Застосування мелатоніну в онкологічній практиці

Мелатонін, гормон пінеальною залози, надає потужні антиоксидантні, імуномодулюючі та дезінтоксикаційні ефекти. Дослідження останніх десятиліть свідчать про те, що мелатонін притаманні численні онкостатичну властивості. Мелатонін залучений в модуляцію клітинного циклу, індукцію апоптозу, стимуляцію диференціювання клітин, пригнічення метастазування. Відзначено інгібіторні ефекти гормону щодо теломеразной активності, транспорту лінолевої кислоти, попередника мітогенного метаболіти 1,3-гідроксіоктадекадіеновой кислоти, продукції факторів росту пухлин. Інгібіторна дію мелатоніну на пухлинний ангіогенез опосередковано пригніченням експресії ендотеліального фактора росту судин, найбільш активного ангиогенного фактора. Придушення МЛТ-ініціації і зростання гормон-залежних пухлин, як вважають, опосередковано зниженням експресії рецепторів естрогенів і активності ароматази. Підвищення активності натуральних кілерів, яке покращує імунологічний нагляд, і стимуляція продукції цитокінів (ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-12, ІФ-у) також, очевидно, залучені в Онкостатіческое дію гормону. Клінічні випробування свідчать про обмеження побічних ефектів протипухлинного лікування і поліпшення виживаності при використанні мелатоніну у онкологічних хворих. Метою даного огляду було проаналізувати досвід застосування мелатоніну у онкологічних хворих, які отримували променеве, хіміотерапевтичне або паліативне та підтримуючу терапію.

Мелатонін і променева терапія

Добре відомо, що більшість пухлин людини слабо оксигенированной через обмеження перфузії і дифузії крові в пухлини, значних структурних і функціональних аномалій внутрішньопухлинно мікроциркуляції і розвитку анемії у онкологічних хворих. Анемія може розвиватися як в результаті онкологічного процесу, так і під впливом хіміо- і променевої терапії. Наголошують на важливості запобігання анемії у онкологічних хворих при проведенні променевої терапії. Анемія, яка тягне за собою гіпоксію, призводить до зменшення загальної і безрецидивної виживаності і обмеження локорегіонального контролю в різних пухлинах, оскільки може сприяти зниженню чутливості пухлинних клітин до радіо- і хіміотерапії. Мелатонін може сприятливо впливати у пацієнтів з анемією. Нормалізує низьких доз мелатоніну на рівень еритроцитів відзначено у здорових осіб, при цьому найбільш виражене зростання кількості еритроцитів виявлено у обстежених з найменшим вихідним їх змістом. Крім того, мелатонін проявляє антисеротонінергічні ефект, що виражається в обмеженні інгібування кровотоку серотоніном. Це може призводити до збільшення кровотоку і відновленню скомпрометованої мікроциркуляції в пухлинному мікрооточенні. Поліпшення надходження крові до пухлини при дії мелатоніну має сприяти подоланню радиорезистентности і збільшення індукованої радіацією загибелі пухлинних клітин.

Досвід клінічного застосування мелатоніну при проведенні радіотерапії досить обмежений, а отримані результати неоднозначні. У нашому дослідженні застосування мелатоніну в дозі 9 мг щодня (3 мг о 14:00 і 6 мг за 30 хв до сну) перешкоджало индуцированному опроміненням зниження кількості еритроцитів, падіння рівня гемоглобіну і зменшення абсолютної кількості лімфоцитів у хворих на рак тіла матки II-III стадії , які отримували стандартний курс радіотерапії. У хворих ректальним раком і раком шийки матки, які піддавалися опроміненню тазової області в загальній дозі 50,4 Гр, застосування тільки мелатоніну або мелатоніну в поєднанні з іншим пинеальная гормоном, 5-метоксітріптамін, істотно не обмежувало розвиток лимфопении.

