Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин: процедура, прогноз

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) - швидко розвивається технологія, яка потенційно може дозволити домогтися лікування при злоякісних захворюваннях крові (лейкемії, лімфоми, мієлома) та інших гематологічних захворюваннях (наприклад, первинний імунодефіцит, апластична анемія, мієлодисплазія). Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин може бути аутогенним або алогенних; можна використовувати стовбурові клітини, виділені з периферичної або пуповинної крові. Периферична кров як джерело ГСК частіше використовується, ніж кістковий мозок, особливо при аутогенним трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Оскільки стовбурові клітини з периферичної крові виділити легше, кількість нейтрофілів і тромбоцитів відновлюється швидше. ТГСК, отриманих з пуповинної крові, дозволена тільки у дітей, оскільки кількість ГСК невелика.

Для аутогенного трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин немає протипоказань. Протипоказаннями до алогенних трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин для реципієнта є наявність у нього важких захворювань або стан, що не дозволяє проводити передопераційне кондиціонування (хімічні препарати і радіотерапія, спрямована на повне пригнічення власного кровотворення і функції імунної системи). Ідеальним донором є HLA-ідентичний сібс, ймовірність наявності якого становить 25% з числа братів і сестер реципієнта. Пересадки ГСК від повністю HLA-ідентичних неспоріднених донорів дають близькі по ефективності результати. Імовірність HLA-ідентичності двох випадково взятих осіб варіює в межах 1: 1 000 000-3 000 000 (в залежності від етнічної приналежності реципієнта). Рішення проблеми - у створенні багатомільйонних міжнародних регістрів неспоріднених донорів-добровольців. На 2009 р в світі зареєстровано близько 15 000 000 млн неспоріднених донорів-добровольців, готових пожертвувати ТГСК. Використання родинних HLA-несумісних ТГСК не має істотних переваг перед несумісними з аналогічним рівнем несумісності. Технологія використання трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, виділених з пуповинної крові, ефективно використовується в дитячій онкогематології.

[1], [2]

Процедура трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Для виділення кістковомозкових стовбурових клітин аспирируется 700-1500 мл (максимально 15 мл / кг) кісткового мозку з заднього гребеня клубової кістки донора; при цьому використовується місцева або загальна анестезія. Для виділення стовбурових клітин з периферичної крові донору вводять рекомбінантні фактори росту (гранулоціт-фактор чи гранулоціт-макрофаг-колонієстимулюючий фактор) для стимуляції проліферації і мобілізації стовбурових клітин з наступною стандартною флеботомій через 4-6 днів. Потім для ідентифікації та виділення стовбурових клітин проводиться флюоресцентная сортування клітин.

Стовбурові клітини вводяться протягом 1 -2 годин за допомогою центрального венозного катетера великого діаметра. При трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин в разі злоякісних захворювань крові реципієнту призначають імуносупресивні препарати [наприклад, циклофосфамід 60 мг / (кгхдень) внутрішньовенно протягом 2 днів з тотальним опроміненням всього тіла, бусульфан 1 мг / кг перорально 4 рази на день протягом 4 днів і циклофосфамід без тотального опромінення] для індукування ремісії і супрессии імунної системи, щоб не відбулося відторгнення трансплантата. Подібні схеми використовуються при алогенних трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, навіть коли при цьому злоякісному захворюванні це не показано, для зниження частоти випадків відторгнення і рецидиву; при аутогенним трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин така схема не відображено. Неміелоаблатівних імуносуперсивний режим може знизити ризик захворювання і смерті і корисний у літніх пацієнтів, пацієнтів з супутніми захворюваннями і сприйнятливих до ефекту «трансплантат проти пухлини» (наприклад, з множинною мієломою).

Після трансплантації реципієнт отримує колониестимулирующие фактори для зменшення тривалості посттрансплантаційного лейкопенії, профілактичний курс препаратів для захисту від інфекцій і, при алогенних трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин - профілактичний курс імуносупресантів тривалістю до 6 місяців (зазвичай метотрексат і циклоспорин) для попередження реакції з боку донорських Т-лімфоцитів по відношенню до молекул МНС реципієнта (хвороба «трансплантат проти господаря» БТПХ, graft vs host disease - GVHD). Якщо пацієнт не лихоманить, від прийому антибіотиків широкого спектру дії зазвичай утримуються. Приживлення трансплантата зазвичай відбувається через 10-20 днів після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (раніше в разі трансплантації стовбурових клітин з периферичної крові) і визначається за абсолютним числом нейтрофілів більше 500 x 10 ⁶ / л.

