Звичне невиношування вагітності: причини

У структурі звичних втрат вагітності виділяють генетичні, анатомічні, ендокринні, імунологічні та інфекційні фактори. При виключення всіх перерахованих вище причин залишається група хворих, походження звичного викидня у яких представляється неясним (ідіопатичні викидні). За даними C. Coulam і співавт. (1996), в основі 80% идиопатических викиднів лежать нерозпізнані імунні порушення.

Не існує переконливих даних, що вказують на ендометріоз як на причину звичного викидня, а також на те, що медикаментозне або хірургічне лікування ендометріозу зменшує частоту звичного невиношування вагітності.

Згідно з існуючими в даний час уявленням, крім генетичних і частково інфекційних причин, що ведуть до закладці аномального ембріона, реалізація пошкоджуючої дії інших факторів (анатомічних, ендокринних, імунологічних) полягає в створенні несприятливої фону для розвитку генетично повноцінного плодового яйця, що веде до виснаження резервних можливостей хоріона і зупинки розвитку (ембріогенезу). Критичними термінами в I триместрі вагітності визнають 6-8 тижнів (загибель ембріона) і 10- 12 тижнів (експульсія плодового яйця).

[1]

Генетичні причини звичного невиношування вагітності

Генетичні чинники в структурі причин звичного невиношування складають 3-6%. При спорадическом перериванні вагітності в I триместрі близько 50% абортусов мають хромосомні аномалії. Більшість з них (95%) складають зміни числа хромосом - моносомія (втрата однієї хромосоми), трисомія (наявність додаткової хромосоми), що є результатом помилок при мейозі, а також полиплоидия (збільшення складу хромосом на повний гаплоїдний набір), що виникає при заплідненні яйцеклітини двома і більше сперматозоїдами. При спорадичних викидні найбільш часто зустрічають трисомії - 60% всіх мутацій (найчастіше по хромосомі 16, а також 13, 18, 21, 22), на другому місці за частотою стоїть синдром Шерешевського-Тернера (хромосома 45 X0) - 20%, решта 15% припадають на частку полиплоидией (особливо Триплоїд).

У разі наявності у абортусів зміни числа хромосом при дослідженні каріотипу батьків найчастіше патології не виявляють і ймовірність хромосомної хвороби плода при наступній вагітності складає 1%. На противагу цьому при дослідженні абортусов у пар зі звичним викиднем в 3-6% випадків спостерігають структурні зміни хромосом (внутрішньо-і міжхромосомні). При вивченні каріотипу батьків в 7% випадків виявляють збалансовані хромосомні перебудови. Найчастіше це реципрокні транслокації, при яких сегмент однієї хромосоми розташовується на місці іншого сегмента негомологичной хромосоми, а також мозаицизм статевих хромосом, інверсія і виявлення хромосом у вигляді кільця. У разі наявності таких перебудов у одного з подружжя при мейозі утруднені процеси спаровування і поділу хромосом, результатом чого стає втрата (делеція) або подвоєння (дуплікація) ділянок хромосом в гаметах. В результаті виникають так звані незбалансовані хромосомні перебудови, при яких ембріон або нежиттєздатний, або є носієм важкої хромосомної патології. Імовірність народження дитини з незбалансованими хромосомними аномаліями при наявності в каріотипі одного з батьків збалансованих хромосомних перебудов становить 1-15%. Відмінності даних пов'язані з характером перебудов, розміром залучених сегментів, підлогою носія, сімейним анамнезом.

діагностика

Анамнез

• Спадкові захворювання у членів сім'ї.
• Наявність в сім'ї вроджених аномалій.
• Народження дітей із затримкою розумового розвитку.
• Наявність у подружньої пари і родичів безпліддя і / або невиношування вагітності неясного походження.
• Наявність неясних випадків перинатальної смертності.

Спеціальні методи дослідження

• Дослідження каріотипу батьків особливо показано подружнім парам при народженні новонародженого з вадами розвитку в додаток до анамнезу невиношування, а також при звичному невиношуванні вагітності на ранніх термінах.
• Цитогенетичний аналіз абортусів у випадках мертвонародження або неонатальної смертності.

Показання до консультації інших фахівців

При виявленні у батьків змін в каріотипі необхідна консультація лікаря-генетика для оцінки ступеня ризику народження дитини з патологією або, при необхідності, для вирішення питання про донації яйцеклітини або сперматозоїдів.

Подальше ведення хворий

При наявності в подружній парі патологічного кариотипа навіть у одного з батьків рекомендують проводити пренатальну діагностику під час вагітності - біопсію хоріона або амніоцентез - з огляду на високий ризик порушень розвитку у плода.

Анатомічні причини звичного невиношування вагітності

До анатомічних причин звичного невиношування вагітності відносять:

• вроджені аномалії розвитку матки (повне подвоєння матки; дворога, сідлоподібна, однорога матка; часткова або повна внутрішньоматкова перегородка);
• придбані анатомічні дефекти;
• внутрішньоматкові синехії (синдром Ашермана);
• субмукозную міому матки;
• істміко-цервікальна недостатність.