Оцінено також вплив мелатоніну на ефективність променевої терапії. У дослідженні P. Lissoni співавт., Який включав 30 хворих мультиформною гліобластомою, кращі результати були у пацієнтів, які отримували радіотерапію (60 Гр) в поєднанні з мелатонином (20 мг / день), в порівнянні з отримували тільки радіотерапію. Однорічна виживаність при застосуванні мелатоніну досягала 6/14, тоді як в контрольній групі цей показник становив 1/16 (р <0,05). Дослідження P. Lissoni стимулювали проведення клінічних випробувань другої фази RTOG, метою яких було порівняння результатів тотального фракційного опромінення мозку в сумарній дозі 30 Гр (ретроспективний контроль) і опромінення з супутнім прийомом мелатоніну у пацієнтів з солідними пухлинами, метастазуючими в мозок. Пацієнти були рандомізовані для отримання мелатоніну (20 мг / день) в ранковий або вечірній час. У жодній з груп показники виживаності істотно не відрізнялися від ретроспективного контролю. Середня виживаність в групах, які отримували мелатонін вранці і ввечері, становила 3,4 і 2,8 міс відповідно, тоді як в контролі цей показник дорівнював 4,1 міс. Автори припустили, що розбіжність їх результатів з даними P. Lissoni може бути наслідком відмінностей в біологічних властивостях використовуваного мелатоніну, індивідуальних відмінностей абсорбції препарату, що має низьку біодоступність, а також неоптимальности обраної дози, що обґрунтовує необхідність дослідження залежності доза - ефект при оральному застосуванні мелатоніну.

Мелатонін та хіміотерапія

Хіміотерапія, викликаючи иммуносупрессивное і цитотоксичну дію, робить негативний вплив на фізіологічні протипухлинні захисні механізми пацієнтів, викликає пора-ються тих чи інших здорових органів і тканин, погіршує якість життя пацієнтів. Клінічні дослідження показали, що мелатонін попереджає або послаблює розвиток індукованих хіміотерапією тромбоцитопенії, мієлосупресії, нейропатії, кахексії, кардіотоксичності, стоматиту, астенії].

Застосування мелатоніну способствовует також поліпшенню відповіді пухлини і підвищенню виживаності у пацієнтів, які отримували хіміотерапію. Позитивний ефект одночасного введення мелатоніну (20 мг / день перед сном) і цитостатического препарату іринотекану (СРТ-11) відзначали в дослідженні, що включало 30 пацієнтів з метастатичної колоректальной карциномою з прогресуванням хвороби після лікування 5-фторурацилом (5-ФУ). Повної відповіді пухлини не спостерігали у жодного з пацієнтів, в той час як часткову відповідь відзначений у 2/16 пацієнтів, які отримували тільки СРТ-11, і у 5/14 пацієнтів, які отримували СРТ-11 і мелатонін. Стабілізація захворювання відзначена у 5/16 пацієнтів, які отримували тільки СРТ-11, і у 7/14, які отримували додатково мелатонін. Таким чином, контроль захворювання у пацієнтів, в терапію яких був включений мелатонін, був значно вище спостережуваного при лікуванні тільки СРТ-11 (12/14 проти 7/16, р <0,05)].

У ранньому дослідженні P. Lissoni відзначено, що у хворих поширеним недрібноклітинний рак легенів (НМРЛ), які брали мелатонін (20 мг щодня у вечірній час), цисплатин і етопозид, величина однорічної виживаності була значно вище в порівнянні з даними показником у пацієнтів, які отримували тільки хіміопрепарати. У більш пізньому дослідженні встановлено, що 6% хворих цієї нозології, які отримували аналогічне лікування, досягли 5-річного виживання, тоді як в групі пацієнтів, які перебували тільки на хіміотерапії, виживаність не перевищила 2 років.

У рандомізованому дослідженні P. Lissoni показано позитивний вплив супутнього застосування мелатоніну (20 мг щодня) на ефективність декількох хіміотерапевтичних комбінацій у 250 хворих з поширеними солідними пухлинами, що мають поганий клінічний статус. Величина однорічної виживаності і об'єктивна величина регресії пухлини були значно вище у пацієнтів, які отримували хіміотерапію і мелатонін, в порівнянні з отримували лише хіміотерапію.

