Особливості ведення пацієнтів з артеріальною гіпертензією в поєднанні з цукровим діабетом

Взаємозв'язок артеріальної гіпертензії (АГ) та цукрового діабету 2-го типу (ЦД2) давно встановлена на підставі результатів великомасштабних епідеміологічних і популяційних досліджень. Число хворих, артеріальною гіпертензією в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу в останні роки неухильно зростає, збільшуючи ризик розвитку як макро-, так і мікросудинних ускладнень, що прогресивно погіршує їх прогноз. Тому багатосторонній підхід до оцінки спірних питань в тактиці ведення хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет 2-го типу і визначення шляхів їх вирішення на підставі науково обгрунтованих аргументів і фактів є актуальною клінічної завданням.

Асоціація між артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом 2-го типу описана для чоловіків і жінок у всіх вікових групах. Цей взаємозв'язок частково пов'язана з надмірною масою тіла та ожирінням, які переважають при обох станах. Поширеність артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які мали цукровий діабет 2-го типу в три рази більше, ніж у пацієнтів без діабету. Це поєднання може бути обумовлено взаємодією таких факторів, як інсулінорезистентність (ІР), тривала активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і симпатичної нервової системи. Взаємозв'язок між підвищеним вмістом вісцеральної жирової тканини і порушеними адаптивними змінами в серці і нирках у пацієнтів з ІР була названа кардіоренальним метаболічним синдромом.

[1], [2], [3], [4], [5]

Роль інсулінорезистентності в патогенезі артеріальної гіпертензії і цукрового діабету 2-го типу

Інсулін є анаболічним гормоном, що сприяє утилізації глюкози в печінці, м'язах і жировій тканині, а також її збереженню в формі глікогену в печінці і м'язах. Крім того, інсулін пригнічує утворення глюкози і ліпопротеїнів дуже низької щільності в печінці. При інсулінорезистентності відзначається погіршення сигнального відповіді на вплив інсуліну в скелетних м'язах, печінці і жировій тканині. Виникненню інсулінорезистентності сприяє генетична схильність, надлишкова вага (особливо центральне ожиріння) і відсутність фізичного навантаження. У свою чергу інсулінорезистентність, за відсутності адекватної відповіді бета-клітин, веде до гіперглікемії, підвищеного утворення кінцевих продуктів глікірованія, збільшення вмісту вільних жирних кислот і порушення з боку ліпопротеїнів.

Ці зміни викликають підвищену експресію молекул адгезії і зниження біодоступності оксиду азоту (NO) в ендотеліальних клітинах, а також збільшення запалення, міграції та проліферації гладком'язових клітин. Високі рівні вільних жирних кислот також мають негативний вплив, сприяючи підвищеного окисного стресу і зниження біодоступності NO в ендотеліальних клітинах, що зменшує ендотелійзалежну вазорелаксацію і сприяє судинної жорсткості.

Інсулінорезистентність також асоціюється зі збільшеною активацією РААС і симпатичної нервової системи. Підвищення рівнів ангіотензину II і альдостерону, в свою чергу, сприяє погіршенню системних метаболічних ефектів інсуліну, що веде до розвитку ендотеліальної дисфункції і порушення функцій міокарда. Ці два фактори, знижена біодоступність NO і активація РААС, викликають реабсорбцію натрію і ремоделирование судин, сприяючи розвитку артеріальної гіпертензії при цукровому діабеті 2-го типу. Більш того, накопичення окислених ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) в артеріальній стінці знижує артеріальну еластичність і підвищує периферичний судинний опір.

Продемонстровано здатність нефармакологических і фармакологічних стратегій, спрямованих на поліпшення секреції і метаболічних сигналів інсуліну, також зменшувати ендотеліальну дисфункцію і знижувати рівень артеріального тиску (АТ).

Цільові показники в лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію з цукровим діабетом 2-го типу

На підставі результатів численних досліджень з метою максимального зниження ризику серцево-судинних ускладнень у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу в рекомендаціях Американської діабетоло-ня асоціації та Американської асоціації клінічних ендокринологів були визначені цільові рівні показників, які представляють основні фактори серцево-судинного ризику. Так, рекомендується цільовий рівень артеріального тиску нижче 130/80 мм рт. Ст., холестерину (ХС) ЛПНЩ - менше 100 мг / дл, ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) - більше 40 мг / дл, тригліцеридів - менше 150 мг / дл.

