Запальні міопатії - Лікування

Лікування запальних міопатій

Застосування препаратів при запальних міопатіях є емпіричним. Їх ефективність не була підтверджена у великомасштабних подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. Більше того, багато клінічних випробувань не визначили підгрупи пацієнтів з дерматоміозитом та поліміозитом. Тому перебіг та справжня ефективність певних методів лікування кожного з цих різних захворювань залишаються неясними. Таким чином, сучасні схеми лікування часто базуються на окремих випадках. Незважаючи на відсутність вичерпної інформації, більшість експертів погоджуються, що імуносупресивна терапія ефективна у багатьох пацієнтів із запальними міопатіями. Це створить етичні труднощі при проведенні великомасштабних контрольованих випробувань цих препаратів у майбутньому. Однак такі дослідження мають велике значення для оцінки ефективності нових, більш специфічних підходів до лікування запальних міопатій, спрямованих проти імунологічних «мішеней», які наразі не досліджуються (наприклад, комплемент-опосередкована гуморальна «атака» на перімізіальні судини при дерматоміозиті або атака олігоклональних цитотоксичних Т-лімфоцитів на м'язові волокна при поліміозиті).

Лікування як дерматоміозиту, так і поліміозиту зазвичай починається з кортикостероїдів. Початкові дози перорального преднізолону коливаються від 30 до 100 мг/день, але перевага надається більш агресивному підходу, оскільки чим вища загальна доза, тим більший клінічний ефект протягом перших кількох місяців лікування. Крім того, чим раніше розпочато лікування, тим кращий результат, ймовірно, буде. Пізній початок лікування знижує його ефективність. Преднізолон зазвичай призначають один раз на день вранці (від 80 до 100 мг або 1 мг/кг) протягом 4-6 тижнів, доки не покращиться м'язова сила та/або рівень КФК не почне знижуватися. Хоча повідомлялося, що зниження рівня КФК зазвичай передує збільшенню м'язової сили, ми спостерігали низку пацієнтів, у яких зниження активності КФК відбувалося через деякий час після покращення м'язової слабкості. Таким чином, при визначенні дози кортикостероїду можна покладатися на обидва показники, але клінічна відповідь вважається більш надійною, ніж зміна того чи іншого лабораторного показника.

Якщо відповідь сприятлива та немає небажаних побічних ефектів, дозу преднізолону можна поступово зменшувати на 20 мг кожні 3-4 тижні, доки не буде досягнуто підтримуючої дози 15-20 мг щодня або 30 мг через день (зазвичай через 4-6 місяців). Подальше зниження дози проводиться дуже повільно - на 2,5 мг (для щоденного застосування) або 5 мг (через день) кожні 4-6 тижнів, за умови збереження або збільшення терапевтичного ефекту. Підтримка ефекту часто вимагає прийому підтримуючої дози преднізолону (< 10-20 мг через день) протягом багатьох місяців, навіть у пацієнтів, які добре реагували на стероїди. Ретроспективний аналіз ефективності кортикостероїдів та інших пероральних імуносупресантів у 113 пацієнтів із запальними міопатіями показав, що дерматоміозит краще реагував на лікування преднізолоном: у 30% пацієнтів спостерігалася повна регресія симптомів, у 60% - частковий ефект, і лише 10% пацієнтів були резистентні до лікування. Серед пацієнтів з поліміозитом повна регресія симптомів відзначена у 10% пацієнтів, часткове покращення – у 73% та відсутність ефекту – у 17%. При міозиті з включеннями ці показники становили 0, 58 та 42% відповідно.

