Вроджений імунітет

Вроджений імунітет (природний, спадковий, неспецифічна резистентність) для нейтралізації антигену використовує неспецифічні фактори захисту, на відміну від набутого імунітету, що захищає від строго визначених антигенів.

Неспецифічні фактори захисту, будучи філогенетично більш давніми, дозрівають і беруть участь в захисно-пристосувальних реакціях, випереджаючи імунні фактори. Вони беруть на себе основну функцію захисту до остаточного дозрівання більш досконалих імунних механізмів, що має велике значення як у плода, так і у дітей перших днів і місяців життя.

Вроджений імунітет включає в себе наявність анатомічних бар'єрів для проникнення інфекції - шкіра з її секреторних апаратом і бактерицидними компонентами секрету потових і сальних залоз, бар'єри слизових оболонок з мукоциліарний кліренсом в бронхах, моторикою кишечника і сечовивідних шляхів. Неспецифічним захисним ефектом володіють дуже багато тканинні і циркулюючі клітини-макрофаги, а також природні кілери (1МК) і внутрішньоепітеліальні Т-лімфоцити. Чутки, які з кров'ю фагоцитирующие клітини особливо активні в присутності опсонінов і факторів комплементу. До речовин неспеціфі чеський протиінфекційного захисту можуть бути також віднесені металлосвязивающіе білки сироватки крові, лізоцим, пропердин, інтерферони, фібронектину, С-реактивний протеїн і інші «реактанти гострої фази».

Неспецифічні фактори захисту першими реагують на антиген і беруть участь у формуванні придбаного (специфічного) імунітету. Надалі вроджений і набутий імунітет працюють синхронно, гармонійно доповнюючи і підсилюючи один одного.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Вроджений імунітет і лізоцим (муромідаза)

Є ферментом, що руйнує (лізуючого) мукополісахариди оболонок бактерій, особливо грампозитивних. Він міститься в сльозах, слині, крові, слизових оболонках дихальних шляхів, кишечника і в різних тканинах органів. У людини найбільш багаті лизоцимом (в грамах на 1 кг маси тіла) лейкоцити (10) і сльози (7), менш - слина (0,2), плазма крові (0,2). Лізоцим грає важливу роль в місцевому імунітеті. Він діє в співдружності з секреторними імуноглобулінами. Доведено високий вміст лізоциму в сироватці крові до народження, що навіть перевищує його рівень у дорослої людини.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Власдін

Є одним з важливих факторів, що забезпечують стійкість організму. Він бере участь в альтернативному шляху активації комплементарної реакції. Зміст пропердина в момент народження - низька, але буквально протягом першого тижня життя швидко наростає і тримається на високому рівні протягом усього дитинства.

Велике значення в неспецифічної захисту надається інтерфероном. Їх існує кілька відповідно до основних клітинами-виробниками. Виділяють дві групи інтерферонів: I типу (інтерферон-α, інтерферон-β і інтерферон-ω) і II типу - інтерферон-γ. Інтерферони I типу - це «доіммунние» інтерферони, які беруть участь в противірусною і протипухлинною захисту. Інтерферон II типу (інтерферон-γ) - це «імунний» інтерферон, який активує Т- і В-лімфоцити, макрофаги і NK- клітини.

Раніше вважалося, що інтерферон-α ( «лейкоцитарний» інтерферон) продукується мононуклеарними фагоцитами. В даний час встановлено, що за синтез даного типу відповідають в основному лімфоїдні дендритні клітини типу DC2. Інтерферон-β, або «фібробластний», утворює білкові структури, дуже подібні з інтерфероном-α. Інтерферон-γ, або імунний інтерферон, в своїй структурі має дуже мало спільного з двома першими. Він виникає (продукується) в Т-лімфоїдних клітинах (Thl і CD8 + цитотоксичних лімфоцитах) і NK-клітинах. Інтерферони з повним правом можуть ставитися до неспецифічних чинників захисту, так як їх індукція може бути викликана дуже широким колом як інфекційних агентів, так і митогенов, а досягається після індукції резистентність також носить широкий неспецифічний характер.

Інтерферони мають властивість пригнічувати розмноження інфекційних і онкогенних вірусів. Вони володіють видовою специфічністю і низькою антигенну активність. Їх утворення в організмі зазвичай йде паралельно з проникненням вірусу і початком пропасниці. Їх продукують клітини, первинно вражаються вірусами. Найбільш активними продуцентами інтерферону є лейкоцити. Інтерферони проявляють свою дію на внутрішньоклітинному етапі репродукції вірусу. Зокрема, доведено, що інтерферони можуть блокувати утворення РНК, необхідної для реплікації вірусів.