Європейським товариством кардіологів та Європейською асоціацією з вивчення цукрового діабету були представлені рекомендації «Преддіабет, цукровий діабет і серцево-судинні захворювання», в яких позначалися цільові рівні показників, що представляють основні фактори серцево-судинного ризику. Цільовим рівнем артеріального тиску для даної категорії хворих був прийнятий рівень нижче 130/80 мм рт. Ст., а при наявності хронічної ниркової недостатності або протеїнурії (більше 1 г білка за 24 години) - менш 125/75 мм рт. Ст. Для хворих на цукровий діабет 2-го типу і серцево-судинними захворюваннями рівень загального холестерину рекомендувалося підтримувати менш 4,5 ммоль / л, ХС ЛПНЩ - менше 1,8 ммоль / л, ХС ЛПВЩ у чоловіків - більше 1 ммоль / л, у жінок - більше 1,2 ммоль / л, тригліцеридів - менше 1,7 ммоль / л, відношення загального холестерину до холестерину ЛПВЩ - менше 3,0. Рекомендувався категоричну відмову від куріння. Щодо ступеня ожиріння було обрано індекс маси тіла на рівні менше 25 кг / м2 або зниження ваги на 10% від початкової маси тіла на рік, окружність талії 80 см для європейських жінок і 94 см для європейських чоловіків відповідно. Цільовий рівень глікозильованого гемоглобіну HbAlc рекомендувався менше 6,5%, глюкози плазми крові натще - менше 6 ммоль / л, постпрандиального рівня глюкози плазми - менше 7,5 ммоль / л.

Ефективність антигіпертензивних засобів у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу

Одним з перших клінічних досліджень, які надали інформацію про оптимальний порозі і цільовому АТ при призначенні антигіпертензивної терапії у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу, було дослідження Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), в якому було показано, що зниження діастолічного АТ (ДАТ) з 77 до 74,8 мм рт. Ст., систолічного артеріального тиску (САТ) з 140,3 до 134,7 мм рт. Ст. Забезпечує достовірне зниження ризику загальної смертності на 14%, основних судинних ускладнень - на 9%, серцево-судинних подій - на 14%, ниркових ускладнень - на 21%. За результатами цього дослідження було зроблено висновок, що додаткове зниження артеріального тиску разом з інтенсивним контролем рівня глюкози надають незалежні позитивні ефекти, а в разі комбінування значно знижують серцево-судинну смертність і покращують функцію нирок.

У дослідженні Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint trial (ONTARGET) у пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком ризик інфаркту міокарда не був пов'язаний з рівнем САТ і не змінювався під впливом його змін, в той час як ризик розвитку інсульту прогресивно підвищувався зі збільшенням рівня САТ і знижувався при його зменшенні. У пацієнтів з вихідним САД менше 130 мм рт. Ст. Серцево-судинна смертність збільшувалася у міру подальшого зниження САД. Отже, у пацієнтів з високим ризиком розвитку серцево-судинних подій користь від зниження САД нижче 130 мм рт. Ст. Визначається зниженням розвитку інсульту, при цьому частота розвитку інфаркту міокарда залишається незмінною, а серцево-судинна смертність не змінюється або підвищується.

Нові дані про значимість різних цільових рівнів САТ для хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу і серцево-судинні захворювання отримані в клінічному дослідженні Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP), в якому оцінювалася гіпотеза: чи зможе зниження САД менше 120 мм рт. Ст. Забезпечити більше зниження ризику серцево-судинних подій, ніж зниження САД менше 140 мм рт. Ст. У хворих ЦД2 з високим ризиком розвитку серцево-судинних подій. Однак оцінка серцево-судинних подій показала відсутність достовірних відмінностей між групами по первинній кінцевій точці (нефатальний інфаркт, інсульт, серцево-судинна смерть), а також щодо зниження ризику загальної і серцево-судинної смертності, будь-яким коронарним подіям і потреби в реваскуляризації, розвитку хронічної серцевої недостатності (ХСН).