У недавньому дослідженні, що включало 150 пацієнтів з метастатичним НМРЛ, показано, що ступінь відповіді пухлини була значно вище у пацієнтів, які лікувалися цисплатином і гемцитабином в поєднанні з мелатонином (20 мг / день у вечірній час), в порівнянні з хворими, які отримували тільки хіміопрепарати ( 21/50 проти 24/100, р <0,001). Автори зазначили, що у пацієнтів, які мають духовний вірою (spiritual faith), величина об'єктивної регресії пухлини була вище, ніж у інших пацієнтів, які отримували хіміотерапію і супутнє лікування мелатонином (6/8 проти 15/42, р <0,01).

У рандомізованому дослідженні, що включало 370 пацієнтів з метастатичними НМРЛ і пухлинами шлунково-кишкового тракту, було оцінено вплив мелатоніну (20 мг / день, per os, щодня у вечірній час) на ефективність і токсичність декількох хіміотерапевтичних комбінацій. Хворі НМРЛ отримували цисплатин і етопозид або цисплатин і гемцитабін. Хворі на колоректальний рак отримували оксаліплатин і 5-ФУ, або СРТ-11, або 5-ФУ і фолати (ФК). Хворі на рак шлунка отримували цисплатин, епірубіцин, 5-ФУ і ФК або 5-ФУ і ФК. Загальна величина регресії пухлин і величина 2-річної виживаності у пацієнтів з супутнім лікуванням мелатонином була значно вище, ніж у хворих, які отримували тільки комбінації хіміотерапевтичних препаратів.

Поліпшення результатів лікування при застосуванні мелатоніну зазначено в дослідженні, що включало 100 пацієнтів із неоперабельними поширеною первинної гепатоцелюлярної карциномою. Пацієнтам проводили тільки транскатетерне артеріальну хіміоемболізація (Тахей) або поєднували її з мелатонином. Величини 0,5; 1 і 2-річної виживаності в групі, що одержувала Тахей, склали 82, 54 і 26% відповідно, тоді як в групі, що одержувала Тахей і мелатонін, ці показники збільшувалися до 100, 68 і 40% відповідно. У разі застосування мелатоніну відзначали підвищення резектабельності пухлини. Двостадійна резекція була проведена 14% (7/50) пацієнтів після Тахей в поєднанні з мелатонином і тільки 4% (2/50) після Тахей. У пацієнтів, які лікувалися Тахей і мелатонином, було відмічено підвищення рівня ІЛ-2, що свідчить про внесок імуностимулюючої функції мелатоніну в збільшення терапевтичної відповіді в цій групі пацієнтів.

Збільшення відповіді пухлини відзначено також у пацієнтів з метастатичної меланомою з прогресуванням хвороби після прийому дакарбазіна і інтерферону-а. Мелатонін використовували в комбінації з низькими дозами ІЛ-2 і цисплатином. Об'єктивний пухлинний відповідь спостерігали у 31% (4/13) пацієнтів. Стабілізація захворювання відзначена у 5 пацієнтів.

Таким чином, застосування мелатоніну сприяє зниженню токсичності і підвищенню ефективності хіміотерапевтичних режимів у хворих на різні нозологічними формами онкологічних захворювань.

Мелатонін при паліативному лікуванні

Для пацієнтів з поширеним раком характерна мультісімптомних. Найбільш часто зустрічаються симптомами є біль, втома, слабкість, анорексія, сухість у роті, запори і втрата ваги більше 10%. Мелатонін, проявляючи такі біологічні активності, як антікахектіческая, антіастеніческіх, тромбопоетіческая, може бути корисний при паліативному лікуванні онкологічних хворих.

У дослідженні, що включало 1440 пацієнтів з поширеними солідними пухлинами, показано, що частота кахексії, астенії, тромбоцитопенії і лімфоцитопенії значно нижче у пацієнтів, які отримували мелатонін (20 мг / день орально в темний час доби) і підтримуючу терапію, ніж у отримували тільки підтримуючу терапію .

Вважають, що позитивний ефект мелатоніну при кахексії може бути опосередкований його впливом на рівні прозапальних цитокінів, залучених в розвиток кахексії. У дослідженні, що включало 100 пацієнтів з поширеними солідними пухлинами, показано, що втрату понад 10% ваги відзначали значно рідше у пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію в поєднанні з мелатонином, в порівнянні з отримували тільки підтримуючу терапію. При цьому вміст фактора некрозу пухлини було значно нижче (р <0,05) у отримували мелатонін пацієнтів.

