуляції

Вазодилатація та підвищення проникності судин. При локальному запаленні метою цих змін є полегшення проникнення фагоцитів до місця пошкодження. У разі активації СВ спостерігається зниження системного судинного тонусу та пошкодження судинного ендотелію на відстані від первинного вогнища.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Виробництво хемокінів та хемоатрактантів

Основні ефекти хемокінів та хемоатрактантів:

• маргінація нейтрофілів,
• вивільнення прозапальних цитокінів (TNF-α, IL-1, IL-6) з моноцитів, лімфоцитів та деяких інших клітинних популяцій,
• активація протизапальної реакції (можливо)

Маргінація («адгезія») нейтрофілів до ендотелію

При локальному запаленні градієнт хемоатрактанту орієнтує нейтрофіли до центру ураження, тоді як при розвитку спалаху запалення активовані нейтрофіли дифузно інфільтрують периваскулярні простори в різних органах і тканинах.

Системна активація моноцитів/макрофагів.

Пошкодження мікроциркуляторного русла

Ініціація СВ супроводжується активацією процесів вільнорадикального окислення та пошкодженням ендотелію з локальною активацією тромбоцитів у місці пошкодження.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Порушення перфузії тканин

Через пошкодження ендотелію, виникнення мікротромбозів та зниження перфузії в деяких ділянках мікроциркуляції кровотік може повністю зупинитися.

Вогнищевий некроз

Повне припинення кровотоку в певних ділянках мікроциркуляторного русла є причиною локального некрозу. Особливо вразливими є органи чревного басейну.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Реактивація факторів, що ініціюють запалення

Некроз тканин, що виникає внаслідок УЗ, у свою чергу, стимулює його реактивацію. Процес стає автокаталітичним, підтримуючи себе навіть за умов радикальної санації інфекційного вогнища, або зупинки кровотечі, або усунення іншого первинного ушкоджувального фактора.

Септичний шок виникає в результаті надмірної вазодилатації, підвищення проникності судин та порушення функції міокарда внаслідок пригнічення активності бета- та альфа-адренергічних рецепторів міокарда (обмеження інотропної та хронотропної відповіді), депресивного впливу NO на кардіоміоцити, підвищення концентрації ендогенних катехоламінів, але зниження ефективності через окислення супероксидазою, зниження щільності бета-адренергічних рецепторів, порушення транспорту Ca2+, зниження чутливості міофібрил до Ca2+, прогресуючи, септичний шок призводить до гіпоперфузії органів і тканин, розсіяного склерозу та смерті.

Дисбаланс каскаду медіаторів при сепсисі призводить до пошкодження ендотелію та значних гемодинамічних порушень:

• збільшити серцевий викид,
• зниження загального периферичного судинного опору,
• перерозподіл кровотоку в органах,
• зниження скоротливості міокарда.

Септичний шок виникає внаслідок надмірної вазодилатації, підвищеної проникності судин та тяжкої гіпотензії, що прогресує до гіпоперфузії органів і тканин, розсіяного склерозу та смерті.

Наразі немає єдиних, загальноприйнятих критеріїв для визначення дисфункції систем органів. Найбільш прийнятними критеріями для повсякденної клінічної практики є критерії А. Бауе та ін. і SOFA.

Критерії дисфункції органів при сепсисі (2000)

Система, орган	Клінічні та лабораторні параметри
Серцево-судинна система	Клінічні та лабораторні критерії Систолічний артеріальний тиск <90 мм рт. ст. або середній артеріальний тиск <70 мм рт. ст. протягом 1 години або більше, незважаючи на корекцію гіповолемії
Сечовидільна система	Діурез <0,5 мл/кг/год протягом 1 години з адекватним поповненням об'єму сечі або підвищення рівня креатиніну вдвічі порівняно з нормою
Дихальна система	РД/ТО, <250, або наявність двосторонніх інфільтратів на рентгенограмі, або потреба у штучній вентиляції легень
Печінка	Підвищення рівня білірубіну вище 20 мкмоль/л протягом 2 днів або підвищення активності трансаміназ у два рази або більше від норми
Система згортання крові	Кількість тромбоцитів <100 000 мм3 або зниження на 50% від найвищого значення протягом 3 днів
Метаболічна дисфункція	PH <7,3, дефіцит лужних речовин >50 мЕкв/л, вміст лактату в плазмі в 1,5 раза вищий за норму
ЦНС	Менше 15 балів за шкалою Глазго