Частота анатомічних аномалій у пацієнток зі звичним викиднем коливається в межах 10-16%. Частота народження вад розвитку матки, при яких можливо невиношування вагітності (а не безпліддя), по відношенню до всіх пороків розвитку матки наступна: дворога матка - 37%, сідлоподібна матка - 15%, внутрішньоматкова перегородка - 22%, повне подвоєння матки - 11% , однорога матка - 4,4%.

Діагностика звичного невиношування вагітності

Анамнез

При анатомічної патології матки частіше відзначають пізні переривання вагітності і передчасні пологи, однак при імплантації на внутрішньоматкової перегородці або поблизу міоматозного вузла можливі і ранні переривання вагітності.

Для ІЦН патогномонічним ознакою служить самовільне переривання вагітності в II триместрі або ранні передчасні пологи, що відбуваються відносно швидко і малоболезненное.

При вадах розвитку матки необхідно звертати увагу на анамнестичні вказівки на патологію сечовивідних шляхів (часто супутню вроджених аномалій матки) і характер становлення менструальної функції (вказівки на гематометру при функціонуючому рудиментарному розі матки).

Спеціальні методи обстеження

• В даний час для постановки діагнозу проводять гистеросальпингографию, яка дозволяє вивчити форму порожнини матки, виявити наявність субмукозних вузлів міоми, синехий, перегородки, атакож визначити прохідність маткових труб. З метою діагностікіматочной патології раціонально проводити гистеросальпингографию в період междуменструаціей і овуляцією, тобто в першій фазі менструального ціклапосле припинення кров'яних виділень (7-9-й день циклу). Для діагностики ІЦН дослідження проводять у другій фазі менструального циклу (18-20-й день) з метою визначення состояніявнутреннего зіву шийки матки. Перед проведенням гістеросальпінгографії необхідно виключити запальні захворювання органів малого таза або провести їх лікування.
• Гістероскопія в останні роки набула широкого поширення і стала золотим стандартом діагностики внутрішньоматкової патології. Однак у зв'язку з більш високою вартістю в порівнянні з гістеросальпінгографією метод застосовують у жінок із зазначенням на наявність внутрішньоматкової патології за попередніми даними ультразвукового дослідження (УЗД). При гістероскопії можна оглянути порожнину матки, визначити характер внутрішньоматкової патології і при наявності необхідного обладнання (резектоскопа) провести малотравматичное хірургічне лікування - видалення синехій, субмукозного вузла міоми, поліпа ендометрія. При видаленні внутрішньоматкової перегородки перевагу віддають гістерорезектоскопії з лапароскопічним контролем, що запобігає можливість перфорації стінки матки.
• УЗД проводять в першій фазі менструального циклу, що дозволяє імовірно поставити діагноз субмукозной міоми матки, внутрішньоматкові синехій, а в другій фазі циклу - виявити внутрішньоматкову перегородку і дворогу матку. Особливе значення цей метод набуває на ранніх етапах вагітності, коли його чутливість при діагностиці даних станів становить 100%, а специфічність - 80%. Поза вагітністю діагноз вимагає додаткового підтвердження іншими методами.
• Зарубіжні автори вказують на перевагу соногістерографія (УЗД за допомогою трансвагінального датчика з попереднім введенням в порожнину матки 0,9% розчину натрію хлориду) перед гістеросальпінгографією, так як вона дозволяє провести диференціальну діагностику між внутрішньоматкової перегородкою і дворогій маткою. При соногістерографія можна не тільки вивчити форму порожнини матки, але і визначити конфігурацію дна тіла матки. У нашій країні цей метод не отримав широкого розповсюдження.
• В окремих складних випадках для верифікації діагнозу використовують МРТ органів малого таза. Метод дозволяє отримати цінну інформацію при аномаліях розвитку матки, що супроводжуються атиповим розташуванням органів в малому тазу. Проведення МРТ важливо при наявності рудиментарного роги матки для вирішення питання про доцільність його видалення. Необхідність видалення рудиментарного роги матки виникає в разі його повідомлення з трубою і яєчником для профілактики утворення і розвитку в ньому плодового яйця. Переривання вагітності при анатомічних аномаліях матки може бути пов'язано з невдалою імплантацією плодового яйця (на внутрішньоматкової перегородці, поблизу субмукозного вузла міоми), недостатньо розвиненою васкуляризацией і рецепцією ендометрію, тісними просторовими взаємовідносинами в порожнині матки (наприклад, при деформації порожнини вузлом міоми), часто супутньої ІЦН, і гормональними порушеннями.

