Синдром системної запальної реакції і сепсис

Запалення - типова захисна реакція на місцеве ушкодження. Еволюція поглядів на природу запалення багато в чому відображає розвиток фундаментальних общебиологических уявлень про реакцію організму на вплив факторів. Узагальнення нових даних дозволило вийти на якісно інший рівень розуміння запалення як загальнопатологічних процесу, що лежить в основі патогенезу багатьох критичних станів, включаючи сепсис, важку опікову і механічну травму, деструктивний панкреатит та ін.

Основний зміст сучасних уявлень про запалення

Запалення має адаптаційно-пристосувальний характер, обумовлений реакцією захисних механізмів організму на місцеве ушкодження Класичні ознаки локального запалення - почервоніння, локальне підвищення температури, набряк, біль - пов'язані з:

• морфо-функціональної перебудовою ендотеліоцитів посткапілярних венул,
• коагуляцией крові в посткапілярних венулах,
• адгезію і трансендотеліальной міграцією лейкоцитів,
• активацією комплементу,
• kininogenezom,
• розширенням артеріол,
• дегрануляцією мастоцитов.

Особливе місце серед медіаторів запалення займає цитокиновая мережу, яка контролює процеси реалізації імунної і запальної реактивності Головні продуценти цитокінів - Т-клітини і активовані макрофаги, а також, в тій чи іншій мірі, інші види лейкоцитів, ендотеліоцити посткапілярних венул, тромбоцити і різні типи стромальних клітин . Цитокіни діють перш за все у вогнищі запалення і в реагують лімфоїдних органах, виконуючи в результаті ряд захисних функцій.

Медіатори в малих кількостях здатні активувати макрофаги і тромбоцити, стимулювати викид з ендотелію молекул адгезії і продукцію гормону росту. Розвивається острофазового реакція контролюється прозапальних медіаторами інтерлейкіну ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП, а також їх ендогенними антагоністами, такими як ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-13, розчинні рецептори до ФНП, які отримали назву антизапальних медіаторів . У нормальних умовах за рахунок підтримки балансу взаємовідносин між про- і антизапальними медіаторами створюються передумови для загоєння ран, знищення патогенних мікроорганізмів, підтримки гомеостазу. До системних адаптаційним змін при гострому запаленні можна віднести:

• стрессорную реактивність нейроендокринної системи,
• лихоманку,
• вихід нейтрофілів в циркуляторное русло з судинного і кістково-депо,
• посилення лейкоцітопоеза в кістковому мозку,
• гиперпродукцию білків гострої фази в печінці,
• розвиток генералізованих форм імунної відповіді.

Нормальна концентрація ключових прозапальних цитокінів в крові зазвичай не перевищує 5-10 пкг / мл. При вираженому локальному запаленні або неспроможності механізмів, що обмежують його протягом, деякі з цитокінів - ФНП-а, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-10, ТСР-бета, у-INF - можуть виходити в системну циркуляцію, надаючи дліннодістантние впливу за межами первинного вогнища. У цих випадках їх зміст в крові може в десятки і навіть сотні разів перевищувати нормальні значення. При нездатності регулюючих систем до підтримки гомеостазу деструктивні ефекти цитокінів та інших медіаторів починають домінувати, що призводить до порушення проникності і функції ендотелію капілярів, запуску синдрому ДВС, формуванню віддалених вогнищ системного запалення, розвитку органної дисфункції. Вторинні гуморальніфактори системного запалення включають практично всі відомі ендогенні біологічно активні субстанції ферменти, гормони, продукти і регулятори метаболізму (загалом понад 200 біологічно активних речовин).

Сумарні ефекти, що надаються медіаторами, формують синдром системної запальної реакції (СЗР).

В її розвитку стали виділяти три основних етапи

Етап 1. Локальна продукція цитокінів у відповідь на інфекцію

Особливе місце серед медіаторів запалення займає цитокиновая мережу, яка контролює процеси реалізації імунної і запальної реактивності. Основні продуценти цитокінів - Т-клітини і активовані макрофаги, а також в тій чи іншій мірі інші види лейкоцитів, ендотеліоцити посткапілярних венул (ПКВ), тромбоцити і різні типи стромальних клітин. Цитокіни пріоритетно діють у вогнищі запалення і на території реагують лімфоїдних органів, виконують, в кінцевому рахунку, ряд захисних функцій, беручи участь в процесах загоєння ран і захисту клітин організму від патогенних мікроорганізмів.

Етап 2. Викид малої кількості цитокінів в системний кровотік

Малі кількості медіаторів здатні активувати макрофаги, тромбоцити, викид з ендотелію молекул адгезії, продукцію гормону росту. Розвивається острофазового реакція контролюється прозапальних медіаторами (інтерлейкіну ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, фактором некрозу пухлини (ФНП) та ін) і їх ендогенними антагоністами, такими як ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-13, розчинні рецептори до ФНО і ін., які отримали назву антизапальних медіаторів. За рахунок підтримки балансу і контрольованих взаємин між про- і антизапальними медіаторами в нормальних умовах, створюються передумови для загоєння ран, знищення патогенних мікроорганізмів, підтримки гомеостазу. До системних адаптаційним змін при гострому запаленні можна віднести стрессорную реактивність нейроендокринної системи, лихоманку, вихід нейтрофілів в циркуляцію з судинного і кістково-депо, посилення лейкоцітопоеза в кістковому мозку, гиперпродукцию білків гострої фази в печінці, розвиток генералізованих форм імунної відповіді.