Шкала SOFA (оцінка сепсисної органної недостатності) дозволяє кількісно визначити тяжкість порушень роботи органів та систем. Нульове значення за шкалою SOFA свідчить про відсутність дисфункції органів. Сьогодні інформаційна значущість шкали SOFA з мінімумом компонентних параметрів має найповніше наукове підтвердження, що дає можливість використовувати її в більшості вітчизняних медичних закладів.

Фактори ризику розвитку дисфункції систем органів:

• старість,
• важка супутня патологія,
• хронічний алкоголізм,
• Індекс тяжкості загального стану APACHE-II вище 15 балів,
• генетична схильність до швидкої генералізації системного запалення.

Органом, який знаходиться на самому початку ланцюга патологічного ураження при сепсисі, зазвичай є легені. При тяжкому сепсисі на тлі перитоніту ГПН виникає в середньому у 40-60% випадків, а його найважча форма – ГРДС – діагностується у 25-42% випадків. Функціональна недостатність інших органів/систем у 83,7% випадків реалізується на тлі ГПН. У зв'язку з цим найбільш вразливим органом є нирки; ниркова дисфункція (НД) виступає компонентом ПОФ у 94,8% пацієнтів з тяжким абдомінальним сепсисом. Якщо олігурія досить легко усувається протягом 1-3 днів, то порушення азотовидільної функції нирок зберігається протягом тривалішого періоду часу.

Синдром гострої печінкової дисфункції реєструється у третини пацієнтів з абдомінальним сепсисом, рідше – при інших клінічних формах сепсису. Ознаки печінкової недостатності майже завжди розвиваються на тлі вже існуючої функціональної недостатності інших органів, найчастіше приєднуючись до таких комбінацій поліорганного синдрому ГПН + ГПН або шок + ГПН + ГПН.

Порушення свідомості – синдром енцефалопатії – виникає в середньому до другого дня розвитку сепсису та частіше зустрічається у літніх та старих пацієнтів за умов наявного синдрому MODS. Значну роль у розвитку енцефалопатії відіграють тяжкість функціональних органних та гомеостатичних порушень, кумулятивні ефекти артеріальної гіпотензії та гіпоксемії. На відміну від ГРДС, тривалість виниклих розладів свідомості не перевищує 5-6 днів.

У найпоширенішій формі послідовність розвитку ПОН виглядає так: ALI ± ШОК -» СПД -» Енцефалопатія -» Синдром гострої дисфункції печінки.

Основною ознакою порушення функції органів при абдомінальному сепсисі, на відміну від інших локалізацій первинного вогнища, є тяжкість поліорганного синдрому та залучення до його структури більшої кількості систем. Фактори ризику септичного шоку:

• старість,
• важка супутня патологія серцево-судинної системи,
• хронічні захворювання печінки,
• Індекс ARASNE-I >17 балів,
• бактеріємія, спричинена грамнегативним мікроорганізмом.

Рефрактерний септичний шок та прогресуюча ПОД є основними причинами смерті пацієнтів із сепсисом у гострому періоді захворювання. Збільшення кількості органів, залучених до процесу ПОД, підвищує ризик летального результату захворювання, причому інфекційний процес відіграє провідну роль у розвитку дисфункції органів. Розвиток дисфункції органу, додаткової до початково існуючої, збільшує ризик смерті на 15-20%. Середній рівень смертності при сепсисі з недостатністю у двох системах становить 30-40%.

Бактеріємія та сепсис

Бактеріємія – це наявність бактеріального інфекційного агента в системному кровотоці, один із можливих, але не обов'язкових проявів сепсису. За наявності критеріїв сепсису, зазначених вище, відсутність бактеріємії не повинна впливати на діагноз. Навіть за найскрупульознішого дотримання техніки забору крові та використання сучасних технологій виявлення мікроорганізмів частота реєстрації бактеріємії у найважчих пацієнтів, як правило, не перевищує 45%. Виявлення мікроорганізмів у кровотоці за відсутності клінічного та лабораторного підтвердження синдрому системного запалення у пацієнта слід розцінювати як транзиторну бактеріємію.

