Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин: процедура, прогноз

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) – це технологія, що швидко розвивається, яка має потенціал для лікування злоякісних захворювань крові (лейкемії, лімфоми, мієломи) та інших гематологічних захворювань (наприклад, первинного імунодефіциту, апластичної анемії, мієлодисплазії). Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин може бути аутологічною або алогенною; можуть використовуватися стовбурові клітини, виділені з периферичної або пуповинної крові. Периферична кров частіше використовується як джерело ГСК, ніж кістковий мозок, особливо при аутологічній трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Оскільки стовбурові клітини легше виділити з периферичної крові, кількість нейтрофілів і тромбоцитів відновлюється швидше. ТГСК з пуповинної крові схвалена лише для дітей, оскільки кількість ГСК невелика.

Протипоказань до аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин немає. Протипоказаннями до алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин для реципієнта є тяжкі захворювання або стан, що не дозволяє проводити передопераційне кондиціонування (хімічні препарати та променева терапія, спрямовані на повне пригнічення власного кровотворення та функції імунної системи). Ідеальним донором є HLA-ідентичний брат/сестра, ймовірність якого становить 25% від братів та сестер реципієнта. Трансплантація ГСК від повністю HLA-ідентичних неспоріднених донорів дає подібні результати за ефективністю. Ймовірність HLA-ідентичності двох випадково обраних осіб коливається в межах 1:1 000 000-3 000 000 (залежно від етнічної приналежності реципієнта). Вирішенням цієї проблеми є створення багатомільйонних міжнародних реєстрів неспоріднених донорів-добровольців. У 2009 році у світі було зареєстровано приблизно 15 000 000 неспоріднених донорів-добровольців, готових здати ГСК. Використання споріднених HLA-несумісних HSCT не має суттєвих переваг перед неспорідненими з подібним рівнем несумісності. Технологія використання трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, виділених з пуповинної крові, ефективно застосовується в дитячій онкогематології.

[ 1 ], [ 2 ]

Процедура трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Для виділення стовбурових клітин кісткового мозку з заднього клубового гребеня донора під місцевою або загальною анестезією аспірують 700-1500 мл (максимум 15 мл/кг) кісткового мозку. Для виділення стовбурових клітин з периферичної крові донору вводять рекомбінантні фактори росту (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор) для стимуляції проліферації та мобілізації стовбурових клітин, після чого через 4-6 днів проводять стандартну флеботомію. Потім для ідентифікації та виділення стовбурових клітин проводять сортування клітин на основі флуоресценції.

Стовбурові клітини вводяться протягом 1-2 годин через центральний венозний катетер великого діаметра. При трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин для лікування гемопоетичних злоякісних новоутворень реципієнту вводять імуносупресивні препарати [наприклад, циклофосфамід 60 мг/(кг х день) внутрішньовенно протягом 2 днів з загальним опроміненням тіла, бусульфан 1 мг/кг перорально 4 рази на день протягом 4 днів та циклофосфамід без загальним опроміненням тіла] для індукції ремісії та пригнічення імунної системи з метою запобігання відторгненню трансплантата. Подібні схеми використовуються при алогенній трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, навіть якщо вона не показана для злоякісного новоутворення, для зменшення частоти відторгнення та рецидиву; така схема не показана при аутологічній трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Немієлоаблятивні імуносупресивні схеми можуть знизити ризик захворюваності та смертності та корисні для пацієнтів старшого віку, пацієнтів із супутніми захворюваннями та пацієнтів, схильних до реакції «трансплантат проти пухлини» (наприклад, множинна мієлома).

Після трансплантації реципієнт отримує колонієстимулюючі фактори для скорочення тривалості посттрансплантаційної лейкопенії, профілактичний курс препаратів для захисту від інфекцій, а у випадку алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин – профілактичний курс імуносупресантів до 6 місяців (зазвичай метотрексат та циклоспорин) для запобігання реакції донорських Т-лімфоцитів на молекули MHC реципієнта (хвороба «трансплантат проти господаря» – РТПХ). Прийом антибіотиків широкого спектру дії зазвичай утримується, якщо у пацієнта немає лихоманки. Приживлення трансплантата зазвичай відбувається через 10-20 днів після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (раніше у випадку трансплантації стовбурових клітин з периферичної крові) і визначається абсолютним числом нейтрофілів більше 500 x 106 ^/ л.