Серйозні ранні (<100 днів) ускладнення включають порушення приживлення, відторгнення і гостру БТПХ. Порушення приживлення і відторгнення зустрічаються менш ніж у 5% пацієнтів і виявляються персистуючої панцитопенией або безповоротним зниженням числа клітин крові. Лікування проводиться глюкокортикоїдами протягом декількох тижнів.

Гостра БТПХ відзначається у реципієнтів при алогенних трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, у 40% пацієнтів, які отримали клітини від Несумісних сибсов, і у 80% - від неспоріднених донорів. При такому стані відзначається лихоманка, висип, гепатит з гіпербілірубінемією, блювота, діарея, болі в животі (з можливим розвитком кишкової непрохідності) і втрата ваги. До факторів ризику відносять HLA- і статеву несумісність; нерідного донора; похилий вік реципієнта, донора або їх обох; попередню сенсибілізацію донора; неадекватну профілактику БТПХ. Діагноз очевидний при зборі анамнезу та об'єктивному обстеженні; лікування полягає в призначенні метилпреднізолону 2 мг / кг внутрішньовенно один раз в день, збільшуючи до 10 мг / кг при відсутності поліпшення протягом 5 днів.

Серйозні пізні ускладнення включають хронічну БТПХ і рецидив захворювання. Хронічна БТПХ може виникати самостійно, розвиватися з гострою БТПХ, з'являтися після дозволу гострої БТПХ. Хронічна БТПХ починається зазвичай через 4-7 місяців після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (період може варіювати від 2 місяців до 2 років). Хронічна БТПХ спостерігається у реципієнтів при алогенних трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, у 35-50% реципієнтів, які отримали клітини від HLA-сумісних сибсов, 60-70% - від неспоріднених донорів. Хвороба вражає в першу чергу шкіру (наприклад, лихеноидная висип, склеродерма) і слизові (наприклад, сухий кератокон'юнктивіт, періодонтит, орогенітальні ліхеноідние реакції), а також шлунково-кишкового тракту і печінка. Основною характеристикою є імунодефіцит; можуть розвиватися також облітеруючі бронхіоліти, подібні до тих, які розвиваються при трансплантації легенів. В кінцевому рахунку від 20 до 40% пацієнтів помирають від БТПХ; смертність вища при більш важких реакціях. Лікування необов'язково при захворюваннях шкіри і слизових; при більш важких станах лікування подібно такому при гострій БТПХ. Використовуючи моноклональні антитіла або механічну сепарацію, домагаються виснаження Т-лімфоцитів в алогенних донорському трансплантаті, що знижує частоту і тяжкість БТПХ, але це також знижує ефект «трансплантат проти пухлини», що може посилити клітинну проліферацію, поліпшити приживання і знизити частоту рецидивів хвороби. Частота рецидивів при використанні алогенних ГСК вище з цієї причини і з-за того, що можуть бути трансплантовані циркулюючі пухлинні клітини. Ex vivo досліджуються пухлинні клітини, виділені перед аутогенного трансплантацією.

У пацієнтів без хронічної БТПХ призначення всіх імуносупресантів може бути припинено через 6 місяців після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин; таким чином, пізні ускладнення у цієї групи пацієнтів рідкісні.

Прогноз трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Прогноз варіює залежно від показань і виконуваної процедури. В цілому, рецидиви хвороби зустрічаються у 40-75% реципієнтів при аутогенним трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин і у 10-40% реципієнтів при алогенних трансплантацій. Частота успіху (кістковий мозок без злоякісних клітин) становить 30-40% у пацієнтів з рецидивуючою чутливої до хіміотерапії лімфомою і 20-50% у пацієнтів з гострою лейкемією в стадії ремісії; в порівнянні з використанням тільки хіміотерапії трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин підвищує виживаність у пацієнтів з множинною мієломою. Показник успішного лікування нижче у пацієнтів з більш розвиненою хворобою або з реактивним солідним на рак (наприклад, рак молочної залози, пухлини з зародкових клітин). Показник рецидивирования знижується у пацієнтів з БТПХ, але в цілому показник смертності збільшується, якщо БТПХ протікає важко. Інтенсивний курс лікарських препаратів, ефективна профілактика БТПХ, курс лікування на основі циклоспорину і якісна підтримуюча терапія (наприклад, антибіотики, профілактика інфікування вірусом герпесу і цитомегаловірус) збільшують тривалу виживаність після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин без рецидиву захворювання.