Етап 3. Генералізація запальної реакції

При вираженому запаленні або його системної неспроможності деякі види цитокінів ФНП-а, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-10, що трансформує фактор росту ß, ІФН-у (при вірусних інфекціях) можуть проникати в системну циркуляцію, накопичуватися там в кількостях, достатніх для реалізації своїх дліннодістантних ефектів. У разі неспроможності регулюючих систем до підтримки гомеостазу деструктивні ефекти цитокінів та інших медіаторів починають домінувати, що призводить до порушення проникності і функції ендотелію капілярів, запуску синдрому ДВС, формуванню віддалених вогнищ системного запалення, розвитку моно- і поліорганної дисфункції. Як фактори системного пошкодження, мабуть, можуть виступати і будь-які порушення гомеостазу, здатні сприйматися імунною системою як ушкоджують або потенційно ушкоджують.

На цій стадії синдрому СВР з позицій взаємодії про- і антівоспалі-них медіаторів можливо умовне виділення двох періодів.

Перший, початковий - період гіпервоспаленія, що характеризується викидом надвисоких концентрацій прозапальних цитокінів, окису азоту, що супроводжується розвитком шоку і раннім формуванням синдрому поліорганної недостатності (ПОН). Однак уже в даний момент відбувається компенсаторне виділення антизапальних цитокінів, швидкість їх секреції, концентрація в крові і тканинах поступово наростає з паралельним зниженням змісту медіаторів запалення. Розвивається компенсаторний протизапальний відповідь, що поєднується зі зниженням функціональної активності іммуннокомпетентних клітин - період «імунного паралічу» У деяких пацієнтів в силу генетичної детермінації або зміненої під дією факторів зовнішнього середовища реактивності відразу реєструють формування стійкої антизапальні реакції.

Принципові відмінності системного запалення від «класичного» виражаються в розвитку системної реакції на первинну альтерацию. Прозапальні механізми в цьому випадку втрачають свою захисну функцію локалізації чинників ушкодження і самі стають головною рушійною силою патологічного процесу.

Накопичення в крові прозапальних медіаторів і країни, що розвиваються при цьому клінічні зміни розглядають як ССВР. Формалізація уявлень про природу запалення у вигляді ССВР була певною мірою випадковою поняття сепсис-синдрому ввели при спробі більш точного визначення групи хворих з сепсисом під час проведення клінічних випробувань. Наступний крок був визначальним - працюючи над завданням визначення сепсису, погоджувальна конференція 1991 р American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine, відштовхнувшись від фундаментальних досліджень в області запалення, сформулювала поняття ССВР, підкресливши його неспецифічність.

Патогенез сепсиса

Образне визначення патогенезу сепсису сформулював І В Давидовський в 30-х роках XX століття «Інфекційна хвороба - це своєрідне віддзеркалення двосторонньої діяльності, вона не має нічого спільного ні з банальної інтоксикацією, ні з нападом« агресора », пускає в хід отруйні речовини.

Причини інфекції треба шукати в фізіології організму, а не в фізіології мікроба ».

У XXI столітті (2001 р) це визначення знайшло відображення в концепції PIRO (ПИРО), яка передбачає 4 ланки патогенезу сепсису. Схильність (Predisposition), що включає різні генетичні чинники (генетичний поліморфізм Тоll-подібних рецепторів, поліморфізм кодування генів ІЛ-1, ФНП, CD14 і т д), наявність супутніх захворювань, імуносупресію, віковий фактор, Інфекцію (Infection), фактори патогенності, локалізація вогнища, Реакцію (Response) організму на інфекцію - синдром СВР і Органну дисфункцію (Organ dysfunction).

Концепція PIRО

фактор	характеристика
Predisposition (схильний	Вік, генетичні фактори, супутні захворювання, імуно-супрессивное лікування та ін
Infection (інфекція)	Локалізація вогнища інфекції збудник інфекції
Response (реакція)	Клінічні прояви інфекційного процесу (такі, як температура тіла, ЧСС ступінь лейкоцитозу концентрація прокальцитоніну С-реактивного білка)
Organ dysfunction (органная дис­функция)	Для оцінки ступеня органної дисфункції використовують шкалу S0FA

Експериментальні дослідження патофізіологічних механізмів розвитку сепсису в кінці XX століття привели до висновку, що поліорганна дисфункція при сепсисі - наслідок ранньої і надлишкової продукції прозапальних цитокінів ( «надлишок ССВР») у відповідь на інфекцію, проте невдачі антіцітокіновой терапії поставили цю концепцію під сумнів.

«Нова» патофизиологическая концепція ( «теорія хаосу», J Marshall, 2000) передбачає різноманіття взаємодіючих про- і протизапальних механізмів «Основа системної запальної реакції не тільки і не стільки дія про- і протизапальних медіаторів, а осциляторної мультисистемні взаємодії, синдром системної запальної реакції при сепсисі - не є однорідним реакція, але симфонія хаосу », а« детермінанта тяжкості сепсису - дисбаланс імунітету і депресія всіх ендогенних механізмів протиінфекційного захисту ».

Активація системного запалення при сепсисі починається з активації макрофагів. Посередником між макрофагом і мікроорганізмом (інфектом) служать так звані Тоll-подібні рецептори (TLR), кожен з підтипів яких взаємодіє з факторами патогенності певної групи збудників (наприклад, TLR 2-го типу взамодействия з пептідогліканов, ліпотейхоевая кислотою, клітинною стінкою грибів і т д, TLR 4-го типу - з ліпополісахаридом грамнегативнихбактерій).

Найбільш добре вивчений патогенез грамнегативною сепсису. Ліпополісахарид (ЛПС) клітинної стінки грамнегативних бактерій при попаданні в системний кровотік пов'язує липополисахарид-зв'язуючий білок (ЛПС-СБ), який переносить ЛПС на рецептори CD14 макрофагів, посилюючи відповідь макрофагів на ЛПС в 1000 разів. Рецептор CD14 в комлексі з TLR4 і білком MD2 через ряд посередників викликає активацію синтезу ядерного фактора каппа В (NFKB), який підсилює транскрипцію генів, що відповідають за синтез прозапальних цитокінів - ФНП і ІЛ-1.