Крім противірусного, інтерферон впливає і на внутрішньоклітинних паразитів (хламідії трахоми, плазмодії малярії, токсоплазми, мікоплазми та рикетсії), а також має захисні властивості щодо екзо- і ендотоксинів. Низькі дози інтерферонів сприяють антитілоутворення, а також в якійсь мірі активації клітинної ланки імунітету. Інтерферони підсилюють фагоцитоз, істотно модифікують реакції специфічного імунітету.

Здатність до утворення інтерферону відразу після народження висока, але у дітей 1 року життя вона знижується, і тільки з віком поступово збільшується, досягаючи максимуму до 12-18 років. Особливість вікової динаміки утворення інтерферону є однією з причин підвищеної сприйнятливості дітей раннього віку до вірусної інфекції та її більш тяжкого перебігу, особливо гострих респіраторних інфекцій.

Система доповнення

Система комплементу складається з трьох паралельних систем: класичної, альтернативної (підсистема пропердина) і лектинового. Каскадна активація цих систем має різноспрямовану функцію. Активовані компоненти системи комплементу підсилюють реакції фагоцитозу і лізису бактеріальних клітин як в незалежному режимі неспецифічного імунного захисту, так і в режимі поєднання з дією антигенспецифических антитіл. Система складається з 20 білкових компонентів, 5 мембранних регуляторних білків і 7 мембранних рецепторів. Неспецифічна активація класичного шляху відбувається під впливом С-реактивного протеїну та тріпсіноподобних ферментів, альтернативний шлях активується ендотоксинами і грибковими антигенами. Пектиновий шлях активації ініціюється манозосвязивающім білком - лектинів крові, за структурою схожим на компонент С1q комплементу. Контакт манозной поверхні мікробів з лектинів крові призводить до утворення С3-конвертази (С4β2а) класичним шляхом активації системи комплементу. Система комплементу проробляє своє основне становлення в відрізку між 8-й і 15-м тижнем гестації, а й до моменту народження загальний вміст комплементу в пуповинної крові одно тільки половині його вмісту в крові матері. Компоненти С2 і С4 синтезуються макрофагами, С3 і С4 - в печінці, легенях і в перитонеальних клітинах, С1 і С5 - в кишечнику, С-інгібітор - в печінці.

Білки системи комплементу здатні до розгортання каскадних реакцій взаімоактіваціі, приблизно аналогічних з каскадними реакціями в білках системи згортання крові, в системі фібринолізу або кініногенез. Основні учасники системи класичного шляху активації позначаються як «компоненти» системи - буквою «З»; учасники альтернативного шляху активації названі «факторами». Нарешті, виділена група регуляторних білків системи комплементу.

Компоненти, фактори і регуляторні білки системи комплементу сироватки крові 

Компоненти комплементу	Кількість, мг / л
Компоненти класичного шляху:
	70
С1q	34
С1r	31
С4	600
С2	25
SZ	1200
Фактори альтернативного шляху:
Власниця	25
Фактор В	1
Фактор D	1
Мембраноатакующего комплекс:
S5	85
С6	75
S7	55
С8	55
S9	60
Регуляторні білки:
С1-інгібітор	180
Фактор Н	500
Фактор I	34

Перший компонент комплементу включає в себе три субкомпоненту: С1q, С1r і Сβ. Компоненти комплементу знаходяться в крові у вигляді попередників, які б не з'єднувалися з вільними антигенами і антитілами. Взаємодія між С1q і агрегованими імуноглобулінами в або М (комплекс антиген + антитіло) запускає активацію класичного шляху комплементарної реакції. Інший системою активації комплементу є альтернативний шлях, основою якого є пропердин.

В результаті активації всієї системи комплементу проявляється його цитолитическое дію. На кінцевому етапі активації системи комплементу утворюється мембраноатакующего комплекс, що складається з компонентів комплементу. Мембраноатакующего комплекс впроваджується в мембрану клітини з утворенням каналів діаметром 10 нм. Поряд з цитолитических компонентами С3а і С5а є анафілатоксин, так як викликають виділення гістаміну огрядними клітинами і підсилюють хемотаксис нейтрофілів, а С3с підсилює фагоцитоз навантажених комплементом клітин. Альтернативний шлях активації системи комплементу забезпечує елімінацію з організму вірусів і змінених еритроцитів.

