Запальні міопатії: лікування

Лікування запальних міопатій

Застосування лікарських засобів при запальних міопатіях має емпіричний характер. Їх ефективність не підтверджена в великомасштабних подвійних сліпих плацебо-контрольованих випробуваннях. Більш того, у багатьох проведених клінічних дослідженнях не виділяли підгруп хворих з дерматомиозитом і поліміозитом. У зв'язку з цим протягом і справжня ефективність тих чи інших методів лікування при кожному з цих відрізняються один від одного захворювань залишаються неясними. Таким чином, сучасні схеми лікування часто базуються лише на окремих казуїстичних спостереженнях. Незважаючи на відсутність вичерпної інформації, більшість фахівців схиляються до того, що імуносупресивної терапії ефективна у багатьох хворих з запальними міопатії. Це створить етичні проблеми при проведенні в майбутньому великомасштабних контрольованих досліджень цих засобів. Проте, подібні дослідження вкрай важливі для оцінки ефективності нових, більш специфічних підходів до лікування запальних міопатії, спрямованих проти тих імунологічних «мішеней», які не піддаються впливу в даний час (наприклад, на опосередковану комплементом гуморальную «атаку» на судини перимизия при дерматомиозите або атаку олігоклональних цитотоксичних Т-лімфоцитів на м'язові волокна при поліміозиті).

Лікування та дерматоміозиту, і поліміозіта зазвичай починають з кортикостероїдів. Початкова доза преднізолону, що призначається всередину, варіює від 30 до 100 мг / сут, проте кращим вважається більш агресивний підхід, оскільки чим вище сумарна доза, тим більш значним буде клінічний ефект в перші кілька місяців лікування. Крім того, чим раніше розпочати лікування, тим краще може бути його результат. При пізньому початку лікування його ефективність знижується. Добову дозу преднізолону (80-100 мг, або 1 мг / кг) зазвичай приймають одноразово вранці щодня протягом 4-6 тижнів, поки не стане збільшуватися сила м'язів і / або не почне знижуватися рівень КФК. Хоча повідомлялося про те, що падіння рівня КФК зазвичай передує збільшення м'язової сили, ми спостерігали ряд хворих, у яких зниження активності КФК відбувалося через деякий час після зменшення м'язової слабкості. Таким чином, при визначенні дози кортикостероїду можна орієнтуватися на обидва показники, однак більш надійним вважається клінічна реакція, а не зміна того чи іншого лабораторного показника.

За сприятливої реакції і відсутності небажаних побічних ефектів дозу преднізолону можна поступово знижувати на 20 мг кожні 3-4 тижні, поки не буде досягнута (зазвичай через 4-6 місяців) підтримуюча доза: 15-20 мг щодня або 30 мг через день. Подальше зниження дози виробляють дуже повільно - на 2,5 мг (при щоденному прийомі) чи 5 мг (при прийомі через день) кожні 4-6 тижнів за умови збереження або посилення терапевтичного ефекту. Для збереження ефекту часто необхідний прийом підтримуючої дози преднізолону <10-20 мг через день) протягом багатьох місяців, навіть у хворих, добре відреагували на стероїди. Ретроспективний аналіз ефективності кортикостероїдів та інших прийнятих всередину імуносупресорів у 113 хворих з запальними міопатії показав, що дерматомиозит краще реагує на лікування преднізолоном: у 30% хворих симптоми регресували повністю, у 60% хворих відзначений частковий ефект, і лише 10% хворих були резистентні до лікування . Серед хворих з поліміозитом повний регрес симптомів відзначений у 10% хворих, часткове поліпшення - у 73%, відсутність ефекту - у 17%. При міозиті з включеннями ці показники склали відповідно 0, 58 і 42%.