Лікування звичного невиношування вагітності

Хірургічне лікування

При наявності внутрішньоматкової перегородки, субмукозних вузлів міоми і синехій найбільш ефективно оперативне лікування шляхом гістерорезектоскопії. Частота наступних викиднів у даної групи жінок після лікування становить 10% в порівнянні з 90% до операції. При зіставленні результатів метропластікі, проведеної шляхом лапаротомії і трансцервікальної гістерорезектоскопії, Р. Heinonen (1997) отримав результати, які свідчать про меншу травматичності і більшої ефективності гістерорезектоскопії; відсоток вагітностей, що завершилися народженням життєздатних дітей, склав відповідно 68 і 86%.

Хірургічне видалення внутрішньоматкової перегородки, синехий, а також субмукозних вузлів міоми призводить до усунення невиношування в 70-80% випадків. Однак воно не дає ефекту у жінок з пороком розвитку матки, що мають в анамнезі нормальні пологи з подальшими повторними викиднями. Ймовірно, в подібних випадках анатомічний фактор не є провідною причиною і необхідно шукати інші причини невиношування вагітності.

Доведено, що абдомінальна метропластіка пов'язана з істотним ризиком післяопераційного безпліддя і не покращує прогноз наступної вагітності. Тому перевагу краще віддавати гистероскопии і лапароскопічним операціям.

Медикаментозне лікування

Ефективність введення спіралі, високих доз естрогенів препаратів, введення катетера Фолея в порожнину матки після проведення операцій з видалення синехій, внутрішньоматкової перегородки не доведена. Рекомендують планувати вагітність не раніше, ніж через 3 місяці після проведення операції. Для поліпшення росту ендометрія проводять циклічну гормональну терапію протягом 3 менструальних циклів [14]. Протягом 3 міс в перші 14 днів циклу доцільний прийом препарату, що містить 2 мг 17-бета-естрадіолу, в наступні 14 днів - 2 мг 17-бета-естрадіолу і 20 мг дидрогестерону (10 мг дидрогестерону в складі комбінованого препарату плюс 10 мг дидрогестерону в окремій таблетованій формі).

Подальше ведення хворий

Особливості перебігу вагітності при дворогій матці або подвоєнні матки (коли існують 2 порожнини матки):

• на ранніх термінах вагітності часто виникає кровотеча з «порожнього» роги або порожнини матки в зв'язку з вираженою деци-дуальної реакцією; тактика при цьому повинна бути консервативною і полягати у використанні спазмолитических і гемостатичних засобів;
• загроза переривання вагітності на різних термінах;
• розвиток ІЦН;
• затримка внутрішньоутробного розвитку плода в зв'язку з плацентарної недостатністю.

На ранніх термінах вагітності при кровотечі доцільні постільний і напівпостільний режими, призначення кровоспинних, спазмолітичних і седативних препаратів, терапія гестагенами (дидрогестерон в добовій дозі від 20 до 40 мг) до 16-18 тижнів гестації.

[2], [3], [4], [5]

Ендокринні причини звичного невиношування вагітності

За даними різних авторів, ендокринні причини невиношування вагітності складають від 8 до 20%. Найбільш значущими з них визнають недостатність лютеїнової фази (НЛФ), гіперсекреція ЛГ, дисфункцію щитовидної залози, цукровий діабет.

Важкі захворювання щитовидної залози або цукровий діабет можуть привести до повторних перериваннях вагітності. Однак при компенсованому цукровому діабеті ризик звичних викиднів не відрізняється від такого в популяції.

У той же час висока частота гіпотиреозу в популяції вимагає скринінгу з вимірюванням рівня ТТГ. У хворих зі звичним викиднем недостатність лютеїнової фази спостерігають в 20-60% випадків, а ультразвукові ознаки полікістозних яєчників - в 44-56%. За даними літератури, вплив окремо взятих гормональних порушень на формування симптомокомплексу звичного викидня залишається дискусійним. Дослідження M. Ogasawara і співавт. (1997) не виявили достовірних відмінностей в частоті переривання вагітності при наявності НЛФ і без такої у пацієнток з двома і більш ранніми викиднями в анамнезі при виключенні аутоімунних, анатомічних і інфекційних причин.

Недостатність функції жовтого тіла може бути результатом дії цілого ряду несприятливих факторів:

• порушення секреції ФСГ і ЛГ в першій фазі менструального циклу;
• раннього або, навпаки, занадто пізнього піку викиду ЛГ;
• гіпоестрогенії як слідства неповноцінного фоллікулогенеза.Все ці стани не піддаються корекції замісною терапією гестагенними препаратами в постовуляторний період. Проспективні дослідження, проведені L. Regan і співавт., Показалідостоверное збільшення частоти викиднів у пацієнток з гіперсекрецією ЛГ на 8-й день менструального циклу в порівнянні з жінками з нормальним рівнем ЛГ в крові (65% і 12% викиднів відповідно). Шкідлива дія несвоєчасного викиду ЛГ пов'язують з передчасним відновленням другого мейотичного поділу і овуляцією незрілої яйцеклітини, а також з індукцією продукції андрогенів клітинами теки поряд з порушенням рецепції ендометрію під дією гестагенной недостатності. Однак попереднє зниження предовуляторного рівня ЛГ агоністами гонадоліберину без додаткових заходів, спрямованих на пролонгування наступної вагітності, не дає очікуваного зниження частоти викиднів.