Вважають, що мелатонін, навіть за відсутності протипухлинної ефективності, може приносити значну користь, покращуючи сон онкологічних пацієнтів. У хворих на рак грудної залози, які отримували мелатонін протягом 4 місяців після закінчення протипухлинного лікування, відзначено поліпшення якості і тривалості сну в порівнянні з отримували плацебо.

У пацієнтів з поширеним раком, що не відповідали на попереднє стандартне протипухлинну лікування, або у тих, кому це лікування було протипоказано, застосування мелатоніну також робило сприятливий ефект у відношенні відповіді пухлини і виживання, про що свідчать результати рандомізованих, контрольованих досліджень.

У дослідженні, що включало 63 пацієнта з метастатичним НМРЛ, прогресувати на тлі хіміотерапії першої лінії (цисплатин), лікування мелатонином (10 мг / день орально о 19:00) призводило до стабілізації захворювання і підвищення однорічної виживаності в порівнянні з показниками, зазначеними при проведенні тільки підтримуючої терапії. Відзначено також поліпшення загального стану в групі пацієнтів, які отримували мелатонін.

У хворих з нерезектабельними метастазами солідних пухлин в мозок застосування мелатоніну (20 мг / день о 20:00) підвищувало однорічну, безрецидивную і загальну виживаність в порівнянні з показниками пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію стероїдами і протисудомними препаратами.

Позитивні результати отримані при лікуванні мелатонином пацієнтів з поширеною меланомою. У невеликому дослідженні, що включало 30 хворих на меланому, прооперованих з приводу метастазів в регіональні лімфовузли, щоденне застосування мелатоніну (20 мг / день орально ввечері) призводило до підвищення безрецидивного виживання в порівнянні з контролем.

Пацієнти з не піддаються лікуванню метастатичними пухлинами, у яких застосування мелатоніну призводило до контролю захворювання, мали статистично значуще зниження кількості імуносупресивних Т-регуляторних клітин, нормалізацію ритму кортизолу, зниження секреції ендотеліального фактора росту судин.

Підвищення ефективності лікування хворих з поширеним раком спостерігали при використанні мелатоніну в поєднанні з ІЛ-2. У таких хворих мелатонін Потенційований імуностимулюючі властивості ІЛ-2, збільшуючи кількість Т-лімфоцитів, NK-клітин, СВ25 + -клітин і еозинофілів. Мелатонін значно посилював індукований ІЛ-2 лимфоцитоз у пацієнтів з метастатичними солідними пухлинами. Повідомляють також, що мелатонін здатний протидіяти негативному впливу морфіну на клінічну ефективність ІЛ-2. У пацієнтів з поширеним нирковоклітинний раком, хронічно отримували морфін, застосування мелатоніну підвищувало протипухлинну ефективність імунотерапії ІЛ-2, значно збільшуючи 3-річну виживаність пацієнтів. Наводяться також відомості про обмеження мелатоніну побічних ефектів, викликаних застосуванням ІЛ-2. У хворих з метастатичним раком нирок, які отримали тридцять три 5-денних курсу ІЛ-2 в дозі 3 млн МО / м2 щодня і MLT (10 мг / день орально о 20:00), відзначали зниження частоти епізодів серйозної гіпотонії і симптомів депресії в порівнянні з пацієнтами, які отримували тільки ІЛ-2. У пацієнтів з поширеними солідними пухлинами з персистуючою тромбоцитопенией, які отримували ІЛ-2 спільно з мелатонином, в 70% випадків спостерігали нормалізацію числа тромбоцитів. При терапії тільки ІЛ-2 відзначали зниження числа тромбоцитів, пов'язане з деструкцією периферичних тромбоцитів внаслідок активації макрофагальної системи ІЛ-2.