У групі інтенсивного контролю АТ спостерігалося зниження ризику всіх інсультів і нефатальних інсультів. У той же час зниження САД менше 120 мм рт. Ст. Супроводжувалося достовірно більш високою частотою побічних явищ (гіпотензивних реакцій, брадикардії, гіперкаліємії, епізодів зниження швидкості клубочкової фільтрації, збільшення макроальбумінурія). Таким чином, при зниженні САД до 120 мм рт. Ст. І менш відсутні переваги щодо зниження ризику серцево-судинних подій і навіть спостерігається тенденція до його збільшення (за винятком інсультів).

У дослідженні International Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) показано, що інтенсивний контроль АТ асоціюється зі збільшенням смертності в порівнянні зі звичайною тактикою ведення хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу та ішемічну хворобу серця (ІХС). У пацієнтів з САД від 130-140 мм рт. Ст. Спостерігалося зниження частоти серцево-судинних подій у порівнянні з пацієнтами з САД більше 140 мм. Рт. Ст. (12,6% проти 19,8%). При зменшенні САД менше 130 мм рт. Ст. Не спостерігалося істотного зниження ризику серцево-судинних подій, а при тривалому зниженні збільшувався ризик загальної смертності. При цьому рівень САТ менше 115 мм рт. Ст. Пов'язаний зі збільшенням ризику загальної смертності навіть при короткочасному його зниженні.

Незважаючи на те що в представлених дослідженнях отримані нові дані про значимість різних рівнів АТ, питання про перегляд рекомендацій в плані зміни цільових рівнів АТ у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу залишається відкритим.

Всі сучасні керівництва рекомендують цільовий рівень артеріального тиску у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу менш 130/80 мм рт. Ст. Дослідження ACCORD і ONTARGET не виявили ніякої користі для серцево-судинних кінцевих точок від зниження АТ менше 130/80 мм рт. Ст. За винятком зниження розвитку інсульту. У дослідженні INVEST зниження САД менше 130 мм рт. Ст. Також не з-супроводжуючих поліпшенням серцево-судинних результатів у порівнянні з САД менш 139 мм рт. Ст. Аналіз цих досліджень показує, що користь від зниження рівня артеріального тиску для зменшення серцево-судинного ризику втрачається при зменшенні САД менше 130 мм рт. Ст. Крім того, спостерігається збільшення серцево-судинних подій при САД менше 120 мм рт. Ст., так назвав ефект J-кривої. Більш того, цей ефект був присутній в дослідженнях INVEST і ONTARGET при зниженні САД менше 130 мм рт. Ст. У пацієнтів старше 50 років з тривалою АГ і ІХС.

Сучасні дані припускають, що цільові значення АТ 130/80 мм рт. Ст. У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу є обґрунтованими і досяжними в клінічній практиці. Ці рівні АТ сприяють зниженню розвитку інсульту, серйозного і частого ускладнення у хворих з цукровим діабетом 2-го типу. Однак необхідно бути обережним при лікуванні старших пацієнтів з наявністю ІХС. У цій групі зменшення рівня САД до 120 мм рт. Ст може викликати підвищення смертності. Таким чином, цільові рівні АТ повинні бути індивідуалізовані у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу.

Для контролю рівня артеріального тиску у хворих ЦД2 в якості препаратів першої лінії рекомендується застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) і антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРА), для яких показана здатність знижувати як макро-, так і мікросудинні ускладнення. Крім того, застосування ІАПФ на додаток до іншої лікарської терапії знижує ризик серцево-судинних подій у хворих на цукровий діабет 2-го типу і стабільної ІХС.