Золотим стандартом діагностики НЛФ служить гістологічне дослідження матеріалу, отриманого при біопсії ендометрія в другій фазі циклу протягом 2 менструальних циклів.

Діагностику інших причин овуляторной дисфункції, наприклад гіперпролактинемії, гіпотиреозу, функціонального надлишку андрогенів (яєчникових або надниркових), необхідно супроводжувати призначенням відповідного лікування.

діагностика

Анамнез і фізикальне обстеження

• Анамнез. Фактори, на які необхідно звернути увагу: пізніше менархе, нерегулярний менструальний цикл (олігоменорея, аменорея, різка надбавка маси тіла, втрата маси тіла, безпліддя, звичні викидні на ранніх термінах).
• Огляд: особливості статури, зріст, маса тіла, гірсутизм, вираженість вторинних статевих ознак, наявність стрий, огляд молочних залоз на предмет галактореї.
• Тести функціональної діагностики: вимірювання ректальної температури протягом 3 менструальних циклів.

Спеціальні методи дослідження

• Гормональне дослідження:
  • в 1-й фазі менструального циклу (7-8-й день) - визначення вмісту ФСГ, ЛГ, пролактину, ТТГ, тестостерону, 17-гидроксипрогестерона (17-ОП), ДГЕАС;
  • у 2-й фазі менструального циклу (21-22-й день) - визначення вмісту прогестерону (нормативні показники рівня прогестерону дуже варіабельні, метод не можна застосовувати без урахування інших факторів).
• УЗД:
  • в 1-й фазі менструального циклу (5-7-й день) - діагностика патології ендометрія, полікістозних яєчників;
  • у 2-й фазі менструального циклу (20-21-й день) - вимір товщини ендометрія (норма 10-11 мм, корелює з вмістом прогестерону).
• Біопсію ендометрія для верифікації НЛФ виробляють за 2 дні до передбачуваної менструації (на 26-й день при 28-денному циклі). Подібний метод використовують у випадках, коли діагноз видається незрозумілим. Для вивчення змін в ендометрії в так званому періоді «вікна імплантації» біопсію проводять на 6-й день після овуляції.

Лікування

При діагностиці НЛФ (за графіками ректальної температури тривалість 2-ї фази становить менше 11 днів, спостерігають ступеневу підвищення температури, недостатню секреторну трансформацію ендометрія за даними біопсії ендометрія, низький рівень прогестерону в сироватці крові) необхідно виявити причину подібних порушень.

Якщо НЛФ супроводжує гиперпролактинемия, проводять МРТ головного мозку. Альтернативний метод - рентгенографія черепа (область турецького сідла).

Перший етап при гіперпролактинемії - виняток аденоми гіпофіза, що вимагає оперативного лікування. При відсутності виражених змін гіперпролактинемію розцінюють як функціональну, і призначають лікування бромокриптином з метою нормалізації рівня пролактину. Початкова доза бромокриптину становить 1,25 мг / добу протягом 2 тижнів, після контролю рівня пролактину при відсутності нормалізації показників дозу збільшують до 2,5 мг / добу. При вираженому підвищенні рівня пролактину початкова доза становить 2,5 мг / добу. При настанні вагітності бромокриптин повинен бути скасований.

При виявленні гіпотиреозу встановлюють характер патології щитовидної залози спільно з ендокринологом. У будь-якому випадку показана терапія левотироксином натрію щодня, дозу підбирають індивідуально до нормалізації рівня ТТГ. При настанні вагітності лікування левотироксином натрію необхідно продовжити. Питання про доцільність збільшення дози в I триместрі вагітності вирішують спільно з ендокринологом після отримання результатів гормонального обстеження (рівень ТТГ, вільного тироксину).

Власне корекцію НЛФ здійснюють одним з двох способів. Перший шлях - стимуляція овуляції, другий шлях - замісна терапія препаратами прогестерону.

Перший варіант лікування: стимуляція овуляції кломіфену цитратом. Даний метод лікування заснований на тому, що більшість порушень лютеїнової фази закладається в фолікулярну фазу циклу. Постійно знижений рівень прогестерону в 2-й фазі стає наслідком порушеного фолликулогенеза в 1-й фазі циклу. Це порушення з великим успіхом буде скоригований низькими дозами кломифена цитрату в ранньої фолікулярної фазі, ніж призначення прогестерону в 2-й фазі циклу.