Клінічне значення виявлення бактеріємії може включати:

• підтвердження діагнозу та визначення етіології інфекційного процесу,
• докази механізму розвитку сепсису (наприклад, інфекції, пов'язаної з катетером),
• оцінка тяжкості патологічного процесу (для деяких ситуацій, наприклад, при виявленні K. pneumoniae, P. aeruginosa),
• обґрунтування вибору схеми антибактеріального лікування,
• оцінка ефективності лікування.

[ 44 ], [ 45 ]

Клінічні та лабораторні критерії системного запалення

Клінічні та лабораторні ознаки SIRS неспецифічні, його прояви характеризуються досить простими діагностичними параметрами:

• гіпер- або гіпотермія тіла,
• тахіпное,
• тахікардія,
• зміна кількості лейкоцитів у крові.

Діагноз синдрому SIRS ґрунтується на реєстрації щонайменше двох із чотирьох клінічних та лабораторних параметрів, перелічених у таблиці.

Діагностичні критерії сепсису та септичного шоку

Патологічний процес	Клінічні та лабораторні характеристики
СІРС – це системна реакція організму на вплив різних сильних подразників (інфекція, травма, хірургічне втручання тощо)	Характеризується двома або більше з наступних ознак: температура тіла >38°C або <36°C; частота серцевих скорочень >90/хв; частота дихання >20/хв або гіпервентиляція (PaCO2 <32 мм рт. ст.); лейкоцити крові >12x109 / мл або < 4x109 /мл або незрілі форми >10%
Сепсис - SIRS для виявлення мікробної інвазії	Наявність вогнищ інфекції та 2 або більше ознак синдрому системної запальної відповіді
Тяжкий сепсис	Сепсис у поєднанні з порушенням функції органів, гіпотензією та порушеннями тканинної перфузії. Проявами останніх є підвищена концентрація лактату, олігурія та гостре порушення свідомості.
Септичний шок	Тяжкий сепсис з ознаками гіпоперфузії тканин та органів, артеріальна гіпотензія, які неможливо усунути інфузійною терапією
Синдром поліорганної дисфункції/відмовності (СДОП)	Дисфункція 2 або більше систем
Рефрактерний септичний шок	Артеріальна гіпотензія зберігається, незважаючи на адекватну інфузію; використання інотропної та вазопресорної підтримки

Незважаючи на недосконалість критеріїв SIRS (низька специфічність), їхня чутливість сягає 100%. Тому основним практичним сенсом діагностики синдрому SIRS є виявлення групи пацієнтів, які викликають занепокоєння у клініциста, що вимагає переосмислення тактики лікування та належного діагностичного пошуку, необхідного для своєчасної та адекватної терапії.

З загальнобіологічної точки зору, сепсис є однією з клінічних форм SIRS, де мікроорганізм виступає фактором, що ініціює пошкодження. Таким чином, сепсис – це патологічний процес, в основі якого лежить реакція організму у вигляді генералізованого (системного) запалення на інфекцію різного походження (бактеріальне, вірусне, грибкове).

Результатом клінічної інтерпретації цього погляду на патогенез сепсису стали класифікаційні та діагностичні критерії, запропоновані на консенсусній конференції Американського коледжу лікарів-торакологів та Товариства спеціалістів інтенсивної терапії (ACCP/SCCS).

Низька специфічність критеріїв SIRS призвела до розробки підходів до диференціальної діагностики інфекційного та неінфекційного генезу синдрому. На сьогоднішній день найкращим діагностичним тестом для цієї мети є визначення вмісту прокальцитоніну в крові за допомогою прямого вимірювання або напівкількісного експрес-тесту. Концентрація прокальцитоніну в крові зростає при бактеріальному або грибковому сепсисі.

Діагностика сепсису

Наразі можливо діагностувати вторинний імунодефіцит та його ступінь, а також динамічно оцінювати стан імунної системи. Однак остаточних критеріїв немає.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Вимоги до індикаторів, що використовуються для діагностики

• бути доступним на практиці,
• об'єктивно відображають стан різних ланок імунної системи,
• динамічно реагувати на зміни клінічного стану пацієнта під час лікування.