У важких випадках часто використовується метилпреднізолон у високих дозах внутрішньовенно (1 г/добу). Хоча контрольовані дослідження, що порівнюють ефективність перорального та внутрішньовенного шляхів введення, не проводилися, висока ефективність внутрішньовенних стероїдів у високих дозах при запальних захворюваннях, ймовірно пов'язаних з імунологічними механізмами (наприклад, васкуліт та захворювання сполучної тканини), виправдовує використання цього методу в лікуванні дерматоміозиту та поліміозиту. Досвід показує, що щоденне введення метилпреднізолону (1 г внутрішньовенно вранці протягом 2 годин) протягом 3-5 днів дозволяє досягти раннього активного купірування запального процесу. Цей метод лікування може проводитися в умовах денного стаціонару за умови ретельного контролю рівня електролітів, глюкози, життєво важливих функцій та побічних емоційних реакцій. У деяких випадках прийом високих доз кортикостероїдів доводиться припиняти через розвиток тяжкої гіперактивності або, навпаки, тяжкої депресії. Після завершення внутрішньовенного введення пацієнтів переводять на пероральний преднізолон. Спочатку призначається відносно висока доза - 80 мг/добу, яку пацієнти приймають протягом 2 тижнів. Потім дозу поступово знижують, спочатку до 60 мг/день (протягом 3-4 тижнів), потім до 50 мг/день (3-4 тижні) та 40 мг/день (3-4 тижні). Альтернативою цій схемі є повторне одноразове («бустерне») внутрішньовенне введення метилпреднізолону кожні 3-4 тижні, але такий підхід є дорожчим та менш зручним на практиці.

За відсутності об'єктивних ознак покращення (збільшення м'язової сили) через 3 місяці після початку пероральної або внутрішньовенної кортикостероїдної терапії можна діагностувати резистентність до кортикостероїдів – у цьому випадку слід прискорити відміну препарату.

При призначенні кортикостероїдів пацієнт повинен бути ретельно обстежений, щоб виключити супутні захворювання, що підвищують ризик побічних ефектів. Кортикостероїди протипоказані при цукровому діабеті, гастриті, виразці шлунка, артеріальній гіпертензії, остеопорозі або інфекції через ризик ускладнень. Але навіть за відсутності цих станів під час лікування кортикостероїдами можуть розвинутися такі побічні ефекти, як збільшення ваги, порушення толерантності до глюкози, кушингоїдні риси, високий кров'яний тиск, гастрит та виразка шлунка, остеопороз, аваскулярний некроз стегна, катаракта, глаукома, дратівливість та затримка росту у дітей. Прийом препарату через день знижує ймовірність цих побічних ефектів. Хоча немає досліджень, які б доводили, що ефективність лікування при прийомі через день нижча, ніж при щоденному прийомі препарату, більшість клініцистів воліють призначати кортикостероїд щодня протягом кількох місяців до прояву терапевтичного ефекту, а потім перевести пацієнта на режим прийому через день. Для запобігання побічним ефектам призначають антациди та антагоністи Н2-рецепторів, рекомендується низькокалорійна дієта та обмеження споживання солі. Почервоніння обличчя та загальна дратівливість є поширеними явищами, але багато пацієнтів готові миритися з цими побічними ефектами, як тільки дізнаються, що ці ефекти зникнуть після зниження дози кортикостероїдів. Безсоння можна зменшити, призначаючи преднізолон рано вранці. Якщо виникають нестерпні побічні ефекти, дозу преднізолону слід зменшити або препарат припинити.

Стероїдна міопатія є одним із найсерйозніших побічних ефектів і її важко виправити. При тривалому застосуванні високих доз преднізолону може розвинутися селективна атрофія м'язових волокон 2 типу, що призводить до посилення м'язової слабкості. Слабкість особливо часто посилюється в проксимальних м'язах нижніх кінцівок, таких як згиначі стегна. Ці ж м'язи часто уражаються під час загострень дерматоміозиту або поліміозиту. Таким чином, стероїдну міопатію буває важко відрізнити від прогресування самої запальної міопатії. Збереження фібриляцій та позитивних гострих хвиль (що визначаються за допомогою ЕМГ) свідчить про запальну міопатію. З практичної точки зору, посилення м'язової слабкості частіше викликане прогресуванням захворювання і, отже, вимагає збільшення дози преднізолону. Однак у кожному такому випадку стан пацієнта слід ретельно оцінити - чи є ознаки системного захворювання або інфекції, які могли спровокувати загострення, чи передувало погіршенню збільшення дози преднізолону, в яких групах м'язів посилювалася слабкість. Наприклад, якщо посилення слабкості проксимальних м’язів нижніх кінцівок супроводжується посиленням слабкості згиначів шиї та посиленням дисфагії, то стероїдна міопатія менш ймовірна. З іншого боку, можливе поєднання стероїдної міопатії та загострення запальної міопатії. У цьому випадку необхідно зменшити дозу кортикостероїдів, компенсуючи це призначенням іншого («стероїдозамісного») імуносупресора.