Система комплементу володіє захисною функцією, але може також сприяти ушкодженню власних тканин організму, наприклад, при гломерулонефриті, системний червоний вовчак, міокардит та ін. Загальна комплементарна активність виражається в гемолитических одиницях. Активність системи комплементу у новонароджених низька і, за деякими даними, становить близько 50% від активності у дорослих (це стосується С1, С2, С3, С4). Однак в перший тиждень життя зміст комплементу в сироватці крові швидко наростає, і з віку 1 міс не відрізняється від такого у дорослих.

В даний час описаний ряд захворювань, в основі яких лежить генетично обумовлена недостатність різних компонентів комплементу. Спадкування - частіше аутосомно-рецесивне (С1r, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С3β-інгібітора); тільки недостатність С1-інгібітору - аутосомно-домінантне.

Недостатність С1-інгібітору клінічно проявляється набряком, які зазвичай безболісні. При цьому, як правило, не спостерігається почервоніння шкіри. Якщо набряк локалізується в гортані, це може викликати дихальну недостатність внаслідок обструкції. Якщо аналогічна картина виникає в кишці (частіше в тонкій), то у хворого з'являються болі, блювота (нерідко з жовчю), частий водянистий стілець. При недостатності С1r, С2, С4, С5 виникають клінічні прояви, властиві системний червоний вовчак (ВКВ-синдром), геморагічного васкуліту (хвороба Шенлейна-Геноха), поліміозитом, артритів. Зниження вмісту С3, С6 проявляється рецидивуючими гнійними інфекціями, включаючи пневмонію, сепсис, отити.

Нижче будуть розглянуті структури ризику різних захворювань, пов'язаного з дефіцитом факторів, компонентів або регулюючих білків системи комплементу.

Фагоцитоз і природний імунітет

Вчення про фагоцитоз пов'язано з ім'ям І. І. Мечникова. Фагоцитоз філогенетично є однією з найбільш древніх реакцій захисту організму. В процесі еволюції фагоцитарная реакція значно ускладнилася і удосконалилася. Фагоцитоз є, мабуть, рано захисним механізмом плода. Система неспецифічного імунітету представлена фагоцитами, які циркулюють (лейкоцити поліморфноядерні, моноцити, еозинофіли), а також фіксованими в тканинах (макрофаги, клітини селезінки, зірчасті ретикулоендотеліоцитів печінки, альвеолярні макрофаги легень, макрофаги лімфатичних вузлів, клітини мікроглії головного мозку). Клітини цієї системи з'являються в щодо ранні терміни розвитку плода - від 6-ї до 12-го тижня гестації.

Розрізняють мікрофаги і макрофаги. Мікрофагами є нейтрофіли, а макрофагами - великі мононуклеарние клітини, або фіксовані тканинні, або циркулюючі, що відносяться до моноцитам. Трохи пізніше у плода формується макрофагальна реакція.

Лейкоцити з поліморфними ядрами мають термін напівжиття всього 6-10 ч. Їх функція зводиться до захоплення і внутрішньоклітинного перетравлювання гноєтворних бактерій, деяких грибів і імунних комплексів. Однак для реалізації цієї функції необхідний цілий комплекс факторів регуляції і «наведення» або прицілювання міграції поліморфноядерних лейкоцитів. Цей комплекс включає в себе молекули адгезії: селектіни, інтегрини і хемокіни. Власне процес знищення мікроорганізмів здійснюється за допомогою включення оксидазний систем, включаючи супероксиди і пероксиди, а також гидролитических ферментів гранул: лізоциму і мієлопероксидази. Важливу роль відіграють також короткі пептиди, звані «дефенсин». Їх молекула складається з 29-42 амінокислот. Дефенсин сприяють порушенню цілості мембран бактеріальних клітин і деяких грибів.

На всьому протязі фетального періоду і навіть отримані з периферичної пуповинної крові лейкоцити новонароджених мають низьку здатність до фагоцитозу і малою рухливістю.