У важких випадках часто вдаються до в / в введенню високої дози метилпреднізолону (1 г / добу). Хоча контрольованих досліджень, в яких би порівнювалася ефективність перорального і внутрішньовенного шляхів введення, не проводилося, висока ефективність в / в введення високих доз стероїдів при запальних захворюваннях, які можливо пов'язані з імунологічними механізмами (наприклад, при васкулітах і захворюваннях сполучної тканини), виправдовує використання цього методу в лікуванні дерматоміозиту і поліміозіта. Досвід показує, що щоденне введення метилпреднізолону (1 г в / в вранці протягом 2 ч) протягом 3-5 днів дозволяє вирішити задачу раннього активного купірування запального процесу. Цей метод лікування може бути здійснений в умовах «денного стаціонару» за умови ретельного контролю за рівнем електролітів, глюкози, життєво важливими функціями, несприятливими емоційними реакціями. У деяких випадках введення високих доз кортикостероїдів доводиться скасовувати через виникнення різкої гіперактивності або, навпаки, важкої депресії. По завершенню в / в введення хворих переводять на прийом преднізолону всередину. Спочатку призначають відносно високу дозу - 80 мг / добу, яку хворі приймають 2 тижні. Потім дозу поетапно знижують, спочатку до 60 мг / добу (на 3-4 тижні), потім 50 мг / добу (3-4 тижні) і 40 мг / сут (3-4 тижні). Альтернативою цій схемі може служити повторне одноразове ( «бустерное») в / в введення метилпреднізолону кожні 3-4 тижні, однак цей підхід більш дорогий і менш зручний на практиці.

За відсутності об'єктивних ознак поліпшення (збільшення м'язової сили) через 3 місяці після початку пероральної або внутрішньовенної кортикостероїдної терапії можна констатувати резистентність до кортикостероїдів - в цьому випадку скасування препарату повинна бути прискорена.

Призначаючи кортикостероїди, потрібно ретельно обстежити хворого, щоб виключити супутні захворювання, що підвищують ризик побічних ефектів. При наявності цукрового діабету, гастриту, виразки шлунка, артеріальної гіпертензії, остеопорозу або інфекції через небезпеку ускладнень кортикостероїди протипоказані. Але навіть за відсутності цих станів на тлі лікування кортикостероїдами можуть розвиватися такі побічні ефекти, як підвищення маси тіла, порушення толерантності до глюкози, кушингоїдні риси, підвищений артеріальний тиск, гастрит і виразка шлунка, остеопороз, аваскулярний некроз стегна, катаракта, глаукома, дратівливість, у дітей - затримка росту. Введення препарату через день зменшує ймовірність цих побічних ефектів. Хоча немає досліджень, які доводять, що ефективність лікування при прийомі через день нижче, ніж при щоденному прийомі препарату, більшість клініцистів вважає за краще протягом декількох місяців призначати кортикостероид щодня, поки не проявиться терапевтичний ефект, а потім переводити хворого на схему прийому через день. Для попередження побічних ефектів призначають антациди і антагоністи Н2-рецепторів, рекомендують низькокалорійну дієту і обмежене споживання солі. Нерідко виникають гіперемія обличчя і загальна дратівливість, але у багатьох пацієнтів готові змиритися з цими побічними явищами, як тільки дізнаються, що ці ефекти зменшаться, як тільки доза кортикостероїдів буде знижена. Инсомнию можна послабити, якщо призначати преднізолон рано вранці. При виникненні нестерпних побічних ефектів слід знизити дозу преднізолону або скасувати препарат.

Стероїдна міопатія - один з найбільш серйозних побічних ефектів, що важко піддається корекції. При тривалому прийомі високих доз преднізолону може розвинутися виборча атрофія м'язових волокон 2-го типу, яка призводить до наростання слабкості м'язів. Слабкість особливо часто посилюється в проксимальних м'язах нижніх кінцівок, наприклад, згиначів стегна. Ті ж самі м'язи часто вражаються і при загостренні дерматомиозита або поліміозіта. Таким чином, стероидную міопатію буває важко відрізнити від прогресування самої запальної міопатії. Збереження фибрилляций і позитивних гострих хвиль (за даними ЕМГ) свідчить на користь запальної міопатії. З практичної точки зору посилення м'язової слабкості частіше викликається прогресуванням захворювання і, отже, вимагає збільшення дози преднізолону. Проте, в кожному подібному випадку стан хворого слід ретельно оцінити - чи немає у нього ознак системного захворювання або інфекції, які могли спровокувати загострення, що не передувало чи погіршення стану збільшення дози преднізолону, в яких м'язові групах наросла слабкість. Наприклад, якщо наростання слабкості проксимальних м'язів нижніх кінцівок супроводжується посиленням слабкості згиначів шиї і посиленням дисфагії, то стероидная міопатія менш імовірна. З іншого боку, можливо поєднання стероидной міопатії з загостренням запальної міопатії. В цьому випадку необхідно знизити дозу кортикостероїдів, компенсувавши це призначенням іншого ( «стероїд-заміщає») імуносупресорів.