Раніше проведені дослідження припускали, що тіазидового діуретики зменшують чутливість до інсуліну. Наприклад, в дослідженні Study of Trandolapril / Verapamil and IR (STAR) вивчалася гіпотеза, що фіксована комбінація трандолапріла і верапамілу перевершує комбінацію лозартану і гідрохлоротіазиду щодо впливу на толерантність до глюкози у гіпертензивних пацієнтів з порушенням толерантності до глюкози. Показано, що у пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози, нормальною функцією нирок і АГ застосування фіксованої комбінації трандолапріла і верапамілу знижувало ризик нових випадків діабету в порівнянні з застосуванням терапії лозартаном і гидрохлортиазидом. Це вказує на несприятливий ефект діуретиків на секрецію інсуліну і / або чутливість до нього. Більш того, отримані дані узгоджуються зі спостереженнями, що блокатори РААС покращують секрецію і чутливість інсуліну і / або інсулінорезистентність і можуть частково попереджати деякі негативні метаболічні ефекти тіазиднихдіуретиків.

Відповідно до сучасних рекомендацій, якщо на тлі застосування ІАПФ або АРА рівень АТ залишається більш 150/90 мм рт. Ст., повинен бути доданий другий препарат, переважно тіазидний діуретик внаслідок своїх кардіопротекторних властивостей. Однак недавні результати дослідження Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) свідчать на користь того, що антагоністи кальцію, особливо амлодипін, можуть також знижувати серцево-судинні події. У цьому дослідженні порівнювалася лікування комбінацією ІАПФ плюс амлодипін з терапією ІАПФ плюс гидрохлортиазид у пацієнтів з артеріальною гіпертензією дуже високого ризику, половина з яких мали цукровий діабет 2-го типу. В результаті показано, що комбінація з амлодипіном була більш ефективною, ніж комбінація з гідрохлортіазидом в зменшенні фатальних і нефатальних серцево-судинних подій.

Отже, антагоністи кальцію розглядаються як більш бажані препарати в порівнянні з діуретиками і бета-блокаторами внаслідок свого нейтрального впливу на рівень глюкози і чутливість до інсуліну.

При призначенні бета-блокаторів перевага повинна віддаватися карведилолу в зв'язку з його сприятливим впливом на вуглеводний і ліпідний обмін. Продемонстровані переваги ряду препаратів (атенолол, бісопролол, карведилол) у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу при наявності ІХС та ХСН після перенесеного інфаркту міокарда.

Застосування гиполипидемической і цукрознижувальної терапії у хворих аг в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу

Важливе значення в зниженні серцево-судинних подій і смерті у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу і серцево-судинні захворювання мають статини, початок терапії якими не залежить від вихідного рівня ХС ЛПНГ, а цільовий рівень при їх призначенні - менше 1, 8-2,0 ммоль / л. Для корекції гіпертригліцеридемії рекомендується збільшити дозу статинів або комбінувати їх з фібратами або пролонгованими формами нікотинової кислоти.

Останнім часом отримані дані про здатність фенофібрату знижувати ризик як макро-, так і мікросудинних ускладнень у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу, особливо при профілактиці прогресування ретинопатії. Переваги фенофібрату виявилися більш вираженими у хворих на цукровий діабет 2-го типу із змішаною дисліпідемією при збільшенні рівня тригліцеридів і низький рівень ХС ЛПВЩ.

Для зниження серцево-судинного ризику з антиагреганти препаратів у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу слід призначати ацетилсаліцилову кислоту в дозі 75-162 мг на добу як для вторинної, так і для первинної профілактики серцево-судинних ускладнень, а при її непереносимості застосовується клопідогрель в дозі 75 мг на добу або їх комбінація після перенесених ішемічних подій.

В даний час вивчається доцільність дворазового прийому ацетилсаліцилової кислоти в день над одноразовим у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу високого ризику. Отримані дані свідчать про перевагу призначення ацетилсаліцилової кислоти в дозі 100 мг два рази на добу в зниженні персистуючої клітинної реактивності в порівнянні з одноразовим прийомом препарату в дозі 100 мг на добу.

Висока частота серцево-судинних подій у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу з супутніми серцево-судинними захворюваннями, незважаючи на використання антитромботичних препаратів, може бути пов'язана з більш вираженою тромбоцитарной реактивністю у даних хворих, що обумовлює пошук нових антитромбоцитарних засобів.

Мета-аналіз досліджень ACCORD, ADVANCE, VADT і UKPDS показав, що інтенсивний глікемічний контроль у хворих на цукровий діабет 2-го типу не супроводжується збільшенням ризику серцево-судинних подій і забезпечує достовірне зниження ризику розвитку інфаркту міокарда. Найбільш значущим фактором ризику загальної смертності і серцево-судинних подій у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу було визнано розвиток гіпоглікемії, а не ступінь досягнення показників глікемічного контролю.