У 1-му циклі доза кломіфену цитрату становить 50 мг / сут з 5-го по 9-й день менструального циклу. Ефективність контролюють за графіками ректальної температури, вимірювання рівня прогестерону в 2-й фазі циклу або при динамічному УЗД. При відсутності достатнього ефекту в 2-му циклі стимуляції овуляції доза кломіфену цитрату повинна бути збільшена до 100 мг / сут з 5-го по 9-й день циклу. Максимально можлива доза в 3-му циклі стимуляції овуляції - 150 мг / добу. Подібне збільшення дози можливе лише при нормальній переносимості препарату (відсутність інтенсивних болів внизу живота і попереку та інших ознак гіперстимуляції яєчників).

Другий варіант лікування: замісна терапія препаратами прогестерону, які сприяють повноцінній секреторної трансформації ендометрія, що дає необхідний ефект у хворих зі звичним невиношуванням вагітності при збереженій овуляції. Крім того, в останні роки встановлено, що призначення препаратів прогестерону надає не тільки гормональне, а й імуномодулюючу дію, пригнічуючи реакції відторгнення з боку імунокомпетентних клітин в ендометрії. Зокрема, подібний ефект описаний для дігідрогестерона в дозі 20 мг / сут. З метою замісної терапії використовують дидрогестерон в дозі 20 мг / добу всередину або мікронізований вагінально в дозі 200 мг / сут. Лікування проводять на 2-й день після овуляції (на наступний день після підвищення ректальної температури) і продовжують 10 днів. При настанні вагітності лікування препаратами прогестерону має бути продовжено.

Сучасні дослідження не підтвердили ефективність застосування хоріонічного гонадотропіну людини в лікуванні звичного невиношування вагітності.

При гіперандрогенії (яєчникового або наднирковозалозної генезу) у пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності показано медикаментозне лікування зважаючи на вплив андрогенів на повноцінність овуляції і стан ендометрія. При порушенні біосинтезу надниркових андрогенів можливо їх вірілізующее вплив на плід жіночої статі, тому стероидную терапію проводять в інтересах плода.

[6], [7], [8]

Гиперандрогения яєчникового генезу (полікістозних яєчники)

Анамнез, результати фізикального та спеціального обстеження

• Анамнез: пізніше менархе, порушення менструального циклу за типом олігоменореї (частіше первинної, рідше вторинної). Вагітності настають рідко, як правило мимоволі перериваються в I триместрі, між вагітностями тривалі періоди безпліддя.
• Огляд: гірсутизм, акне, стрії, високий індекс маси тіла (не обов'язково).
• Графіки ректальної температури: ановуляторні цикли чергуються з циклами з овуляцією і НЛФ.
• Гормональне дослідження: високий рівень тестостерону, можетбить підвищений рівень ФСГ і ЛГ, співвідношення ЛГ / ФСГ більше 3.УЗІ: полікістозних яєчники.

Лікування

Немедикаментозне лікування

Зниження маси тіла - дієтотерапія, фізичне навантаження.

Медикаментозне лікування

• Орлістат в дозі 120 мг з кожним основним прийомом їжі. Тривалість курсу визначають з урахуванням ефекту і переносимості.
• Попереднє зниження рівня тестостерону препаратами, що містять ципротерону ацетат (2 мг) і ЕЕ (35 мкг), протягом 3 менструальних циклів.
• Скасування контрацептиву, гормональна підтримка другої фази циклу (терапія гестагенами) - дидрогестерон в дозі 20 мг / сут з 16-го по 25-й день менструального циклу. При відсутності самостійної овуляції переходять до наступного етапу.
• Стимуляція овуляції кломіфену цитратом у початковій дозі 50 мг / сут з 5-го по 9-й день менструального циклу з одночасною терапією гестагенами (дидрогестерон в дозі 20 мг / сут з 16-го по 25-й день циклу) і дексаметазоном (0, 5 мг).
• При відсутності вагітності дозу кломіфену цитрату збільшують до 100-150 мг / сут з призначенням гестагенів в другій фазі циклу і дексаметазону (0,5 мг). Було встановлено, що, хоча дексаметазон знижує тільки рівень надниркових андрогенів, овуляція і зачаття наступають достовірно частіше при лікуванні кломіфеном цитрату і дексаметазоном, ніж при використанні тільки кломифена цитрату [12].
• Проводять 3 циклу стимуляції овуляції, після чого рекомендують перерву протягом 3 менструальних циклів з гестагенной підтримкою і вирішенням питання про оперативне лікування лапароскопічним доступом (клиноподібна резекція яєчників, лазерна вапоризації).

Подальше ведення хворий

Ведення вагітності необхідно супроводжувати гестагенной підтримкою до 16 тижнів вагітності (дидрогестерон в дозі 20 мг / сут або мікронізований в дозі 200 мг / добу), дексаметазон призначають тільки в I триместрі вагітності. Обов'язковий моніторинг для своєчасної діагностики ІЦН і при необхідності її хірургічна корекція.