Азатіоприн часто застосовують у поєднанні з кортикостероїдами. Пацієнтам з дерматоміозитом та поліміозитом його призначають для зменшення дози преднізолону у разі побічних ефектів або як основний засіб у разі резистентності до кортикостероїдів. Призначення азатіоприну перед застосуванням кортикостероїдів не виправдане. Доза азатіоприну становить 2 мг/кг/добу, але деякі клініцисти використовують вищі дози – до 3 мг/кг/добу. Основні побічні ефекти азатіоприну зазвичай дозозалежні і, отже, можуть бути усунені шляхом зменшення дози препарату. При прийомі азатіоприну можливе пригнічення кісткового мозку з розвитком лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії, а також токсичне ураження печінки. Істотним недоліком азатіоприну є те, що його ефект проявляється протягом 3-6 місяців, що робить його використання недоцільним у випадках, коли потрібен швидкий ефект. Тому має сенс додавати азатіоприн до схеми лікування лише за умови недостатньої ефективності кортикостероїдів.

Повідомлялося про ефективність метотрексату у пацієнтів із запальними міопатіями, стійкими до кортикостероїдів. Метотрексат діє швидше, ніж азатіоприн, хоча його абсорбція при пероральному прийомі варіабельна. Метотрексат може мати гепатотоксичну дію, спричиняти стоматит, пригнічення кісткового мозку та пневмоніт. При пероральному прийомі метотрексат призначають у дозі 5-10 мг на тиждень протягом перших 3 тижнів (2,5 мг приймати з інтервалом у 12 годин), потім поступово збільшують дозу на 2,5 мг на тиждень до 20-25 мг на тиждень. Препарат також можна призначати внутрішньовенно в дозі 0,4-0,8 мг/кг на тиждень. Загалом, неврологи частіше лікують запальні міопатії іншими імуносупресантами та рідко вдаються до метотрексату.

Внутрішньовенний імуноглобулін найчастіше використовується при запальних міопатіях, коли кортикостероїдна терапія неефективна. У дітей та людей похилого віку, а також у інших категорій пацієнтів з високим ризиком ускладнень під час кортикостероїдної терапії внутрішньовенний імуноглобулін часто вважається препаратом першого вибору. У комбінованих дослідженнях внутрішньовенний імуноглобулін викликав клінічно значуще покращення у 20 з 23 пацієнтів з дерматоміозитом та 11 з 14 пацієнтів з поліміозитом. У пацієнтів з дерматоміозитом внутрішньовенний імуноглобулін зменшив вираженість м'язової слабкості, змін шкіри та імунологічних порушень, а також збільшив щільність капілярів, зменшив виявлення мембраноатакуючого комплексу в судинах та ступінь експресії MHC-1 на м'язових волокнах. Контрольованих досліджень, що порівнюють різні схеми лікування, не повідомлялося, але імуноглобулін найчастіше призначається емпірично в загальній дозі 2 г/кг протягом 2-5 днів. Ефект внутрішньовенного імуноглобуліну зазвичай триває не більше 4-8 тижнів. Тому для підтримки ефекту протягом кількох місяців препарат продовжують вводити один раз на місяць («бустери»). Якщо протягом 3-4 місяців ефекту немає, то подальше щомісячне введення препарату недоцільне. Низькі дози пероральних кортикостероїдів та внутрішньовенний імуноглобулін можуть діяти синергічно, але для підтвердження цього ефекту необхідні контрольовані дослідження.

Основними недоліками внутрішньовенного імуноглобуліну є його висока вартість та короткий термін дії, що вимагає щомісячного підтримуючого введення. Побічні ефекти внутрішньовенного імуноглобуліну зазвичай мінімальні, якщо швидкість інфузії не перевищує 200 мл/год, а доза становить 0,08 мл/кг. Побічні реакції включають головний біль, озноб, нездужання, міалгію, дискомфорт у грудях та підвищення артеріального тиску, що часто коригується зменшенням швидкості інфузії. Анафілактичні реакції трапляються рідко, але можуть виникати, якщо у пацієнта низький рівень IgA (можливо, через наявність антитіл до нього), а препарат імуноглобуліну містить принаймні невелику кількість IgA. Також можлива ниркова токсичність, особливо у осіб з порушенням функції нирок. Описано випадки асептичного менінгіту, частіше у пацієнтів з мігренню. Також існує підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень, оскільки внутрішньовенний імуноглобулін підвищує в'язкість сироватки крові.

