Тромботична микроангиопатия: причини і патогенез

Причини тромботической микроангиопатии різноманітні. Виділяють інфекційні форми гемолітико-уремічного синдрому і не пов'язані з інфекцією, спорадичні. Більшість випадків інфекційного гемолітико-уремічного синдрому (90% у дітей і близько 50% у дорослих) має кишкову продрому - типовий, асоційований з діареєю або постдіарейний гемолітико-уремічний синдром. Найбільш частим збудником при цій формі гемолітико-уремічного синдрому є Е. coli, що продукує веротоксин (відомий ще і як shiga-подібний токсин за його структурне і функціональне схожість з токсином Shigella dysenteriae I типу, також викликає гемолітико-уремічний синдром). Майже у 90% пацієнтів з діареєю + гемолітико-уремічний синдром в економічно розвинених країнах виділяють Е. Coli серотипу 0157: Н, проте відомо ще не менше 10 серотипів цього збудника, асоційованого з розвитком тромботической микроангиопатии. У країнах, що розвиваються поряд з Е. Coli збудником хвороби нерідко буває Shigella dysenteriae I типу.

Постдіарейний гемолітико-уремічний синдром є найчастішою причиною гострої ниркової недостатності у дітей. Захворюваність діареєю + гемолітико-уремічний синдром становить в середньому 1,5-2,1 випадку на 100 000 дитячого населення в рік з максимальною частотою у дітей до 5 років (6/100 000 в рік). У дорослих у віці 20-49 років захворюваність знижується до 1/100 000, досягаючи мінімальних значень 0,5 / 100 000 у осіб старше 50 років. Постдіарейний гемолітико-уремічний синдром поширений повсюдно в світі, часом його спалаху носять епідемічний характер, реєструючись найбільш часто в дитячих установах і будинках престарілих. Захворюваність характеризується сезонними коливаннями, пік її доводиться на літні місяці. Природним резервуаром збудників діареї + гемолітико-уремічного синдрому є домашня худоба. Бактеріальна контамінація продуктів, особливо м'ясних і молочних, а також води може призвести до розвитку геморагічного коліту, який ускладнюється гемолітико-уремічний синдром в 5-10% випадків. Найчастіше хворіють діти у віці від 9 місяців до 4 років, з однаковою ймовірністю хлопчики і дівчатка.

10% гемолітико-уремічного синдрому у дітей і більше 50% у дорослих протікає без діарейний продроми (так званий атиповий, що не асоційований з діареєю, Д-ГУС). Хоча в ряді випадків він може мати інфекційну природу (розвивається після перенесеної вірусної інфекції, інфекції, викликаної пневмококом, які продукують нейрамінідазу, СНІД), зазвичай ця форма гемолітико-уремічного синдрому з інфекцією не пов'язана. Більшість випадків Д-ГУС є идиопатическими, деякі мають спадковий характер.

Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура зустрічається значно рідше гемолітико-уремічного синдрому (0,1-0,37 випадку на 100 000), переважно у дорослих жінок. Пік захворюваності припадає на 3-4-е десятиліття життя. Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура може розвиватися de novo, без попередніх факторів (ідіопатична або класична тромботичних тромбоцитопенічна пурпура), однак існує і сімейна форма захворювання. У більшості хворих з цією формою захворювання набуває хронічного рецидивуючого характеру з частими загостреннями.

Поряд з гемолітико-уремічний синдром і тромботичної тромбоцитопенічної пурпурой виділяють вторинні форми тромботической микроангиопатии. Симптомокомплекс, схожий за морфологічними і клінічними ознаками з ГУС / ТТП, може розвиватися у жінок під час вагітності та після пологів, при злоякісній артеріальній гіпертензії і системних захворюваннях - системний червоний вовчак та системної склеродермії, СНІД. В кінці XX століття його виникнення стали пов'язувати також з антифосфоліпідним синдромом. Розвиток тромботической микроангиопатии можливо у хворих із злоякісними новоутвореннями (в 50% випадків при цьому виявляють метастазуючу аденокарциному шлунка, рідше - рак товстої кишки, молочної залози, дрібноклітинний рак легені), у реципієнтів трансплантатів кісткового мозку, серця, печінки, нирки. Останнім часом все частіше описують тромботичну мікроангіопатію при застосуванні лікарських препаратів, список яких постійно розширюється. Найбільш часто до розвитку ГУС / ТТП призводять оральні контрацептиви, протипухлинні препарати (мітоміцін, блеоміцин, цисплатин), інгібітори кальційнейріна (циклоспорин, такролімус), тиклопідин, клопідогрель, інтерферон альфа, хінін.