Азатіоприн часто використовуються в комбінації з кортикостероїдами. Хворим з дерматомиозитом і поліміозитом його призначають, щоб знизити дозу преднізолону при розвитку побічних ефектів або як основний засіб при резистентності до кортикостероїдів. Призначення азатиоприна до використання кортикостероїдів не обгрунтовано. Доза азатиоприна становить 2 мг / кг / сут, але деякі клініцисти використовують більш високі дози - до 3 мг / кг / сут. Основні побічні ефекти азатіоприну зазвичай мають дозозалежний характер і, отже, можуть бути усунені зниженням дози препарату. При прийомі азатіоприну можливі пригнічення кісткового мозку з розвитком лейкопенії, тромбоцитопенії і анемії, а також токсичне ураження печінки. Істотний недолік азатиоприна полягає в тому, що його ефект проявляється протягом 3-6 місяців, що робить його призначення недоцільним в тих випадках, коли необхідний швидкий ефект. Отже, азатіоприн має сенс додавати до схеми лікування тільки при недостатній ефективності кортикостероїдів.

За деякими повідомленнями, метотрексат може бути ефективний у хворих з запальними міопатії, резистентних до кортикостероїдів. Метотрексат діє швидше, ніж азатіоприн, хоча його всмоктування при прийомі всередину вариабельно. Метотрексат може надавати гепатотоксична дія, викликати стоматит, пригнічення кісткового мозку, пневмоніт. При прийомі всередину в перші 3 тижні метотрексат призначають в дозі 5-10 мг на тиждень (2,5 мг приймають з інтервалом 12 годин), потім поступово дозу збільшують на 2,5 мг на тиждень - до 20-25 мг в тиждень. Препарат можна призначити і внутрішньовенно - в дозі 0,4-0,8 мг / кг в тиждень. В цілому, неврологи частіше лікують запальні міопатії іншими імуносупресорами і рідко вдаються до метотрексату.

Внутрішньовенний імуноглобулін при запальних міопатіях найчастіше використовується при неефективності кортикостероїдної терапії. У дітей і літніх, а також у інших категорій хворих з високим ризиком розвитку ускладнень при кортикостероїдної терапії в / в імуноглобулін часто розглядається як препарат першого вибору. У комбінованих дослідженнях внутрішньовенний імуноглобулін викликав клінічно значиме поліпшення у 20 з 23 хворих з дерматомиозитом і 11 з 14 хворих з поліміозитом. У хворих з дерматомиозитом внутрішньовенний імуноглобулін зменшував вираженість м'язової слабкості, шкірних змін, відхилень імунологічних показників, а також збільшував щільність капілярів, знижував Виявлення мембраноатакующего комплексу в судинах і ступінь експресії ГКГ-1 на м'язових волокнах. Про результати контрольованих досліджень, які порівнюють різні схеми лікування, не повідомлялося, проте емпірично імуноглобулін найчастіше призначають в сумарній дозі 2 г / кг, яку вводять за 2-5 днів. Ефект в / в імуноглобуліну зазвичай тримається не більше 4-8 тижнів. Тому для підтримки ефекту протягом декількох місяців препарат продовжують вводити 1 раз на місяць ( «бустерами»). Якщо протягом 3-4 місяців ефект відсутній, то подальше щомісячне введення препарату недоцільно. Прийом малих доз кортикостероїдів всередину і введення в / в імуноглобуліну можуть діяти синергічно, але для підтвердження цього ефекту необхідні контрольовані дослідження.

Основні недоліки в / в імуноглобуліну - висока вартість і коротка тривалість ефекту, що робить необхідним його щомісячне підтримує введення. Побічні ефекти в / в імуноглобуліну зазвичай мінімальні, якщо швидкість введення не перевищує 200 мл / год, а доза 0,08 мл / кг. Побічні реакції включають головний біль, озноб, нездужання, міалгії, дискомфорт у грудній клітці, а також підвищення артеріального тиску, яке часто коригується зниженням швидкості інфузії. Анафілактичні реакції спостерігаються рідко, але можливі в тому випадку, коли у хворого низький рівень IgA (можливо, внаслідок наявності антитіл до нього), а в препараті імуноглобуліну міститься хоча б невелику кількість IgA. Можливо також токсичну дію на нирки, особливо у хворих з нирковою дисфункцією. Описані випадки асептичного менінгіту, частіше у хворих з мігренню. Існує також підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень, оскільки в / в імуноглобулін підвищує в'язкість сироватки.