При цьому при великій кількості липополисахарида в кровотоці «прозапальні» посередники між ЛПС і макрофагами грають протизапальну роль, модулюючи імунну відповідь ( «теорія хаосу»). Так, ЛПС-СБ пов'язує надлишок ЛПС в кровотоці, зменшуючи передачу інформації макрофагів, а розчинний рецептор CD14 підсилює перенесення пов'язаного з моноцитами ЛПС на ліпопротеїни, зменшуючи запальну реакцію.

Шляхи модуляції системного запалення при сепсисі різноманітні і практично не вивчені, проте кожне з «прозапальних» ланок в певних ситуаціях стає «протизапальною» ланкою цього «хаосу».

Неспецифічний фактор протиінфекційного захисту - активація системи комплементу, при цьому крім класичного і альтернативного шляху активації комплементу в останні роки виділяють лектинового шлях, в якому манно- зосвязиваюшій лектин (MBL) зв'язується з мікробної клітиною в комплексі з серин-протеазами (MBL / MASP), безпосередньо розщеплюючи СЗ, неспецифически активує систему комплементу.

Збільшення концентрації в крові ФНП і ІЛ-1 стає пусковим моментом, що запускає каскад основних ланок патогенезу сепсису активація індуцібельной NO-синтази зі збільшенням синтезу оксиду азоту (II), активація коагуляційного каскаду і пригнічення фібринолізу, пошкодження коллагеновой матриці легких, збільшення проникності ендотелію і т . Д.

Збільшення в крові концентрації ІЛ-1, ФНП активує індуцібельная NO-синтази, що призводить до збільшення синтезу оксиду азоту (II) Він відповідальний за розвиток органної дисфункції при сепсисі за рахунок наступних ефектів збільшення викиду вільних радикалів, збільшення проникності і шунта, зміна активності ферментів , пригнічення функції мітохондрій, посилений апоптоз, пригнічення адгезії лейкоцитів, адгезії і агрегації тромбоцитів.

ФНП та ІЛ-1, а також наявність хемоаттрактантов в осередку призводить до міграції лейкоцитів до вогнища запалення, синтезу ними факторів адгезії (інтегрини, селектіни), секреції протеаз, вільних радикалів, лейкотрієнів, ендотеліну, ейкозаноїдів. Це призводить до пошкодження ендотелію, запалення, гіперкоагуляції, а ці ефекти, в свою чергу, посилюють міграцію лейкоцитів, їх адгезію і дегрануляцію, замикаючи порочне коло.

Для порушень лимфоцитарного паростка крові при ССВР характерні лимфопения, «передіфференціровка» прозапальних Т-хелперів 1 в протизапальні Т-хелпери 2, посилення апоптозу.

Порушення системи гемостазу при сепсисі також запускаються збільшенням концентрації в крові ФНП, ІЛ-1,6, пошкодженням ендотелію капілярів зі збільшенням тканинного фактора ІЛ-6 і тканинної фактор активують зовнішній мезанизма згортання шляхом активації VII фактора, ФНП пригнічує природні антикоагулянти (протеїн С, антитромбін III і тд) і порушує фибринолиз [(наприклад, внаслідок активації інгібітору активатора плазміногену-1 (PAI-1)].

Таким чином, у патогенезі сепсису виділяють 3 ключових ланки порушень мікроциркуляції запальна реакція на інфекцію (адгезія нейтрофілів до ендотелію капілярів, капілярна «витік», пошкодження ендотелію), активація коагуляційного каскаду і пригнічення фібринолізу.

Системна запальна реакція і органна дисфункція

Локальне запалення, сепсис, тяжкий сепсис і ПОН - ланки одного ланцюга при реакції організму на запалення внаслідок бактеріальної, вірусної або грибкової інфекції. Важкий сепсис і септичний шок складають істотну частину ССВР організму на інфекцію і розвиваються внаслідок прогресування системного запалення з порушенням функцій органів і їх систем.

В цілому, з позицій сучасних знань, патогенез органної дисфункції включає 10 послідовних кроків.

Активація системного запалення

ССВР формується на тлі бактеріальної, вірусної або грибкової інвазії, шоку будь-якої природи, феномена ішемії \ реперфузії, масивного тканинного ушкодження, транслокації бактерій з кишечника.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Активація ініціюючих факторів

В якості системних активують факторів виступають коагуляційні протеїни, тромбоцити, огрядні клітини, системи контактної активації (продукція брадикинина) і активації комплементу.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Зміни в системі мікроциркуляції

Вазодилатація і підвищення судинної проникності. При локальному запаленні мета цих змін - сприяти проникненню фагоцитів до місця пошкодження. Якщо ввімкнути функцію СВ спостерігають зниження системного судинного тонусу і пошкодження ендотелію судин на дистанції від первинного вогнища.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Продукція хемокинов і хемоаттрактантов

Головні ефекти хемокінів і хемоаттрактантов:

• маргінація нейтрофілів,
• звільнення прозапальних цитокінів (ФНП-а, ІЛ-1, ІЛ-6) з моноцитів, лімфоцитів і деяких інших клітинних популяцій,
• активація протизапальної відповіді (можливо)

Маргінація ( «прилипання») нейтрофілів до ендотелію

При локальному запаленні хемоаттрактантний градієнт орієнтує нейтрофіли в центр вогнища ушкодження, тоді як при розвитку СВ активовані нейтрофіли дифузно инфильтрируют периваскулярні простору в різних органах і тканинах.