Лабораторні дослідження, рекомендовані для виявлення імунодефіциту у критично хворих пацієнтів:

• визначення абсолютної кількості лімфоцитів, моноцитів HLA-DR та апоптотичних лімфоцитів,
• вміст імуноглобулінів М, С, А в крові,
• фагоцитарна активність нейтрофілів.

Критерії діагностики імунодефіциту^

• абсолютна кількість лімфоцитів у периферичній крові менше 1,4x109 ^/ л,
• кількість HLA-DR-позитивних моноцитів менше 20%, апоптотичних лімфоцитів – більше 10%,
• зниження вмісту крові більш ніж у 1,5 раза від норми (0,7-2,1 г/л) та нижче норми (9-15 г/л), фагоцитарного індексу нейтрофілів на ранніх стадіях фагоцитозу (ПІ 5 хв - нижче 10%).

Розрахунок абсолютної кількості лімфоцитів у загальному аналізі крові доступний у кожній клініці та є дуже інформативним. Зниження лімфоцитів нижче 1,0x10 ⁹ /л свідчить про імунодефіцит. Визначення HLA-DR-позитивних моноцитів та апоптотичних лімфоцитів (CD 95) також є інформативним, але метод менш доступний, оскільки проводиться за допомогою проточної цитофлуориметрії. Визначення вмісту імуноглобулінів у крові (за допомогою тест-систем) та фагоцитарної активності нейтрофілів (латексний тест, мікроскопія) вважаються досить простими. Таким чином, вторинний імунодефіцит у складі ПОН можна діагностувати на основі трьох критеріїв з п'яти доступних. Значне зниження лімфоцитів (менше 1,0x10 ⁹ /л) та імуноглобулінів (IgM у 1,5 рази нижче норми та IgG нижче норми) найімовірніше свідчить про вторинний імунодефіцит.

Визначення концентрації цитокінів у сироватці крові не має широкого застосування в клінічній практиці, оскільки жоден з відомих медіаторів не можна вважати універсальним. Численні дослідження показують, що вивільнення прозапальних медіаторів диференційоване. Вміст TNF-α, IL-1, 6, 8 у крові здорових донорів у середньому становить від 0 до 100 пг/мл. Концентрація 3000-4000 пг/мл вважається летальною. Вміст TNF-α пов'язаний з ранніми подіями (шок), IL-8 - з пізнішими клінічними проявами (ДВЗ-синдром, тяжка гіпоксія, смерть). Висока концентрація IL-6 характерна для фульмінантного розвитку септичного шоку та корелює зі смертністю. Пацієнти із септичним шоком не вважаються однорідною групою за вмістом цитокінів. Є повідомлення про зв'язок між постійно високими концентраціями TNF, IL-1, інтерферону-α та смертністю. Кореляції між високим вмістом цитокінів та шоком може не бути. При грамнегативних та грибкових інфекціях вміст гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора в крові підвищується. Високі концентрації виявляються у пацієнтів з нейтропенією, і вони корелюють зі ступенем підвищення температури.

Вміст білків гострої фази (прокальцитоніну та С-реактивного білка) пов'язаний зі ступенем запальної реакції та служить для моніторингу під час лікування. Концентрація С-реактивного білка (більше 50 мг/л) з чутливістю 98,5% та специфічністю 45% вказує на розвиток сепсису. Вміст прокальцитоніну 1,5 нг/мл і більше дозволяє ідентифікувати сепсис, з чутливістю 100% та специфічністю 72%. У пацієнтів зі злоякісним новоутворенням стравоходу відзначається підвищення концентрації С-реактивного білка (у 10-20 разів, до операції - <10 мг/л) та прокальцитоніну (медіана 2,7 нг/мл, до операції - <0,5 нг/мл) через 1-3 дні після езофагектомії. Сепсис не був діагностований у жодного пацієнта, а підвищення вмісту С-реактивного білка та прокальцитоніну вважається реакцією організму на хірургічну травму. Незважаючи на свій великий діагностичний потенціал, прокальцитонін не використовується як маркер сепсису у пацієнтів із SIRS. Цей тест використовується для виключення діагнозу сепсису та контролю ефективності лікування.