Наднирковозалозна гіперандрогенія (пубертатний та постпубертатний адреногенітальний синдром)

Адреногенітальний синдром (АГС) - спадкове захворювання, пов'язане з порушенням синтезу гормонів кори надниркових залоз внаслідок ураження генів, що відповідають за синтез ряду ферментних систем. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно з передачею мутантних генів від обох батьків, які є здоровими носіями.

У 90% випадків адреногенітальний синдром обумовлений мутаціями в гені CYP21В, що призводять до порушення синтезу 21-гідроксилази.

Анамнез, результати фізикального та спеціального обстеження

• Анамнез: пізніше менархе, менструальний цикл кілька подовжений, можлива олигоменорея, мимовільні переривання вагітностей в I триместрі, може бути безпліддя.
• Огляд: акне, гірсутизм, андроїдний тип статури (широкі плечі, вузький таз), гіпертрофія клітора.
• Графіки ректальної температури: ановуляторні цикли чергуються з циклами з овуляцією і НЛФ.
• Гормональне дослідження: високий рівень 17-ОП, ДГЕАС.
• УЗД: яєчники не змінені.

Патогномонічним ознакою поза вагітності є збільшення концентрації в плазмі крові 17-ОП.

В даний час для діагностики прихованої, некласичної форми надниркової гіперандрогенії проводять пробу з АКТГ. Для цієї проби застосовують синактен - синтетичний поліпептид, що володіє властивостями ендогенного АКТГ, тобто стимулюючий в надниркових залозах початкові фази синтезу стероїдних гормонів з холестерину.

Проба з сінактеном (аналогом АКТГ): п / к вводять в плече 1 мл (0,5 мг) синактен, попередньо визначають початковий зміст 17-ОП і кортизолу в ранковому 9-годинному зразку плазми крові. Контрольний забір крові проводять через 9 годин після ін'єкції для визначення рівня 17-ОП і кортизолу. Надалі проводять підрахунок індексу детермінації ( D ) за формулою:

D = 0,052 × 17-OP + 0,005 × кортизол / 17-OP - 0,018 × кортизол / 17-OP

Якщо коефіцієнт D менше або дорівнює 0,069, це свідчить про відсутність надниркової гіперандрогенії. При коефіцієнті D більш 0,069 слід вважати, що гіперандрогенія обумовлена порушенням функції надниркових залоз.

Медикаментозне лікування

Основу лікування гіперандрогенії, зумовленої дефіцитом 21-гідроксилази, складають глюкокортикоїди, які застосовують з метою придушення надлишкової секреції андрогенів.

Подальше ведення хворий

У зв'язку з вірілізующім впливом андрогенів матері на плід при наявності точного діагнозу надниркової гіперандрогенії лікування дексаметазоном в початковій дозі 0,25 мг призначають до настання вагітності і продовжують в індивідуально підібраній дозі (від 0,5 до 1 мг) протягом всієї вагітності. У жінки зі звичним невиношуванням вагітності, яка страждає надниркової гиперандрогенией, відміняти лікування недоцільно, так як частота викиднів при відсутності лікування досягає 14%, при продовженні - 9%.

З огляду на той факт, що пацієнтки з адреногенітальним синдромом можуть передати цей ген плоду, необхідно проводити пренатальну діагностику: в 17-18 тижнів вагітності призначають дослідження крові матері для визначення вмісту 17-ОП. При підвищеному рівні гормону в крові визначають концентрацію його в амніотичної рідини. Якщо вміст 17-ОП в амніотичної рідини підвищений, діагностують адреногенітальний синдром у плода. На жаль, за рівнем 17-ОП в навколоплідних водах неможливо визначити ступінь тяжкості адреногенитального синдрому (легка або сольтеряющая важка форма). Питання про збереження вагітності в даній ситуації вирішують батьки.

Якщо батько дитини - носій гена адреногенитального синдрому і в родині були випадки народження дітей з цим синдромом, то пацієнтка навіть без надниркової гіперандрогенії отримує дексаметазон в інтересах плода (для запобігання вірілізації плода жіночої статі) в дозі 20 мкг / кг маси, максимум 1,5 мг / добу в 2-3 прийоми після їжі. У 17-18 тижнів після вирішення питання про статеву приналежність плоду і експресії гена адреногенитального синдрому (за результатами амніоцентезу) лікування продовжують до кінця вагітності, якщо плід - дівчинка з адреногенітальним синдромом. Якщо плід - хлопчик чи дівчинка, які не є носієм гена адреногенитального синдрому, прийом дексаметазону можна скасувати.

Якщо жінка зі звичним невиношуванням вагітності страждає надниркової гиперандрогенией, то лікування дексаметазоном проводять протягом всієї вагітності і скасовують тільки після пологів. На 3-й день після пологів дозу дексаметазону поступово знижують (на 0,125 мг кожні 3 дні) до повного скасування в післяпологовому періоді.