Системна активація моноцитів / макрофагів.

Пошкодження мікроциркуляторного русла

Запуск СВ супроводжується активацією процесів вільно-радикального окислення і пошкодженням ендотелію з локальної активацією тромбоцитів в місці пошкодження.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Порушення тканинної перфузії

Внаслідок пошкодження ендотелію, виникнення мікротромбозів і зниження перфузії в деяких зонах мікроциркуляції кровотік може повністю зупинятися.

Фокальні некрози

Повна зупинка кровотоку в окремих ділянках русла - причина появи локальних некрозів. Особливо вразливі органи спланхніческого басейну.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Повторна активація факторів, що ініціюють запалення

Тканинні некрози, що виникли внаслідок СВ, в свою чергу, стимулюють його повторну активацію. Процес стає аутокаталітіческім, що підтримує сам себе, навіть в умовах радикальної санації інфекційного вогнища, або зупинки кровотечі, або усунення іншого первинного фактора, що ушкоджує.

Септичний шок виникає в результаті надмірної вазодилатації, збільшення судинної проникності і міокардіальної дисфункції внаслідок пригнічення активності бета- і альфа-адреноблокатори міокарда (обмеження инотропной і хронотропной реакції), депресивного дії NО на кардіоміоцити, збільшення концентрації ендогенних катехоламінів, але зменшення їх ефективності внаслідок окислення супероксідазой , зменшення щільності бета-блокатори, порушення транспорту Са2 +, зниження чутливості міофібрил до Са2 +, прогрес Сіру, септичний шок веде до гіпоперфузії органів і тканин, ПОН і смерті.

Дисбаланс медиаторного каскаду при сепсисі призводить до пошкодження ендотелію і значимим порушень гемодинаміки:

• збільшення серцевого викиду,
• зниження ОПСС,
• перерозподілу органного кровотоку,
• зниження скорочувальної здатності міокарда.

Септичний шок виникає в результаті надмірної вазодилатації, збільшення судинної проникності і вираженої гіпотензії, прогресуючи, він веде до гіпоперфузії органів і тканин, ПОН і смерті.

Єдині загальноприйняті критерії органо-системної дисфункції на сьогоднішній день відсутні. Для повсякденної клінічної практики найбільш прийнятні критерії А Baue et al. І SOFA.

Критерії органної дисфункції при сепсисі (2000)

Система, орган	Клініко-лабораторні показники
Серцево-судинна система	Клініко-лабораторні критерії Систолічний АТ <90 мм рт ст або середній АТ <70 мм рт ст протягом 1 години і більше не дивлячись на корекцію гіповолемії
Моделі людини анатомічні	Сечовиділення <0 5 мл / кг / год протягом 1 години при адекватному Волемічний заповненні або підвищення рівня креатиніну в два рази від нормального значення
Дихальна система	РД / ТО, <250, або наявність білатеральних інфільтратів на рентгенограмі або необхідність проведення ШВЛ
Печінка	Збільшення вмісту білірубіну вище 20 мкмоль / л протягом 2 днів або підвищення активності трансаміназ в два рази і більше від норми
Системи згортання	Число тромбоцитів <100 000 мм 3 або їх зниження на 50% від найвищого значення протягом 3 днів
Метаболічна дисфункція	PH <7,3, дефіцит підстав> 5 0 МЕК / л вміст лактату в плазмі в 1 5 разів вище норми
ЦНС	Менше 15 балів за шкалою Глазго

Шкала SOFA (Sepsis organ failure assessment) дозволяє визначати в количествен-ном вираженні і тяжкість органо-системних порушень. Нульове значення за шкалою SOFA вказує на відсутність органної дисфункції. На сьогодні інформаційна значимість шкали SOFA при мінімумі складових параметрів має найбільш повноцінне наукове підтвердження, що робить можливим її використання в більшості вітчизняних лікувальних установ.

Фактори ризику виникнення органо-системної дисфункції:

• похилий вік,
• важка супутня патологія,
• хронічний алкоголізм,
• індекс тяжкості загального стану APACHE-II вище 15 балів,
• генетична схильність до швидкої генералізації системного запалення.

Орган, що стоїть на самому початку ланцюга патологічних ушкоджень при сепсисі, як правило, - легкі. При важкому сепсисі на тлі перитоніту ОПЛ виникає в середньому в 40-60% випадків, а його найбільш важку форму - ОРДС - діагностують в 25-42% випадків. Функціональна неспроможність інших органів / систем в 83,7% випадків реалізується на тлі ОПЛ. В цьому відношенні найбільш уразливий орган - нирки ниркова дисфункція (ОПД) виступає в якості компонента ПОН у 94,8% хворих з важким абдомінальним сепсисом Якщо олигоурия досить легко усунена протягом 1-3 днів, то порушення азотовидільної функції нирок зберігається протягом більш тривалого часу.

Синдром гострої печінкової дисфункції реєструють у третини пацієнтів з абдомінальним сепсисом, рідше - при інших клінічних формах сепсису. Ознаки печінкової недостатності майже завжди розвиваються на тлі вже існуючої функціональної недостатності інших органів, найчастіше приєднуючись до наступних комбінацій поліорганного синдрому ОПЛ + ОПД або шок + ОПЛ + ОПД.

Порушення свідомості - синдром енцефалопатії - виникає в середньому до других діб розвитку сепсису і частіше зустрічається у літніх і старих хворих в умовах існуючого синдрому ПОН. Істотну роль в розвитку енцефалопатії грає тяжкість функціональних органних і гомеостатических порушень, кумулятивні ефекти артеріальної гіпотонії і гіпоксемії. На відміну від ГРДС, тривалість виникли розладів свідомості не перевищує 5-6 днів.