Серйозні ранні (< 100 днів) ускладнення включають нездатність приживлення, відторгнення та гостру реакцію проти РТПХ. Нездатність приживлення та відторгнення трапляються у < 5% пацієнтів і характеризуються стійкою панцитопенією або незворотним зниженням кількості клітин крові. Лікування проводиться глюкокортикоїдами протягом кількох тижнів.

Гостра РТПХ виникає у реципієнтів алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, у 40% пацієнтів, які отримують клітини від несумісних братів і сестер, та у 80% пацієнтів, які отримують клітини від неспоріднених донорів. Вона характеризується лихоманкою, висипом, гепатитом з гіпербілірубінемією, блюванням, діареєю, болем у животі (з можливим розвитком кишкової непрохідності) та втратою ваги. Фактори ризику включають несумісність HLA та статі; неспорідненого донора; похилий вік реципієнта, донора або обох; попередню сенсибілізацію донора; та недостатню профілактику РТПХ. Діагноз очевидний на основі анамнезу та фізикального обстеження; лікування проводиться метилпреднізолоном 2 мг/кг внутрішньовенно один раз на день, дозу збільшують до 10 мг/кг, якщо покращення немає протягом 5 днів.

Серйозні пізні ускладнення включають хронічну РТПХ та рецидив захворювання. Хронічна РТПХ може виникати незалежно, розвиватися з гострої РТПХ або з'являтися після одужання від гострої РТПХ. Хронічна РТПХ зазвичай починається через 4-7 місяців після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (період може варіюватися від 2 місяців до 2 років). Хронічна РТПХ спостерігається у реципієнтів алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, у 35-50% реципієнтів, які отримали клітини від HLA-сумісних братів і сестер, у 60-70% від неспоріднених донорів. Захворювання вражає переважно шкіру (наприклад, ліхеноїдний висип, склеродермія) та слизові оболонки (наприклад, сухий кератокон'юнктивіт, періодонтит, орогенітальні ліхеноїдні реакції), а також шлунково-кишковий тракт та печінку. Основною характеристикою є імунодефіцит; також може розвинутися облітеруючий бронхіоліт, подібний до того, що спостерігається при трансплантації легень. Зрештою, від РТПХ помирає від 20 до 40% пацієнтів; смертність вища при більш важких реакціях. Лікування є необов'язковим при захворюваннях слизових оболонок та шкіри; У більш важких станах лікування подібне до лікування гострої РТПХ. Використання моноклональних антитіл або механічного розділення, виснаження Т-клітин в алогенному донорському трансплантаті знижує частоту та тяжкість РТПХ, але також зменшує ефект «трансплантат проти пухлини», що може посилити проліферацію клітин, покращити приживлення та знизити частоту рецидивів. З цієї причини, а також тому, що циркулюючі пухлинні клітини можуть бути трансплантовані, частота рецидивів вища при алогенних ГСК. Пухлинні клітини, виділені перед аутологічною трансплантацією, вивчаються ex vivo.

У пацієнтів без хронічної РТПХ прийом усіх імуносупресантів можна припинити через 6 місяців після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин; таким чином, пізні ускладнення у цій групі пацієнтів трапляються рідко.

Прогноз трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Прогноз варіюється залежно від показань та виконаної процедури. Загалом, рецидиви захворювання спостерігаються у 40%-75% реципієнтів аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин та у 10%-40% реципієнтів алогенної трансплантації. Показники успішності (кістковий мозок без злоякісних клітин) становлять від 30% до 40% у пацієнтів з рецидивною хіміочутливою лімфомою та від 20% до 50% у пацієнтів з гострим лейкозом у стадії ремісії; порівняно з лише хіміотерапією, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин покращує виживання пацієнтів з множинною мієломою. Показники успішності нижчі у пацієнтів з більш запущеним захворюванням або з реактивними солідними раковими захворюваннями (наприклад, рак молочної залози, пухлини гермінативних клітин). Частота рецидивів знижується у пацієнтів з РТПХ, але загальна смертність підвищується, якщо РТПХ є тяжкою. Інтенсивна медикаментозна терапія, ефективна профілактика РТПХ, лікування на основі циклоспорину та належна підтримуюча терапія (наприклад, антибіотики, профілактика вірусу простого герпесу та цитомегаловірусу) збільшують довгострокове виживання після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин без рецидиву.