Виявлено різний вплив на серцево-судинний ризик у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу різних пероральних цукрознижувальних препаратів. Більш кращим препаратом для лікування хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу в поєднанні з серцево-судинними захворюваннями є метформін, достовірно знижує ризик інфаркту міокарда. Особлива увага останнім часом приділяється можливості застосування метформіну у хворих ЦД2 з різними проявами атеротромбозу. Отримано дані про зниження смертності серед хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу і атеротромбозом в анамнезі під впливом метформіну, який може розглядатися як засіб вторинної профілактики.

Залишається суперечливою ситуація з впливом різних препаратів сульфанілсечовини на ризик розвитку серцево-судинних подій у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу. Для хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу високого серцево-судинного ризику кращим препаратом з цієї групи є глимепирид, а при розвитку ІМ тільки гликлазид і метфор-хв можуть бути препаратами вибору.

Проблема прихильності клеченію хворих на артеріальну гіпертезніей і цукровим діабетом 2-го типу

В даний час серйозною проблемою в зниженні частоти серцево-судинних подій і смерті у хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу є низька прихильність до рекомендацій і неадекватно контрольований цільових показників. Необхідність корекції АТ, а також показників ліпідного та вуглеводного обміну розглядається як основний напрямок зниження серцево-судинного ризику для хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу.

За даними ряду досліджень, прихильність до сахароснижающим препаратів серед хворих, які мали цукровий діабет 2-го типу становить від 67 до 85%, а до антигіпертензивних засобів - від 30 до 90%. Проблемою є забезпечення тривалого прийому статинів.

Успішне виконання рекомендацій щодо зниження серцево-судинного ризику залежить від лікарів, що забезпечують оцінку відповідних факторів ризику, вплив на них і утворення пацієнтів. Однак, незважаючи на те що більшість лікарів, що надають первинну допомогу, підтримують концепцію превентивного серцево-судинного впливу, застосування доведених знань в клінічній практиці незадовільний.

При правильно призначене лікування пацієнти не завжди виконують покладені на призначення. Багато пацієнтів роблять ненавмисні помилки в прийомі медикаментів внаслідок забудькуватості; проте навмисне невиконання рекомендацією є значною проблемою, особливо серед тих, хто вимагає довгострокового лікування. Причинами навмисного невиконання приписів лікарів є складність режиму прийому препаратів, число медикаментів (особливо серед літніх пацієнтів), заклопотаність потенційними побічними ефектами і суб'єктивно оцінювана відсутність ефективності (при відсутності фізичних доказів лікувального ефекту). Крім того, інші чинники, такі як відсутність у пацієнта розуміння природи і тяжкості свого захворювання і неправильне розуміння інструкції лікаря, також грають роль.

Проблема в подальшому ускладнюється недооцінкою лікарем відсутності прихильності у пацієнта. При ініціюванні лікування у пацієнта або моніторування ефективності терапії лікарі повинні завжди звертати увагу на погану прихильність пацієнта і спробувати її поліпшити. Останнє може бути досягнуто шляхом залучення пацієнтів в діалог і обговорення питань необхідності лікування, особливо їх специфічного режиму і шляхом адаптації режиму до індивідуальних особливостей пацієнта і його способу життя.

Таким чином, в останні роки спостерігається збільшення поширеності поєднання артеріальної гіпертензії з цукровим діабетом 2-го типу, що характеризується несприятливим прогнозом в плані розвитку макро- і мікросудинних ускладнень, загальної та серцево-судинної смертності. У тактиці ведення пацієнтів на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет 2-го типу основною вимогою є індивідуалізований підхід як щодо вибору антигіпертензивних препаратів, так і вибору гиполипидемических і цукрознижувальних засобів, при обов'язковому використанні немедикаментозних втручань, що може бути досягнуто тільки при високій активності і лікаря, і самого хворого.

Проф. А. Н. Корж // Міжнародний медичний журнал - №4 - 2012