У найпоширенішому виді послідовність становлення ПОН виглядає наступним чином ОПЛ ± ШОК - »СПД -" Енцефалопатія - "Синдром гострої печінкової дисфункції.

Головна особливість органної дисфункції при абдомінальному сепсисі, на відміну від інших локалізацій первинного вогнища, - тяжкість поліорганного синдрому і залучення більшого числа систем в його структуру Фактори ризику септичного шоку:

• похилий вік,
• важка супутня патологія серцево-судинної системи,
• хронічні захворювання печінки,
• індекс АРАСНЕ-І> 17 балів,
• бактериемия, викликана грамнегативним мікроорганізмом.

Рефрактерний септичний шок і прогресуюча ПОН - головні причини загибелі хворих з сепсисом в гострому періоді хвороби. Збільшення числа органів, залучених до процесу ПОН, підвищує ризик летального результату захворювання, при цьому в розвитку органної дисфункції провідну роль відіграє інфекційний процес. Розвиток органної дисфункції, додаткової до початково існуючої, підвищує ризик смерті на 15-20%. Середній рівень летальності при сепсисі з недостатністю за двома системами становить 30-40%.

Бактеріємія та сепсис

Бактериемия - присутність бактеріального інфекційного агента в системному кровотоці одне з можливих, але не обов'язкових проявів сепсису. При наявності критеріїв сепсису, зазначених вище, відсутність бактеріємії не повинно впливати на постановку діагнозу. Навіть при самому скрупульозному дотриманні техніки забору крові і використанні сучасних технологій детекції мікроорганізмів у найважчих хворих частота реєстрації бактеріємії, як правило, не перевищує 45%. Виявлення мікроорганізмів в кровотоці при відсутності у пацієнта клініко-лабораторних підтверджень синдрому системного запалення слід розцінювати як транзиторну бактериемию.

Клінічна значущість реєстрації бактеріємії може полягати в:

• підтвердженні діагнозу і визначенні етіології інфекційного процесу,
• доказі механізму розвитку сепсису (наприклад, катетер-пов'язана інфекція),
• оцінці тяжкості перебігу патологічного процесу (для деяких ситуацій, наприклад, при виявленні До pneumoniae, Р aeruginosa),
• обґрунтуванні вибору схеми антибактеріального лікування,
• оцінці ефективності лікування.

[44], [45]

Кліііко-лабораторні критерії системного запалення

Клініко-лабораторні ознаки ССВР неспецифічні, її прояви характеризують досить простими діагностичними параметрами:

• гіпер- або гіпотермія тіла,
• тахипноэ,
• тахікардія,
• зміна кількості лейкоцитів в крові.

В основі діагностики синдрому ССВР лежить реєстрація принаймні двох з чотирьох клініко-лабораторних параметрів, наведених у таблиці.

Критерії діагностики сепсису і септичного шоку

патологічний процес	Клініко-лабораторні характеристики
ССВР - системна реакція організму на вплив різних сильних дратівливий (інфекція травма операція та ін)	Характеризується двома або більше з таких ознак температура тіла> 38 С або <36 'З ЧСС> 90 / хв частота дихання> 20 / хв або гіпервентиляція (РаСО2 <32мм рт ст) лейкоцити крові> 12х10 9 / мл, або <4х10 9 / мл або незрілих форм> 10%
Сепсис - ССВР на інвазію мікроорганізмів	Наявність вогнища інфекції і 2 або більше ознак синдрому системної запальної реакції
Важкий сепсис	Сепсис, що поєднується з органної дисфункцією гіпотензією порушеннями тканинної перфузії Прояви останньої зокрема - підвищення концентрації лактату, олігурія гостре порушення свідомості
Септичний шок	Важкий сепсис з ознаками тканинної та органної гіпоперфузії, артеріальною гіпотонією, яку не вдається усунути за допомогою інфузійної терапії
Синдром поліорганної дисфункції / недостатності (ПОН)	Дисфункція по 2 і більше систем
Рефрактерний септичний шок	Артеріальна гіпотонія зберігається, незважаючи на адекватну інфузію застосування інотропної і вазо прессорной підтримки

Незважаючи на недосконалість критеріїв ССВР (низька специфічність), їх чутливість досягає 100%. Тому головний практичний сенс діагностики синдрому ССВР полягає у виділенні групи хворих, що викликають тривогу у клініциста, що вимагає переосмислення лікувальної тактики та належного діагностичного пошуку, необхідного для своєчасної та адекватної терапії.

З общебиологических позицій, сепсис - одна з клінічних форм ССВР, де в якості фактора, що ініціює пошкодження, виступає мікроорганізм. Таким чином, сепсис - патологічний процес, в основі якого лежить реакція організму у вигляді генералізованого (системного) запалення на інфекцію різної природи (бактеріальну, вірусну, грибкову).

Результатом клінічної інтерпретації такого погляду на патогенез сепсису стала класифікація та критерії діагностики, запропоновані погоджувальної конференцією Американського коледжу пульмонологів і Товариства фахівців критичної медицини (АРСР / БССМ).

Низька специфічність критеріїв ССВР послужила причиною розробки підходів диференціальної діагностики синдрому інфекційного і неінфекційного генезу. На сьогоднішній день найкращий діагностичний тест для цієї мети - визначення змісту прокальцитоніну в крові за допомогою прямого вимірювання або напівкількісного експрес-тесту. Концентрація прокальцитоніну в крові збільшується при бактеріальної або грибкової природи сепсису

Діагностика сепсису

В даний час можлива діагностика вторинного імунодефіциту та його ступеня, а також динамічна оцінка стану імунної системи. Однак остаточних критеріїв не існує.