Механізм дії в / в імуноглобуліну залишається неясним. Експериментальні дані показують, що високі дози імуноглобуліну здатні послаблювати комплемент-залежну імунне ушкодження, що може пояснювати його терапевтичну дію. Крім того, в / в імуноглобулін може гальмувати відкладення комплементу, нейтралізовувати цитокіни, перешкоджати Fc-рецептор - опосередкованого фагоцитозу, знижувати продукцію аутоантитіл (за рахунок негативного зворотного зв'язку) або здійснювати інше модуляторні дію, пов'язане з наявністю антіідіотіпіческіх антитіл. Механізм дії в / в імуноглобуліну при запальних міопатіях у людини ще належить з'ясувати.

Циклофосфамід і циклоспорин також застосовувалися при дерматомиозите і поліміозиті, проте їх побічні ефекти, можливість стійких ускладнень при помірній ефективності обмежує їх застосування тільки певними випадками з агресивним перебігом, резистентністю до кортикостероїдів і наростаючими системними проявами. Відсутність контрольованих випробувань цих сполук (окремо або в комбінації з іншими препаратами) також обмежують їх використання. Циклофосфамід призначають всередину в дозі 1-2,5 мг / кг / сут, число лейкоцитів на тлі лікування не повинно опускатися нижче 2500 / мкл. Через серйозні побічні ефекти - геморагічний цистит, алопеція, безпліддя, пригнічення кісткового мозку, а також підвищення ризику розвитку злоякісних пухлин - препарат використовується лише як останній ресурс. У цій ситуації він може застосовуватися за схемою, яка застосовується при лікуванні некротичних васкулітів, - 3 г в / в за 5-6 днів під контролем кількості лейкоцитів і гранулоцитів, в подальшому необхідна підтримуюча терапії у вигляді щомісячних введень в дозі 750-1000 мг / м ².

Циклоспорин, що гальмує активацію Т-клітин интерлейкином-2 або інші реакції, що активують Т-клітини, діє, зв'язуючись зі специфічним іммунофіліном і може викликати нефротоксичний і гепатотоксична дія, а також артеріальну гіпертензію. У кількох дослідженнях, проведених на невеликих групах хворих з дерматомиозитом і поліміозитом, відзначений позитивний ефект циклоспорину, однак висока вартість препарату і його потенційні побічні дії обмежують його застосування. Лікування починають з дози 6 мг / кг / сут, в подальшому її знижують до 4 мг / кг / сут, щоб знизити ризик нефротоксичної дії. Контроль концентрації препарату в сироватці може зробити його застосування більш безпечним. Рекомендований рівень препарату в сироватці - від 100 до 150 мкг / мл.

Теоретично плазмаферез може надавати позитивний ефект при запальних міопатіях, особливо при дерматомиозите, оскільки здатний знижувати рівень циркулюючих імунних комплексів і імуноглобулінів. Однак в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у 39 хворих з поліміозитом і дерматомиозитом, резистентних ккортікостероідам, не вдалося показати ефективність плазмаферезу.

Найбільш важлива особливість, що відрізняє міозит з включеннями від дерматоміозиту і поліміозіта, - низька ефективність імуносупресивної терапії. У випадках поліміозіта, резистентних до кортікостероіцам, повторна біопсія часто виявляє морфологічні ознаки міозиту з включеннями. Проте невеликий відсоток хворих з миозитом з включеннями позитивно реагує на кортикостероїди. Тому у всіх випадках рекомендується пробне 3-місячне лікування преднізолоном усередину. За відсутності ефекту показано призначення в / в імуноглобуліну. При подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у 19 хворих з миозитом з включеннями «функціонально значуще поліпшення відзначено в 6 (28%) випадках. Однак в кращому випадку ефект був помірним, проте дослідження на невеликому числі хворих могло не виявити в достатній мірі позитивний ефект в / в імуноглобуліну при міозиті з включеннями. Необхідні подальші дослідження патогенезу цього захворювання і пошуки його ефективного лікування.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],