[9], [10], [11]

Гиперандрогения змішаного генезу (яєчникова і надниркових залоз)

Анамнез, результати фізикального та спеціального обстеження

• Анамнез: пізніше менархе, порушення менструального циклу за типом олігоменореї (частіше первинної, рідше вторинної), аменорея, можливі травми, струсу мозку. Вагітності настають рідко, як правило, спонтанно перериваються в I триместрі, між вагітностями тривалі періоди безпліддя.
• Фізикальне обстеження: гірсутизм, акне, стрії, acanthosis nigricans, високий індекс маси тіла, артеріальна гіпертензія.
• Графіки ректальної температури: ановуляторні цикли чергуються з циклами з овуляцією і НЛФ.
• Гормональне дослідження: високий рівень тестостерону, може бути підвищений рівень ФСГ і ЛГ, співвідношення ЛГ / ФСГ більше 3, високий рівень ДГЕАС, 17-ОП, може бути гиперпролактинемия.
• УЗД: полікістозних яєчники.
• Електроенцефалографія: зміни біоелектричної активності мозку.
• Гиперинсулинемия, порушення ліпідного обміну (високий рівень холестерину, ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності), знижена толерантність до глюкози або підвищений рівень глюкози в крові.

Лікування

Немедикаментозне лікування

Зниження маси тіла (низькокалорійна дієта, фізична активність).

Медикаментозне лікування

Перший етап - при наявності інсулінорезистентності рекомендують призначення метформіну в добовій дозі 1000-1500 мг для підвищення чутливості до інсуліну.

Другий етап - при виражених порушеннях менструального циклу і високому рівні тестостерону показано призначення препаратів з антиандрогенною ефектом, що містять ципротерону ацетат (2 мг) і етинілестрадіол (35 мкг), на 3 міс.

Третій етап - стимуляція овуляції з подальшою гестагенной підтримкою (схема описана вище) і прийомом дексаметазону в добовій дозі 0,25-0,5 мг.

При гіперпролактинемії і гіпотиреозі повинна бути проведена відповідна медикаментозна корекція в циклах стимуляції овуляції. При настанні вагітності бромокриптин повинен бути скасований, прийом левотироксину продовжений.

При неефективною стимуляції овуляції має бути вирішено питання про призначення прямих індукторів овуляції, доцільності хірургічного лікування полікістозних яєчників або екстракорпорального запліднення.

Подальше ведення хворий

У пацієнток з метаболічним синдромом вагітність нерідко ускладнюють артеріальну гіпертензію, нефропатія, гіперкоагуляція, в зв'язку з чим обов'язкові контроль артеріального тиску, гемостазіограми з ранніх строків вагітності і корекція виникаючих порушень (при необхідності) гіпотензивними препаратами, антиагрегантами та антикоагулянтами. Гестагенні препарати призначають до 16 тижнів вагітності - дід-рогестерон в дозі 20 мг / сут або мікронізований в дозі 200 мг / добу в 2 прийоми.

Всі жінки з гіперандрогенією представляють групу ризику розвитку ІЦН. Моніторинг за станом шийки матки необхідно здійснювати з 16 тижнів вагітності, при необхідності - хірургічна корекція ІЦН.

Імунологічні причини звичного невиношування вагітності

В даний час відомо, що близько 80% всіх раніше непояснених випадків повторних втрат вагітності (після виключення генетичних, анатомічних, гормональних причин) пов'язано з імунними порушеннями. Виділяють аутоімунні і аллоіммунние порушення, що ведуть до звичного невиношування вагітності.

При аутоімунних процесах предметом агресії імунної системи стають власні тканини материнського організму, тобто має місце спрямованість імунної відповіді проти власних антигенів. У цій ситуації плід страждає вдруге в результаті пошкодження материнських тканин.

При аллоіммунних порушеннях імунну відповідь жінки спрямований проти антигенів ембріона / плода, отриманих від батька і є потенційно чужорідними для організму матері.

До аутоімунних порушень, найбільш часто зустрічається у хворих зі звичним викиднем, відносять наявність в сироватці ан-тіфосфоліпідних, антитиреоїдних, антинуклеарних аутоантитіл. Так, встановлено, що у 31% жінок зі звичним невиношуванням поза вагітності виявляють аутоантитіла до тироглобуліну, пероксидази щитоподібної залози (thyroid microsomal [thyroid peroxidase] autoantibodies); в цих випадках ризик самовільного викидня в I триместрі вагітності зростає до 20%. При звичному невиношуванні вагітності наявність антинуклеарних і антитиреоїдних антитіл вказує на необхідність подальшого обстеження для виявлення аутоімунного процесу та верифікації діагнозу.

Загальновизнаним аутоімунним станом, який веде до загибелі ембріона / плода, в даний час залишається антифосфоліпідний синдром (АФС).