У пацієнтів з місцево розповсюджений або поширеними солідними пухлинами (за винятком меланоми і раку нирок) порівняння результатів лікування ІЛ-2 (3 млн МО / день о 20:00, 6 дн / нед протягом 4 тижнів) і ІЛ-2 в поєднанні з мелатонином (40 мг щодня о 20:00, починаючи за 7 дн до ін'єкцій ІЛ-2) виявило високі рівні об'єктивну регресію пухлини у пацієнтів, які лікувалися ІЛ-2 і мелатонін, в порівнянні з отримували тільки ІЛ-2 (11/41 проти 1 / 39, р <0,001). У цій же групі пацієнтів відзначали більш високу однорічну виживаність (19/41 проти 6/39, р <0,05).

Підвищення однорічної виживаності при терапії ІЛ-2 (3 млн МО / день, 6 дн / нед протягом 4 тижнів) і мелатонін (40 мг / день) в порівнянні з виживанням пацієнтів, які отримували тільки підтримуючу терапію, відзначено у хворих на метастатичний колоректальний рак, прогресувати після лікування 5-ФУ і ФК (9/25 проти 3/25, р <0,05).

Порівняння результатів терапії, яка включала ІЛ-2 (3 млн МО / день протягом 4 тижнів) і мелатонін (40 мг / день), і підтримуючої терапії було виконано у 100 хворих солідними пухлинами, яким стандартне протипухлинну лікування було протипоказано. Часткову регресію пухлини спостерігали у 9/52 (17%) пацієнтів, які отримували імунотерапію, і ні у одного хворого, який одержував підтримуючу терапію. У лікувалися ІЛ-2 і мелатонином спостерігали також більш високі показники однорічної виживаності (21/52 проти 5/48, р <0,005) і поліпшення загального стану (22/52 проти 8/48, р <0,01).

Поліпшення відповіді пухлини і підвищення 3-річної виживаності встановлено в масштабному дослідженні, що включало 846 пацієнтів з метастатичним солідними пухлинами (НМРЛ або пухлини шлунково-кишкового тракту), відібраних випадковим шляхом для отримання тільки підтримуючої терапії, підтримуючої терапії і мелатонін (20 мг / день, орально в вечірньої пори) або мелатонін і ІЛ-2 (3 млн МО / день підшкірно, 5 дн / нед протягом 4 тижнів). Кращі результати відзначені в групі, що отримувала поряд з підтримуючою терапією мелатонином і ІЛ-2.

Результати невеликих нерандомізованих досліджень також показали ефективність застосування мелатоніну в поєднанні з ІЛ-2 у пацієнтів з солідними, гематологічними і ендокринними злоякісними новоутвореннями.

Позитивні ефекти мелатоніну у онкологічних пацієнтів, які отримували хіміо-, радіо-, підтримуючу або паліативну терапію, підтверджені результатами мета-аналізів.

Так, мета-аналіз 21 клінічного випробування ефективності лікування мелатоніну пацієнтів з солідними пухлинами показав зниження відносного ризику (ВР) однорічної смертності в середньому на 37%. Поліпшення ефекту відзначено щодо повного і часткового відповідей пухлини, а також стабілізації захворювання. ОР становили 2,33 (95% довірчий інтервал (ДІ) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) і 1,51 (1,08-2,12) відповідно. Аналіз результатів лікування, при якому застосування мелатоніну поєднувалося з хіміотерапією, показав зниження однорічної смертності (ВР = 0,60; 95% ДІ = 0,54-0,67) і підвищення числа повних і часткових відповідей і стабілізації захворювання. Узагальнені ЗР становили 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) і 1,15 (1,00-1,33) відповідно.

Узагальнюючи наведені позитивні результати застосування як тільки мелатонін, так і в комбінації з ІЛ-2 в практиці лікування онкологічних хворих, необхідно відзначити важливість подальших досліджень нейроендокринних та імунних порушень, залучених в контроль неопластического зростання, для розробки нових комбінованих стратегій з використанням такого поліфункціонального сполуки як мелатонін, а також інших пинеальная гормонів, біологічна активність яких досліджена значно менше.

Канд. Мед. Наук П. П. Сорочан, І. С. Громакова, канд. Мед. Наук Н. Е. Прохач, канд. Біол. Наук І. А. Громакова, М. О. Іваненко. Применеие мелатоніну в онкологічній практиці // Міжнародний медичний журнал - №3 - 2012