Новим діагностичним маркером запалення може бути тригерний рецептор, що експресується на мієлоїдних клітинах (TREM-1). Вміст розчинного TREM-1 у рідині БАЛ пацієнтів з бактеріальною або грибковою пневмонією на ШВЛ перевищує 5 пг/мл (чутливість - 98%, специфічність - 90%), а концентрації прокальцитоніну та С-реактивного білка у пацієнтів з пневмонією та без неї не відрізняються.

Імунотерапія при сепсисі

Критичний стан, тяжка інфекція та ПОН нерозривно пов'язані. Дані про патофізіологічні механізми дозволяють говорити про доцільність включення до комплексної терапії препаратів, що модулюють та коригують системну запальну реакцію.

Посттравматичні імунні розлади включають гіперактивацію запальних процесів та глибоке пригнічення клітинно-опосередкованих імунних функцій. Імуномодуляція відновлює пригнічену імунну відповідь без посилення гіперзапалення. Стратегія імуномодуляції полягає в запобіганні розвитку ПОН шляхом блокування або послаблення проявів СІРС. Імуномодуляцію слід проводити якомога швидше після травми. Її мета — захистити лімфоцити, макрофаги, гранулоцити, ендотеліальні клітини від гіперактивації та функціонального виснаження. Імунологічні розлади при травмі та сепсисі не можуть бути спричинені зміною концентрації одного цитокіну. Дія цитокінів може бути синергетичною або антагоністичною, причому ефекти багаторазово перехрещуються.

Імунотерапія вирішує дві проблеми:

1. Видалення інфекційних агентів та їхніх токсичних продуктів. Це зменшує роль інфекційного агента у підтримці системної запальної реакції.
2. Зменшення проявів системної запальної реакції, спричиненої травмою та тяжкою інфекцією, для запобігання гемодинамічним та органним дисфункціям і розвитку розсіяного склерозу.

Основні критерії імуномодулюючої терапії (згідно з BaME, 1996)

• запобігання надмірній стимуляції макрофагів шляхом нейтралізації циркулюючих екзо- та ендотоксинів високими дозами полівалентних імуноглобулінів та розчинних рецепторів комплементу,
• глобальне короткочасне (<72 год) пригнічення запальної активності макрофагів та нейтрофілів - гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, пентоксифілін, IL-13,
• відновлення клітинного імунітету для запобігання посттравматичному функціональному паралічу – індометацин, інтерферон-γ.

Галузі застосування імунокорекції:

• гуморальний, клітинний, неспецифічний імунітет,
• мережа цитокінів,
• система згортання крові.

У гуморальному імунітеті пріоритетним вважається підвищення вмісту імуноглобулінів класу М і С (у процесах опсонізації та знищення інфекційних агентів, активації фагоцитозу та нейтралізації комплементу), а також стимуляція В-лімфоцитів.

Для клітинного імунітету необхідно відновити нормальне співвідношення між Т-хелперами та Т-супресорами (характеризується переважанням супресорів) та активувати NK-клітини.

Неспецифічний імунітет є першим бар'єром, що стоїть на шляху інфекції. Його завдання полягають у відновленні фагоцитарної активності нейтрофілів та макрофагів, зменшенні гіперпродукції прозапальних цитокінів (ФНП та ІЛ-1) макрофагами та нейтралізації активованих мембраноруйнівних компонентів комплементу (С5-9).

Особливості, характерні для цитокінів

• незначну роль у нормальному гомеостазі,
• утворюються у відповідь на екзогенні подразники,
• синтезуються багатьма типами клітин (лімфоцитами, нейтрофілами, макрофагами, ендотеліальними клітинами тощо),
• пошкоджують імунорегуляторні та метаболічні функції організму,
• Пригнічення надмірного вивільнення цитокінів є необхідним, але не більше того.