Патогенез тромботической микроангиопатии

Тромботична микроангиопатия - стан, загальне для численних захворювань з різними патогенетичними механізмами. Однак незалежно від того, чи розвивається тромботическая микроангиопатия первинно або повторно, центральною ланкою патогенезу є пошкодження судинного ендотелію в органах-мішенях, головним чином в нирках. При цьому тригерні механізми активації ендотеліальних клітин різні: бактеріальні екзо- і ендотоксини при типових формах гемолітико-уремічного синдрому, вплив антитіл або імунних комплексів при системних захворюваннях, ліків.

Найбільш добре вивчений патогенез постдіарейного гемолітико-уремічного синдрому. При цій формі хвороби, збудником якої в більшості випадків є кишкова паличка серотипу 0157: Н7, пошкодження ендотелію мікросудин в нирці індукує веротоксин. Веротоксин складається з субодиниці А, що володіє цитотоксическим ефектом, і 5 субодиниць В, які зв'язуються зі специфічними гліколіпіднимі рецепторами клітинної мембрани, забезпечуючи можливість проникнення в клітину субодиниці А. Після інтерналізації субодиниця А пригнічує синтез білка, приводячи до загибелі клітини. Рецептори для веротоксин визначаються на мембранах ендотелію мікросудин, в тому числі і капілярів клубочків, головним чином в дитинстві. З віком кількість їх зменшується, чим і пояснюється переважна захворюваність гемолітико-уремічний синдром дітей. При попаданні в організм з інфікованою їжею або водою веротоксінпродуцірующіе штами Е. Coli зв'язуються зі специфічними рецепторами на слизовій оболонці товстої кишки, продукують екзо і ендотоксини, розмножуються і викликають пошкодження і загибель клітин, що призводить до розвитку коліту, нерідко геморагічного. Потрапляючи до кровотоку, веротоксин викликає пошкодження органів-мішеней, що виявляється в переважній більшості випадків клінічними симптомами гемолітико-уремічного синдрому, рідше - тромботической тромбоцитопенічна пурпура.

Бактеріальний ліпополісахарид (ендотоксин) може діяти синергічно з веротоксин, посилюючи ушкодження ендотеліальних клітин шляхом індукції локального синтезу прозапальних цитокінів - фактора некрозу пухлини а (ФНП-а), інтерлейкіна1р (ІЛ-ip). У свою чергу, збільшення продукції ФНП-а сприяє посиленню ендотеліального ушкодження, стимулюючи активацію нейтрофілів в пошкодженій ділянці судини з подальшим звільненням токсичних для судинної стінки медіаторів. Синергичное дію веротоксин і бактеріального ендотоксину щодо локального ниркового посилення синтезу ФНОа, продемонстроване в експерименті, частково пояснює тяжкість ураження нирок при типовому гемолітико-уремічний синдром.

Ключовою ланкою патогенезу тромботической тромбоцитопенічна пурпура в даний час вважають присутність в крові надвеликих мультімеров фактора Віллебранда (ф. В.), масивне звільнення яких з ендотеліальних клітин при тромботической микроангиопатии розглядають як важливий механізм підвищеної агрегації тромбоцитів, оскільки ці надвеликі мультімери більш ефективно, ніж звичайні , пов'язують рецептори на тромбоцитарной мембрані, що веде до швидкого тромбоутворення в мікроциркуляторному руслі. Надвеликі мультімери ф. В. Визначаються в кровотоці хворих тромботической тромбоцитопенической пурпурой і зникають після одужання, імовірно, в результаті того, що їх надмірна кількість в гострий період хвороби перевищує можливості протеолізу. Персистенцию надвеликих мультімеров ф. В. При тромботической тромбоцитопенічна пурпура пов'язують з дефіцитом протеази, що розщеплює їх. У сімейних випадках хвороби цей дефект є спадковим і постійним, при придбаних формах тромботической тромбоцитопенічна пурпура - транзиторним, обумовленим наявністю інгібуючих антитіл.