[46], [47], [48]

Вимоги до показників, що використовуються для діагностики

• бути доступними в практиці,
• об'єктивно відображати стан різних ланок імунітету,
• динамічно реагувати на зміни в клінічному стані пацієнта при лікуванні.

Лабораторні тести, рекомендовані для виявлення імунодефіциту у паці-тів в критичному стані:

• визначення абсолютної кількості лімфоцитів, НLА-DR моноцитів і апоптозних лімфоцитів,
• вміст імуноглобулінів М, С, А в крові,
• фагоцитарної активності нейтрофілів.

Критерії діагностики імунодефіциту ^

• абсолютна кількість лімфоцитів в периферичної крові менш 1,4х10 ⁹ / л,
• кількість НLA-DR-позитивних моноцитів менше 20%, апоптозних лімфоцитів - більше 10%,
• зменшення в крові вмісту більш ніж в 1,5 рази від норми (0,7 2,1 г / л) і - нижче норми (9-15 г / л), фагоцитарного індексу нейтрофілів на ранніх стадіях фагоцитозу (ФІ 5 хв - нижче 10%).

Підрахунок абсолютного кількості лімфоцитів при загальному аналізі крові доступний в кожній клініці і дуже інформативний. Зменшення лімфоцитів нижче 1,0х10 ⁹ / л свідчить про імунодефіцит. Визначення НLA-DR-позитивних моноцитів і апоптозних лімфоцитів (СD 95) також інформативно, однак метод менш доступний, так як його проводять за допомогою проточної цитофлуориметрії. Досить простим вважають визначення в крові вмісту імуноглобулінів (за допомогою тест-систем) і фагоцитарної активності нейтрофілів (латекс-тест, мікроскопія). Таким чином, вторинний імунодефіцит в складі ПОН можна діагностувати на підставі трьох критеріїв з п'яти наявних. Значне зменшення лімфоцитів (менше 1,0х10 ⁹ / л) і імуноглобулінів (IgМ в 1,5 рази нижче норми і IgG нижче норми) з великою ймовірністю говорить про вторинному імунодефіциті.

Визначення концентрації цитокінів в сироватці крові не має широкого поширення в клінічній практиці, оскільки жоден з відомих медіаторів можна розглядати як універсальний. Численні дослідження показують, що викид прозапальних медіаторів диференційований. Зміст ФНО-а, ІЛ-1, 6, 8 в крові у здорових донорів становить в середньому від 0 до 100 пкг / мл. Летальної вважають концентрацію 3000-4000 пкг / мл. Зміст ФНО-а пов'язано з ранніми подіями (шок), ІЛ-8 - з більш пізніми клінічними проявами (ДВС, важка гіпоксія, смерть). Висока концентрація ІЛ-6 характерна для блискавичного розвитку септичного шоку і корелює з летальністю. Пацієнтів з септичним шоком не вважають гомогенної групою за змістом цитокінів. Є повідомлення про існування зв'язку між стабільно високою концентрацією ФНП, ІЛ-1, інтерферону-а і летальністю. Можливо відсутність кореляції між високим вмістом цитокінів і шоком. При грамнегативною і грибкової інфекції зміст гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора в крові підвищується. Високі його концентрації виявляють у пацієнтів з нейтропенією, і вони корелюють зі ступенем підвищення температури.

Зміст острофазних білків (прокальцитонін і С-реактивний білок) пов'язане зі ступенем запальної відповіді і служить для моніторингу в процесі лікування. Концентрація С-реактивного білка (більше 50 мг / л) з чутливістю 98,5% і специфічністю 45% говорить про розвиток сепсису. Зміст прокальцитоніну 1,5 нг / мл і більше дозволяє ідентифікувати сепсис, з чутливістю 100% і специфічністю 72% У хворих злоякісним новоутворенням стравоходу в 1-3-й добу після езофагектоміі відзначають підвищення концентрації С-реактивного білка (в 10-20 разів, до операції - <10 мг / л) і прокальцитоніну (медіана 2,7 нг / мл, до операції - <0,5 нг / мл). У жодного хворого не діагностували сепсис, а збільшення вмісту С-реактивного білка і прокальцитоніну вважають відповідною реакцією організму на хірургічну травму. Незважаючи на великий діагностичний потенціал, прокальцитонін не використовують як маркер сепсису у пацієнтів з ССВР. Даний тест застосовують для виключення діагнозу «сепсис» і моніторингу ефективності проведеного лікування.

Новим діагностичним маркером запалення, можливо, стане критичний рецептор, експрессіруемий на мієлоїдних клітинах (ТРЬОХ-1). Вміст розчинного ТРЬОХ-1 в БАЛ у пацієнтів з бактеріальної або грибкової пневмонією на ШВЛ перевищує 5 пкг / мл (чутливість - 98%, специфічність - 90%), а концентрації прокальцитоніну і С-реактивного білка у пацієнтів з пневмонією і без неї не відрізняються .

Імунотерапія при сепсисі

Критичний стан, важка інфекція і ПОН нерозривно пов'язані між собою. Дані про патофізіологічні механізми дозволяють говорити про доцільність включення до складу комплексної терапії препаратів, модулюють і коригуючих системну запальну реакцію.

Посттравматичні порушення імунітету включають гіперактивацію запальних процесів і глибоку депресію клітинно-опосередкованих функцій імунітету. Імуномодуляція відновлює пригноблений імунну відповідь, при цьому не посилюючи гіпервоспаленія. Стратегія иммуномодуляции полягає в запобіганні розвитку ПОН за допомогою блокади або ослаблення проявів ССВР. Імуномодуляцію необхідно проводити якомога раніше після травми. Її мета - захист лімфоцитів, макрофагів, гранулоцитів, ендотеліальних клітин від гіперактивації і функціонального виснаження. Імунологічні порушення при травмі і сепсисі не можуть бути обумовлені зміною концентрації одиничного цитокина. Дія цитокінів може бути синергичним або антагонічним, а ефекти багаторазово перехрещуються між собою.