Гіперпродукція таких прозапальних цитокінів, як TNF та IL-1, призводить до підвищення проникності судин, гіперактивації лімфоцитів та формування гіперкатаболізму. IL-8 сприяє міграції гранулоцитів із судинного русла в інтерстиціальний простір. Підвищені концентрації протизапальних цитокінів (IL-4, 10, розчинний рецептор TNF, антагоніст рецептора IL-1) призводять до розвитку анергії до інфекції, або так званого імунного паралічу. Дуже важко відновити оптимальний баланс між про- та протизапальними цитокінами, а також запобігти персистенції високих концентрацій TNF та IL-6 у зоні корекції цитокінової мережі.

У системі згортання крові необхідно досягти пригнічення тромбоутворення та активувати фібриноліз. Паралельно зменшуються процеси апоптозу в ендотеліальних клітинах.

За механізмом дії лікування може бути імунозамісним (заміщення імунодефіциту) або імунокорективним (модуляція імунних ланок – стимуляція або супресія).

Критичний стан пацієнта призводить до розвитку гострої форми імунодефіциту (виражені зрушення в імунній системі швидко змінюють один одного). Вивчені випадки, що зустрічаються у вітчизняній літературі, класифікуються як хронічні імунодефіцити (зрушення в імунній системі не настільки значні та не впливають на загальний стан пацієнта, що не можна назвати критичним). Однак не всі імунокоригуючі препарати, що використовуються в цьому випадку, вважаються ефективними, а дослідження не вважаються належним чином проведеними.

Критерії для препаратів, що використовуються для імунокорекції

• доведена ефективність,
• безпека,
• цілеспрямована дія (наявність цілі),
• швидкість дії,
• дозозалежний ефект,
• чіткі параметри контролю.

Призначення препарату пацієнту у важкому стані, який отримує потужні препарати, повинно мати обґрунтовані показання та докази його ефективності. Головна вимога – відсутність побічних ефектів. Імунокоригувальний препарат не може діяти на всі ланки імунної системи одночасно. Його ефективність досягається завдяки цілеспрямованій дії на певну мішень у патогенезі. Швидкість дії та дозозалежність ефекту є універсальними вимогами до препаратів, що використовуються у відділенні інтенсивної терапії. Ефект від лікування необхідно досягти через кілька днів, а не через 2-3 тижні після його завершення. Показником ефективності терапії, крім загальної клінічної оцінки тяжкості стану (шкали APACHE, SOFA тощо), вважаються зміни патогенетичної ланки, що є основним ефектом імунокорекції. Ці зміни діагностуються за допомогою доступних лабораторних методів дослідження.

Можливі напрямки корекції основних патофізіологічних аспектів системного запалення при критичних станах та сепсисі представлені в таблиці.

Можливі напрямки корекції основних патофізіологічних аспектів системного запалення при критичних станах та сепсисі

Ціль	Агент	Механізм дії
Ендотоксин	Моноклональні антитіла до ендотоксину	Опсонізація
ЛПС-ЛПС-зв'язуючий білковий комплекс	Антитіла до ЛПС	Зниження активації макрофагів, індукованої ЛПС
ФНП	Моноклональні антитіла до розчинного рецептора TNF	Зв'язування та інактивація TNF
ІЛ-1	Антагоніст рецептора IL-1	Конкуренція з рецептором IL-1
Цитокіни	Глюкокортикоїди, пентоксифілін	Блокада синтезу цитокінів
Фактор активації тромбоцитів	Антагоніст фактора активації тромбоцитів, інгібітор фосфоліпази А2, ацетилгідролаза фактора активації тромбоцитів	Конкуренція з рецептором до PAF, зниження вмісту PAF та лейкотрієнів
Тромбоксан	Кетоконазол	Пригнічення синтезу тромбоксану
НІ	Інгібітор синтезу NO	Інгібування синтезу NO
Вільні радикали	Ацетилцистеїн, селеніт натрію, вітаміни С та Е, каталаза, супероксиддисмутаза	Інактивація та зменшення викидів вільних радикалів
Метаболіти арахідонової кислоти	Індометацин, ібупрофен, антагоніст лейкотрієнових рецепторів	Пригнічення цикло- та ліпоксигеназних шляхів, блокада рецепторів простагландинів
Система згортання крові	Антитромбін III, активований протеїн С	Антикоагуляція, зниження активації тромбоцитів, зниження прозапальних цитокінів, вплив на нейтрофіли
Гуморальний імунітет цитокінової мережі	Інтерферон-γ, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, імуноглобулін	Відновлення дефіциту антитіл, відновлення активності нейтрофілів, зниження концентрації прозапальних цитокінів