Наслідком пошкодження ендотелію, незалежно від причини, є втрата ним природної тромборезистентности, яку підтримує цілий ряд біологічно активних речовин, які продукуються інтактними ендотеліальними клітинами (тромбомодулин, тканинний активатор плазміногену, простациклін, оксид азоту). Їх дія запобігає агрегації тромбоцитів і утворення згустків фібрину. Активоване ендотелій, навпаки, продукує медіатори, які мають виражену прокоагулянтную і проагрегантним ефектом: фактор фон Віллебранда, інгібітор активатора плазміногену, тканинний фактор. У відповідь на пошкодження судинного ендотелію при тромботической микроангиопатии, крім надлишкового звільнення ф. В., відбувається зниження продукції простацикліну і оксиду азоту, які є потужними антиагрегантами, що також сприяє тромбоутворення. Крім посилення функції тромбоцитів в патогенезі тромботической микроангиопатии велике значення має порушення плазмового ланки коагуляції і фібринолізу. До цього призводить посилення експресії на поверхні ендотеліальних клітин тканинного фактора, слідом за якою виникає локальна активація згортання в ділянках пошкодження ендотелію з посиленим утворенням і відкладенням фібрину. Процесам фібрінообразованія сприяє також зменшена продукція інгібітора тканинного фактора - ендогенного антикоагулянтного білка, що належить до сімейства серинових протеаз. Крім того, тромботична мікроангіопатія характеризується локальним пригніченням фібринолізу в ділянках микрососудистого пошкодження за рахунок посилення продукції інгібітора активатора плазміногену. Таким чином, ураження судинного ендотелію при тромботической микроангиопатии призводить до вираженого дисбалансу між анти-і прокоагулянтнимі механізмами з переважанням останніх, що завершується посиленим тромбоутворенням в мікроциркуляторному руслі різних органів, але головним чином нирок і ЦНС.

Патогенез Д - ГУС менш вивчений. Більшість його випадків асоційоване з впливом лікарських засобів або інших чинників, що призводять до пошкодження ендотелію або посилення микрососудистого тромбозу. При сімейних формах хвороби в плазмі крові виявляють низький рівень СЗ-компонента комплементу, який є наслідком дефіциту фактора Н - білка, що регулює альтернативний шлях активації комплементу. Причиною цього дефекту є численні мутації в гені фактора Н. В результаті втрати регулюючого впливу фактора Н відбувається постійна активація комплементу, яка веде до пошкодження ендотелію і мікротромбообразованію.

Основні симптоми ГУС / ТТП: тромбоцитопенія, гемолітична анемія, ниркова недостатність - безпосередньо пов'язані з внутрісо-судистую тромбоутворення. Тромбоцитопенія є наслідком активації з наступним споживанням тромбоцитів в ділянках пошкодженого судинного ендотелію, гемолітична анемія - пошкодження еритроцитів при контакті з тромбами, що заповнюють мікроциркуляторного русла. Порушення функції нирок пов'язано з їх ішемічним ураженням, обумовленим зменшенням перфузії внаслідок тромботической оклюзії внутрішньонирковий судин.

Патоморфологія тромботической микроангиопатии

Незалежно від причини і основних патогенетичних механізмів, морфологічна картина при всіх формах тромботической микроангиопатии однакова. Судинна ниркова патологія, властива тромботической микроангиопатии, характеризується пошкодженням ендотелію і тромбозом судин малого калібру, переважним ураженням артеріол і ішемією клубочків. Основними морфологічними ознаками тромботической микроангиопатии є набряк ендотеліальних клітин з їх відшаруванням від базальної мембрани, розширення субендотеліального простору з накопиченням в ньому новоутвореного мембраноподобная матеріалу. Тромботична микроангиопатия являє собою особливий тип ураження судин, при якому тромбоз і некроз ниркових артерій і артеріол не супроводжуються клітинної інфільтрацією судинної стінки.