Аллоіммунние порушення

В даний час до аллоіммунним процесам, провідним до відторгнення плоду, відносять наявність у подружжя підвищеної (більше 3) кількості загальних антигенів системи головного комплексу гістосумісності (часто спостерігають при родинних шлюбах); низький рівень блокуючих чинників в сироватці матері; підвищений вміст природних клітин-кілерів (NK-клітин CD56, CD16) в ендометрії і периферичної крові матері як поза, так і під час вагітності; високі рівні концентрації ряду цитокінів в ендометрії і сироватці крові, зокрема у-інтерферону, фактора некрозу пухлини а, інтерлейкінів-1 і 2.

В даний час аллоіммунние фактори, що ведуть до ранніх втрат вагітності, та шляхи корекції зазначених вище станів знаходяться в стадії вивчення. Немає єдиної думки про методи терапії. За даними одних дослідників, активна імунізація лімфоцитами донора не дає значимого ефекту, інші автори описують значимий позитивний ефект при такій імунізації і лікуванні імуноглобулінами.

В даний час одним з імуномодулюючих засобів в ранні терміни вагітності є прогестерон. Зокрема, в дослідженнях доведена роль дидрогестерона в добовій дозі 20 мг у жінок зі звичним викиднем в I триместрі вагітності при підвищеному рівні CD56-клітин в ендометрії.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Генетично обумовлені тромбофилии

До тромбофіліческіе станів під час вагітності, що призводить до звичного невиношування, відносять такі форми генетично обумовлених тромбофілії.

• Дефіцит антитромбіну III.
• Мутація фактора V (лейденовская мутація).
• Дефіцит протеїну С.
• Дефіцит протеїну S.
• Мутація гена протромбіну G20210A.
• Гіпергомоцистеїнемія.

Обстеження для виявлення рідкісних причин тромбофилии необхідно у випадках, якщо були:

• в сімейному анамнезі - тромбоемболії у віці до 40 років у родичів;
• достовірні епізоди венозних і / або артеріальних тромбозів у віці до 40 років;
• рецидивні тромбози у хворої і найближчих родичів;
• тромбоемболічні ускладнення при вагітності і після пологів при використанні гормональної контрацепції;
• повторні втрати вагітності, мертвонародження, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, відшарування плаценти;
• ранній початок прееклампсії, HELLP-синдром.

Інфекційні причини звичного невиношування вагітності

Роль інфекційного фактору як причини звичного викидня в даний час широко дискутується. Відомо, що при первинному інфікуванні на ранніх термінах вагітності можливі несумісні з життям ушкодження ембріона, що веде до спорадичні мимовільного викидня. Однак ймовірність реактивації інфекції в той же термін з результатом в повторні втрати вагітності мізерно мала. Крім того, в даний час не знайдені мікроорганізми, що провокують звичний викидень. Дослідження останніх років показали, що у більшості жінок зі звичним викиднем і наявністю хронічного ендометриту відзначають превалювання в ендометрії 2-3 і більше видів облігатно-анаеробних мікроорганізмів і вірусів.

За даними В.М. Сидельникова та співавт., У жінок, які страждають звичним невиношуванням, поза вагітністю діагноз хронічного ендометриту гістологічно верифікований в 73,1% випадків і в 86,7% спостерігали персистенцию умовно-патогенних мікроорганізмів в ендометрії, що, безумовно, може служити причиною активації імунопатологічних процесів . Змішану персистентную вірусну інфекцію (вірус простого герпесу, Коксакі А, Коксакі В, ентеровіруси 68-71, цитомегаловірус) зустрічають у хворих зі звичним викиднем достовірно частіше, ніж у жінок з нормальним акушерським анамнезом. К. Kohut і співавт. (1997) показали, що відсоток запальних змін в ендометрії і децидуальної тканини у хворих з первинним звичним невиношуванням вагітності достовірно вище, ніж у жінок після викидня з наявністю в анамнезі як мінімум одних своєчасних пологів.

Бактеріально-вірусна колонізація ендометрія стає, як правило, наслідком нездатності імунної системи і неспецифічних захисних сил організму (системи комплементу, фагоцитозу) повністю елімінувати інфекційний агент, і в той же час виникає обмеження його поширення за рахунок активації Т-лімфоцитів (Т-хелперів, природних кілерів) і макрофагів. У всіх перерахованих вище випадках виникає персистенція мікроорганізмів, що характеризується залученням у вогнище хронічного запалення мононуклеарних фагоцитів, природних кілерів, Т-хелперів, що синтезують різні цитокіни. Мабуть, подібний стан ендометрію перешкоджає створенню локальної імуносупресії в Попередімплантаційна період, необхідної для формування захисного бар'єру і запобігання відторгнення наполовину чужорідного плода.

У зв'язку з цим до вагітності у жінок зі звичним невиношуванням повинен бути виключений діагноз хронічного ендометриту. Для постановки або виключення цього діагнозу використовують біопсію ендометрія на 7-8-й день менструального циклу з проведенням гістологічного дослідження, ПЛР та бактеріологічного дослідження матеріалу з порожнини матки. При верифікації діагнозу проводять лікування хронічного ендометриту відповідно до стандартів лікування запальних захворювань органів малого таза.