Наразі проводяться клінічні випробування щодо застосування імунотерапії при тяжких інфекціях та критичних станах. Ефективність збагаченого імуноглобуліну (пентаглобін) та активованого протеїну С [дротрекогін-альфа активований (зігріс)] вважається доведеною. Їхня дія пов'язана із заміщенням імунодефіциту в гуморальному імунітеті (пентаглобін) та системі згортання крові [дротрекогін-альфа активований (зігріс)] – прямий імунотерапевтичний ефект. Ці препарати також мають імуномодулюючу дію на цитокінову мережу, неспецифічний та клітинний імунітет. Клінічні дослідження довели ефективність збагаченого імуноглобуліну (5 мл/кг, 28 мл/год, 3 дні поспіль) при нейтропенії, імунологічній анергії, неонатальному сепсисі, у профілактиці полінейропатії критичних станів. Активований протеїн С [24 мкг/(кг год), у вигляді безперервної інфузії, протягом 96 год] ефективний при тяжкому сепсисі.

Інтерферон-γ відновлює експресію HLA-DR макрофагами та продукцію TNF. Використання антитіл до активованого комплементу (C5a) знижує частоту бактеріємії, запобігає апоптозу та підвищує виживання. Використання антитіл до фактора, що пригнічує міграцію макрофагів, захищає щурів від перитоніту. Оксид азоту є ендогенним вазодилататором, що синтезується KGO-синтетазою з L-аргініну. Його гіперпродукція викликає гіпотензію та пригнічення міокарда при септичному шоці, а використання інгібіторів (KT-метил-L-аргінін) відновлює артеріальний тиск. Під час активації та дегрануляції нейтрофілів утворюється велика кількість вільних радикалів, що викликають пошкодження тканин при системному запаленні. Вивчаються можливості ендогенних антиоксидантів (каталази та супероксиддисмутази) для нейтралізації вільних радикалів при сепсисі.

У таблиці наведено результати багатоцентрових, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, рандомізованих досліджень ефективності імунокорективної терапії сепсису та ПНО.

Результати багатоцентрових, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, рандомізованих досліджень ефективності імунокорективної терапії сепсису та міотрофічного склерозу.

Підготовка	Результат дослідження	Автор, дата
Гранулоцитний колонієстимулюючий фактор (філграстим)	Не знижує 28-денну смертність	Ротт Р.К., 2003
Антитіла до ендотоксину (Е5)	Не знижують смертність у пацієнтів без шоку	Кістковий Р.К., 1995
Антитіла до загального ендотоксину ентеробактерій	Не знижують смертність	Альбертсон ТЕ, 2003
Пентоксифілін	Зниження смертності – 100 новонароджених	Лаутербах Р., 1999
Глюкокортикоїди	Використання «малих доз» Стабілізація гемодинаміки	Аппапе Д., 2002, Кех Д., 2003
Антагоніст рецептора IL-1	Не знижує летальність	Опал СМ 1997
Антитіла до ФНП	Не знижує 28-денну смертність	Абрахам Е. 1997, 1998
Антагоніст рецептора PAF	Не знижує летальність	Дхамаут Дж. Ф. 1998
Інгібітори ЦОГ	Не знижують смертність	Дзен ІФ, 1997
Антитромбін III	Не знижує летальність	Воррен БЛ 2001
Кетоконазол	Не знижує летальність	Мережа ARDS, 2000
Імуноглобуліни (G+M)	Значно знизити смертність	Алехандрія ММ 2002
Активований протеїн С	Зменшує летальність	Бернард Г.Р., 2004
Інтерферон-γ Антитіла до C5a Антитіла до інгібіторів FUM N0 Антиоксиданти	Ефективний на тваринних моделях	Hotchkiss RS 2003

Вивчаючи патогенез критичних станів та розуміючи роль імунної системи в цих процесах, будуть розроблені критерії діагностики імунодефіциту в контексті PON та запропоновані ефективні препарати для його корекції.