Гістологічна картина гемолітико-уремічного синдрому залежить від його форми і віку пацієнтів. Виділяють 2 основних види патології, які можуть перехрещуватися. Д + ГУС у дітей до 2 років характеризується переважно Гломерулярний ураженням. У ранній фазі хвороби переважають тромби в капілярах клубочків без або з мінімальною ураженням артеріол. Через кілька місяців в більшості клубочків зміни практично зникають, проте частина клубочків склерозується. У найбільш клінічно важких випадках відзначається вогнищевий кортикальний некроз. Дифузний кортикальний некроз, описаний в 1955 р С. Gasser, в даний час вкрай рідкісний.

У старших дітей, дорослих і при атиповому гемолітико-уремічний синдром розвивається переважно артеріолярное тип ураження з найбільш частою локалізацією мікроангіопатичною процесу в аферентних артеріолах. При гострому ураженні артеріол відзначаються набряк і проліферація міоінтімальних клітин, що ведуть до звуження або облітерації просвіту судини. Можливий сегментарний некроз судинної стінки або тромбоз артеріол з відкладенням в місцях пошкодження фібрину. Хронічний перебіг процесу характеризується накопиченням в стінці судин колагенових волокон, розтягуванням і гіперплазію міоінтімальних клітин, які купують своєрідне концентричне розташування, що нагадує «цибулинних лушпиння», що викликає фіброзну окклюзию просвіту судини. Ці зміни призводять до вторинної гломерулярной ішемії з колапсом клубочків, що виявляється ретракцией капілярних петель, потовщенням і сморщиванием стінки капілярів. При повній облітерації просвіту артеріол розвивається гломерулярний некроз. Важке ішемічне пошкодження клубочків може привести до осередкового кортикальному некрозу. Морфологічні ознаки гломерулярной ішемії, як правило, поєднуються у хворих атиповим гемолітико-уремічний синдром з тромбозом капілярів клубочків. При артеріолярное типі ураження зміни розвиваються також в дугових і междолевих артеріях.

Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура харктерізуется ураженням мікроциркуляторного русла не тільки нирок, але і головного мозку, серця, підшлункової залози, наднирників. Морфологічні зміни в нирках при тромботической тромбоцитопенічна пурпура аналогічні таким при артеріолярное типі ураження в рамках гемолітико-уремічного синдрому.

При всіх формах тромботической микроангиопатии ураження клубочків носить осередкового характеру, при цьому, як правило, уражаються лише окремі сегменти клубочків. Важливими ознаками тромботической микроангиопатии є потовщення і двоконтурні базальних мембран клубочків, що може імітувати картину мезангіокапілярний гломерулонефриту. Мезангіолізіс і аневризматическое розширення капілярів клубочків і артеріол відзначають в біоптатах нирок у невеликого числа хворих тромботической микроангиопатией. Імуногістохімічне дослідження при всіх видах тромботической микроангиопатии виявляє депозити фібрину в капілярах клубочків і артеріолах, при тромботической тромбоцитопенічна пурпура можуть виявлятися відкладення IgG, при гемолітико-уремічний синдром - IgM і С3 вздовж капілярної стінки. Після перенесеної гострої форми тромботической микроангиопатии можливий розвиток фокального сегментарного гломерулосклероз, який зазвичай виявляється у пацієнтів з довготривалою артеріальною гіпертензією.

Класифікація тромботичних микроангиопатий

I. Первинні форми:

• Гемолітико-уремічний синдром
  • типовий
  • Атиповий
  • спадковий
• Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура
  • гостра
  • хронічна рецидивна
  • спадкова

II. Вторинні форми, асоційовані з: вагітністю та пологами (прееклампсія-еклампсія, HELLP-синдром)

• злоякісної артеріальною гіпертензією
• системними захворюваннями (системний червоний вовчак, системна склеродермія)
• антифосфоліпідним синдромом
• злоякісними пухлинами
• трансплантацією органів та тканин
• ВІЛ-інфекцією
• лікарською терапією
• іншими захворюваннями і станами (панкреатитом, гломерулонефритом,
• аортокоронарним шунтуванням, штучними серцевими клапанами)

[1], [2], [3], [4]