За допомогою імунотерапії вирішують два завдання:

1. Видалення збудників інфекції і їх токсичних продуктів. При цьому зменшується роль інфекційного агента в підтримці системної запальної реакції.
2. Зменшення прояву системної запальної реакції, викликаної травмою і важкої інфекцією, для запобігання порушень гемодинаміки і функціонування органів, розвитку ПОН.

Основні критерії імуномодулюючої терапії (по БаМ Е, 1996)

• запобігання надмірної стимуляції макрофагів нейтралізацією циркулюючих екзо-і ендотоксинів високими дозами полівалентних імуно-глобулінів і розчинних рецепторів до комплементу,
• глобальне короткочасне (<72 год) придушення запальної активності макрофагів і нейтрофілів - гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, пентоксифілін, ІЛ-13,
• відновлення клітинно-опосередкованого імунітету для запобігання посттравматичного функціонального паралічу - індометацин, інтерферон-у.

Області застосування імунокорекції:

• гуморальний, клітинний, неспецифічний імунітет,
• цитокиновая мережу,
• система коагуляції.

При гуморального імунітету пріоритетним вважають підвищення вмісту імуноглобулінів класу М і С (в процесах опсонізації і киллинга збудників інфекції, активації фагоцитозу і нейтралізації комплементу), а також стимуляцію В-лімфоцитів.

Для клітинного імунітету необхідно відновити нормальне співвідношення між Т-хелперами і Т-супресорів (характерне переважання супресорів) і активувати NК-клітини.

Неспецифічний імунітет - перший бар'єр, що стоїть на шляху інфекції. Його завдання відновлення фагоцитарної активності нейтрофілів і макрофагів, зменшення гіперпродукції макрофагами прозапальних цитокінів (ФНП та ІЛ-1), нейтралізація активованих Мембраноразрушающее компонентів комплементу (С5-9).

Особливості, характерні для цитокінів

• невелика роль в нормальному гомеостазі,
• продукуються у відповідь на екзогенні стимули,
• синтезуються багатьма типами клітин (лімфоцити, нейтрофіли, макрофаги, ендотеліоцити і ін),
• ушкоджують иммунорегуляторную і метаболічну функцію організму,
• необхідна супрессия зайвого викиду цитокінів, але не більше.

Гіперпродукція таких прозапальних цитокінів, як ФНП і ІЛ-1, призводить до підвищення судинної проникності, гіперактивації лімфоцитів, формування гіперкатаболізму ІЛ-8 сприяє міграції гранулоцитів із судинного русла в інтерстиціальний простір. Збільшення концентрації протизапальних цитокінів (ІЛ-4, 10, розчинної рецептора до ФНО, антагоніста рецептора ІЛ-1) призводить до розвитку анергії по відношенню до інфекції, або так званого імунної паралічу. Відновити оптимальний баланс між про- та протизапальними цитокінами, а також запобігти персистування високих концентрацій ФНП та ІЛ-6 в області корекції цитокінової мережі дуже складно.

В системі коагуляції необхідно досягти придушення тромбоутворення і активувати фібриноліз. Паралельно зменшують процеси апоптозу в ендотеліальних клітинах.

По механізму дії лікування може бути іммунозаместітельная (заміщення імунодефіциту) або иммунокорригирующим (модуляція ланок імунітету - стимуляція або пригнічення).

Критичний стан пацієнта призводить до розвитку гострої форми імунодефіциту (виражені зрушення в імунній системі швидко змінюють один одного). Вивчені випадки, що зустрічаються у вітчизняній літературі, відносять до хронічних імунодефіцитів (зрушення в імунній системі не так істотні і не впливають на загальний стан пацієнта, яке не можна назвати критичним). Однак не всі застосовувані при цьому иммунокорригирующие препарати вважають ефективними, а дослідження - правильно проведеними.

Критерії препаратів, які використовуються для імунокорекції

• доведена ефективність,
• безпеку,
• цілеспрямована дія (наявність мішені),
• швидкість дії,
• дозозалежний ефект,
• чіткі параметри контролю.

Призначення препарату хворому у важкому стані, котра отримує потужні лікарські засоби, повинно мати аргументовані свідчення і свідчення його ефективності. Основна вимога - відсутність побічних ефектів. Иммунокорригирующий препарат не може діяти відразу на всі ланки імунітету. Його ефективність досягається завдяки цілеспрямованому дії на конкретну мету в патогенезі. Швидкість дії і дозозалежність ефекту - універсальні вимоги, що пред'являються до препаратів, що застосовуються в інтенсивній терапії. Ефект від проведеного лікування необхідний через кілька діб, а не через 2-3 тижнів після його закінчення. Показником ефективності проведеної терапії, крім загальноклінічної оцінки тяжкості стану (шкали APACHE, SOFA та ін), вважають зміни в патогенетичному ланці, на яке спрямована основна дія імунокорекції. Ці зміни діагностують за допомогою доступних лабораторних методів досліджень.

Можливі напрямки корекції основних патофізіологічних аспектів системного запалення при критичних станах і сепсисі представлені в таблиці.