Якщо поглинальна здатність фагоцитів у новонароджених розвинена досить, то завершальна фаза фагоцитозу ще не досконала і формується в більш пізні терміни (через 2-6 міс). Це має відношення до пер шу чергу до патогенних мікроорганізмів. У дітей перших 6 міс життя зміст неферментний катіонних білків, що беруть участь в завершальній стадії фагоцитозу, низька (1,09 + 0,02), потім воно підвищується (1,57 ± 0,05). До катіонних білків належать лізоцим, лактоферин, мієлопероксидаза і ін. Протягом життя відсоток фагоцитозу, починаючи з 1-го місяця життя, незначно коливається, складаючи близько 40. Виявилося, що пневмококи, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae НЕ піддаються фагоцитозу, ніж, ймовірно , і пояснюється більш висока захворюваність дітей, особливо раннього віку, пневмонією з її більш важким перебігом, що дає нерідко ускладнення (деструкція легень). Крім того, виявлено, що стафілококи і гонококи навіть зберігають здатність розмножуватися в прото-плазмі фагоцитів. Разом з тим фагоцитоз є дуже дієвий механізм протиінфекційного захисту. Ця дієвість визначається ще й великим абсолютною кількістю як тканинних, так і циркулюючих макрофагів і микрофагов. Кістковий мозок продукує до (1 ... 3) х10 ¹⁰ нейтрофілів на добу, повний термін їх дозрівання становить близько 2 тижнів. При інфекції продукція нейтрофільних лейкоцитів може істотно зростати і терміни дозрівання зменшуватися. Крім того, інфекція призводить до «рекрутування» депонованих в кістковому мозку лейкоцитів, число яких в 10-13 разів більше, ніж в циркулюючої крові. Активність стимульованого нейтрофіла проявляється в перебудові процесів метаболізму, міграції, адгезії, викиді заряду коротко білків - дефенсин, здійсненні кисневого «вибуху», поглинанні об'єкта, утворенні травної вакуолі (фагосоми) і секреторною дегрануляції. Активність фагоцитозу підвищується ефектом опсонізації, в якому кооперативно беруть участь сам фагоцит, об'єкт фагоцитозу і білки з опсонізірующая властивостями. Роль останніх можуть виконувати імуноглобулін G, С3, С-реактивний протеїн і інші білки «гострої фази» - гаптоглобин, фибронектин, кислий α-глікопротеїн, α2- макроглобулин. Дуже важлива опсонізірующая роль фактора Н системи комплементу. З дефіцитом цього фактора пов'язують недостатню ефективність фагоцитарної захисту у новонароджених дітей. У регулюванні реакцій фагоцитозу істотну участь приймає і ендотелій судин. Регуляторами його участі в цьому процесі виступають молекули адгезії: селектіни, інтегрини і хемокіни.

Тканинні довгоживучі макрофаги, похідні від моноцитів, акти-віруются переважно інтерфероном-γ і Т-лімфоцитами. Останні реагують з перехресним антигеном CD40 оболонки фагоцити, приводячи до експресії синтезу оксиду азоту, молекул CD80 і CD86, а також продукції інтерлейкіну 12. Саме ці ланцюги необхідні для презентації антигену в ланцюзі формування специфічного клітинного імунітету. Таким чином, в даний час систему фагоцитозу не можна розглядати тільки як еволюційно-примітивну лінію первинної неспецифічної захисту.

У дітей можуть спостерігатися первинні і вторинні порушення фагоцитозу. Первинні порушення можуть стосуватися як микрофагов (нейтрофілів), так і макрофагів (мононуклеаров). Вони можуть передаватися з покоління в покоління, т. Е. Успадковуватися. Передача порушень фагоцитарної реакції може бути зчеплені з Х-хромосомою (хронічна гранулематозная хвороба) або аутосомальному, частіше рецесивного типу, що проявляється зниженням бактерицидних властивостей крові.

Зазвичай порушення фагоцитарних реакцій проявляються збільшенням лімфатичних вузлів, частими шкірними та легеневими інфекціями, остеомієліт, гепатоспленомегалією і ін. При цьому особливо висока схильність дітей до захворювань, що викликаються Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (молочниця).

Дослідження відносного і абсолютного кількості морфологічних особливостей фагоцитуючих клітин, цитохімічних характеристик - активності мієлопероксидази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази і особливостей функціональних (наприклад, рухливості мікро- і макрофагів) може бути аргументом для припущення, що в основі патологічного процесу лежить порушення фагоцитозу. Вторинне порушення фагоцитозу, як правило, придбаного характеру, розвивається на тлі медикаментозного лікування, наприклад тривалого застосування цитостатичних препаратів. Як первинні, так і вторинні порушення фагоцитозу можуть визначатися як переважні порушення хемотаксису, адгезії, внутрішньоклітинного розщеплення об'єкта. Спадкові або придбані після важких захворювань або інтоксикацій порушення системи фагоцитозу можуть визначати підвищення частоти деяких захворювань і своєрідність їх клінічних проявів.