Механізм дії внутрішньовенного імуноглобуліну залишається незрозумілим. Експериментальні дані вказують на те, що високі дози внутрішньовенного імуноглобуліну можуть послаблювати комплементзалежне імунне пошкодження, що може пояснювати його терапевтичний ефект. Крім того, внутрішньовенний імуноглобулін може пригнічувати відкладення комплементу, нейтралізувати цитокіни, перешкоджати фагоцитозу, опосередкованому Fc-рецепторами, зменшувати вироблення аутоантитіл (через негативний зворотний зв'язок) або здійснювати інші модулюючі ефекти, пов'язані з наявністю антиідіотипових антитіл. Механізм дії внутрішньовенного імуноглобуліну при запальних міопатіях людини залишається нез'ясованим.

Циклофосфамід та циклоспорин також застосовувалися при дерматоміозиті та поліміозиті, але їхні побічні ефекти, можливість стійких ускладнень при помірній ефективності обмежують їх застосування певними випадками з агресивним перебігом, резистентністю до кортикостероїдів та наростаючими системними проявами. Відсутність контрольованих досліджень цих сполук (окрема або в комбінації з іншими препаратами) також обмежує їх застосування. Циклофосфамід призначають перорально в дозі 1-2,5 мг/кг/добу, кількість лейкоцитів під час лікування не повинна падати нижче 2500/мкл. Через серйозні побічні ефекти – геморагічний цистит, алопецію, безпліддя, пригнічення кісткового мозку, а також підвищений ризик розвитку злоякісних пухлин – препарат використовується лише в крайньому випадку. У цій ситуації його можна використовувати за схемою, що застосовується при лікуванні некротичного васкуліту – 3 г внутрішньовенно протягом 5-6 днів під контролем кількості лейкоцитів та гранулоцитів, згодом необхідна підтримуюча терапія у вигляді щомісячних введень у дозі 750-1000 мг/ ^м2.

Циклоспорин, який пригнічує активацію Т-клітин інтерлейкіном-2 або іншими реакціями, що активують Т-клітини, діє шляхом зв'язування зі специфічним імунофіліном і може спричиняти нефротоксичність, гепатотоксичність та гіпертензію. Кілька досліджень на невеликих групах пацієнтів з дерматоміозитом та поліміозитом показали позитивний ефект циклоспорину, але його висока вартість та потенційні побічні ефекти обмежують його використання. Лікування починають з дози 6 мг/кг/день, згодом дозу знижують до 4 мг/кг/день для зменшення ризику нефротоксичності. Моніторинг концентрації препарату в сироватці крові може зробити його використання безпечнішим. Рекомендований рівень у сироватці крові становить від 100 до 150 мкг/мл.

Теоретично, плазмаферез може мати позитивний ефект при запальних міопатіях, особливо дерматоміозиті, оскільки він може знижувати рівень циркулюючих імунних комплексів та імуноглобулінів. Однак подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 39 пацієнтів з поліміозитом та дерматоміозитом, резистентними до кортикостероїдів, не продемонструвало ефективності плазмаферезу.

Найважливішою ознакою, що відрізняє міозит з тільцями включень від дерматоміозиту та поліміозиту, є низька відповідь на імуносупресивну терапію. У випадках поліміозиту, резистентного до кортикостероїдів, повторна біопсія часто виявляє морфологічні ознаки міозиту з тільцями включень. Однак невеликий відсоток пацієнтів з міозитом з тільцями включень позитивно реагує на кортикостероїди. Тому у всіх випадках рекомендується 3-місячне пробне застосування перорального преднізолону. Якщо ефекту немає, показано внутрішньовенне введення імуноглобуліну. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 19 пацієнтів з міозитом з тільцями включень «функціонально значне покращення було відзначено у 6 (28%) випадках». Однак ефект був у кращому випадку помірним; тим не менш, дослідження на невеликій кількості пацієнтів, можливо, не виявило достатньо позитивного ефекту внутрішньовенного імуноглобуліну при міозиті з тільцями включень. Необхідні подальші дослідження патогенезу цього захворювання та пошук його ефективного лікування.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]