Можливі напрямки корекції основних патофізіологічних аспектів системного запалення при критичних станах і сепсисі

Мішень	Агент	Механізм дії
Endotoksin	Моноклональні антитіла до ендотоксину	Опис
Комплекс ЛПС-ЛПС- зв'язуючий білок	Антитіла до Л ПС	Зменшення активації макрофагів, викликаної ЛПС
ФНО	Моноклональні антитіла до ФНП розчинний рецептор до ФНО	Зв'язування і інактивація ФНП
ІЛ-1	Антагоніст рецептора до ІЛ-1	Конкурування з рецептором до ІЛ-1
Цитокіни	Глюкокортикоїди, пентоксифілін	Блокада синтезу цитокінів
Фактор активації тромбоцитів	Антагоніст фактора активації тромбоцитів, інгібітор фосфоліпази А2, ацетілгідролаза фактора активації тромбоцитів	Конкуренція з рецептором до ПАФ зменшення вмісту ПАФ і лейко- тріенов
Тромбоксан	Кетоконазол	Ингибиция синтезу тромбоксану
НО	Інгібітор синтезу NО	Ингибиция синтезу NО
Вільні радикали	Ацетилцистеїн, натрію селеніт вітаміни С і Е каталаза, супероксід- дисмутаза	Інактивація і зменшення викиду вільних радикалів
Метаболіти арахідо- нової кислоти	Індометацин, антагоніст ібупрофена лейкотрієновий рецептор	Ингибиция цикло- і ліпооксигеназного шляху, блокада простагландинових рецепторів
Система коагуляції	Антитромбін III, активований протеїн С	Антикоагуляція, зменшення активації тромбоцитів зменшення провоспа- неністю цитокінів, вплив на неї-нейтрофілів
Цитокінова мережу гуморальний имму-	Інтерферон-у, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, імуноглобулін	Відновлення дефіциту антитіл відновлення активності нейтрофі- лов, зменшення концентрації провос- палітельних цитокінів

В даний час проводять клінічні випробування по застосуванню імунотерапії при важких інфекціях і критичних станах. Доведеною вважають ефективність препаратів збагаченого імуноглобуліну (препарат пентаглобин) і активованого протеїну С [дротрекогин-альфа активований (зігріс)]. Їх дія пов'язана з заміщенням імунодефіциту в області гуморального імунітету (пентаглобин) і системи коагуляції [дротрекогин-альфа активований (зігріс)] - безпосередній иммунотерапевтических ефект. Ці препарати багатодітній родині і імуномодулюючу дію на ЦИТОКІНОВИЙ мережу, неспецифічний і клітинний імунітет. Клінічні дослідження довели ефективність збагаченого імуноглобуліну (5 мл / кг, 28 мл / год, 3 діб поспіль) при нейтропенії, імунологічної анергии, неонатальному сепсисі, в запобіганні полінейропатії критичних станів. Активоване протеїн С [24 мкг / (кгхч), у вигляді безперервної інфузії, протягом 96 годин] ефективний при важкому сепсисі.

Інтерферон-у відновлює експресію макрофагами НLА-DR і продукцію ФНП. Застосування антитіл активованого комплементу (С5а) зменшує частоту бактеріємії, запобігає апоптоз і збільшує виживаність. Використання антитіл до чинника, гнітючого міграцію макрофагів, захищає щурів від перитоніту. Оксид азоту - ендогенний вазодилататор, що синтезується КМО-синтетазой з L-аргініну. Його гиперпродукция викликає гіпотензію і депресію міокарда при септичному шоці, а застосування інгібіторів (КT-метил L-аргінін) відновлює АТ. У процесі активації і дегрануляції нейтрофілів утворюється велика кількість вільних радикалів, що викликають тканинне пошкодження при системному запаленні. Вивчають можливості ендогенних антиоксидантів (каталази і супероксиддисмутази) нейтралізувати вільні радикали при сепсисі.

У таблиці узагальнені результати багатоцентрових подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень по вивченню ефективності імунокорекції сепсису і ПОН.

Результати багатоцентрових подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень по вивченню ефективності імунокорекції сепсису і ПОН

Препарат	Результат дослідження	Автор, дата
Гранулоцитарний колоністимулюючий фактор (філграстим)	Чи не зменшує 28-добову летальність	Ротт Р.К., 2003
Антитіла до ендотоксину (Е 5)	Чи не зменшують летальність у пацієнтів без шоку	Bone R.С., 1995
Антитіла до загального ендотоксину ентеробактерій	Чи не зменшують летальність	Albertson T.E., 2003
Пентоксифілін	Зменшення летальності - 100 новонароджених	Лаутербах Р., 1999
Глюкокортикоїди	Використовують «малі дози» Стабілізація гемодинаміки	Аппапе D, 2002, Keh D 2003
Антагоніст рецептора ІЛ-1	Чи не зменшує летальність	Opal SM 1997
Антитіла до ФНО	Чи не зменшують 28-добову летальність	Авраам Е. 1997, 1998
Антагоністичний рецептор PAF	Чи не зменшує летальність	Дхамут Д.Ф. 1998
Інгібітори ЦОГ	Чи не зменшують летальність	Дзен І.Ф., 1997
Антитромбін III	Чи не зменшує летальність	Уоррен Б.Л. 2001 р
Кетоконазол	Чи не зменшує летальність	Мережа ARDS, 2000
Імуноглобуліни (G + М)	Значно зменшують летальність	Alejandria MM 2002
Активоване протеїн З	Зменшує летальність	Бернард Г.Р., 2004
Інтерферон-у Антитіла до С5а Антитіла до ФУМ Інгібітори N0 Антиоксиданти	Ефективні в експериментальних моделях на тваринах	Hotchkiss RS 2003

При вивченні патогенезу критичних станів і розумінні ролі імунної системи в цих процесах будуть вироблені критерії діагностики імунодефіциту в складі ПОН і запропоновані ефективні препарати для його корекції.