Попередження тромбоемболії у хворих з фібриляцією передсердь: проблема вибору орального антикоагулянту

Фібриляція передсердь (ФП) є однією з основних причин інсульту у літніх людей. Її поширеність становить 4.5 млн чоловік в країнах Європейського союзу і більше 3 млн чоловік в США з прогнозованим збільшенням кількості американців з фібриляцією передсердь до 7.5 млн чоловік до 2050 р Частота виявлення фібриляції передсердь збільшується з віком, тому в зв'язку зі старінням населення гострота проблеми кардіоемболічного інсульту неухильно зростає.

[1], [2], [3], [4], [5]

Профілактика інсульту у хворих з неклапанною фібриляції передсердь і хронічною хворобою нирок

Хронічна хвороба нирок (ХХН) часто зустрічається у пацієнтів з фібриляцією передсердь і може впливати на метаболізм лікарських препаратів, частоту кровотеч і інсультів. Тому вибір безпечної та ефективної терапії фібриляції передсердь вимагає точної оцінки функції нирок.

Результати рандомізованих досліджень профілактики інсульту / системної тромбоемболії підтримують застосування оральних антикоагулянтів у хворих зі швидкістю клубочкової фільтрації не менше 30 мл / хв / 1,73 м2. У клінічні дослідження антитромбоцитарних засобів та оральних антикоагулянтів у хворих з фібриляцією передсердь не включали хворих з важким порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації менше 30 мл / хв / 1,73 м2), тому результати лікування таких пацієнтів недоступні.

Ретроспективний аналіз 46 когортних досліджень (п = 41 425) у пацієнтів не обов'язково з фібриляцією передсердь, яким проводили гемодіаліз, виявив підвищення смертності в результаті терапії варфарином (відносний ризик 1,27), клопідогрелем (відносний ризик 1,24) і ацетилсаліциловою кислотою ( відносний ризик 1,06).

У пацієнтів з фібриляцією передсердь, які отримують оральний антикоагулянт, слід принаймні щорічно визначати рівень креатиніну і розраховувати швидкість клубочкової фільтрації. При хронічної хвороби нирок і швидкості клубочкової фільтрації більше 30 мл / хв / 1,73 м2 антитромботична терапія проводиться відповідно до оцінки ризику інсульту по CHADS2 згідно з рекомендаціями для хворих з фібриляцією передсердь і нормальною функцією нирок. При швидкості клубочкової фільтрації 15-30 мл / хв / 1,73 м2 за відсутності проведення діалізу антитромботична терапія проводиться за тими ж принципами, але кращим препаратом є варфарин в зв'язку з відсутністю даних щодо нових антикоагулянтів у пацієнтів з хронічною хворобою нирок. Доцільно розглянути можливість зниження дози обраного препарату. При фібриляції передсердь у хворих зі швидкістю клубочкової фільтрації менше 15 мл / хв / 1,73 м2 і проведенні гемодіалізу не рекомендуються оральні антикоагулянти і ацетилсаліцилова кислота для профілактики інсульту.

Прогнозування ризику розвитку інсульту

Відомо, що ризик інсульту та системної тромбоемболії при пароксизмальній, персистуючої та постійної фібриляції передсердь суттєво не відрізняється, більший вплив на нього чинять інші клінічні фактори. Відповідно до системи розрахунку ризику інсульту CHADS2 хворим з фібриляцією передсердь присвоюється по 1 балу за наявності хронічної серцевої недостатності, артеріальної гіпертензії, віку старше 75 років і цукрового діабету, а також 2 бали - при інсульті або транзиторної ішемічної атаки в анамнезі. Кожен додатковий бал шкали CHADS2 супроводжується щорічним збільшенням частоти інсульту приблизно на 2,0% (від 1,9% при 0 балів до 18,2% при 6 балах). Зміни, пов'язані з деталізацією оцінки ризику у пацієнтів з низьким числом балів, включені в 2010 році в рекомендації Європейського товариства кардіологів з фібриляції передсердь у вигляді системи CHA2DS2-Vasc. Маючи схожість з CHADS2, нова система оцінює в 2 бали вік хворого з фібриляцією передсердь старше 75 років і додатково дає по 1 балу за вік 65-74 років, судинні захворювання (перенесений інфаркт міокарда, атеросклероз периферичних артерій, великі бляшки в аорті) і жіночий підлога. У рекомендаціях Європейського товариства кардіологів передбачається застосування CHADS2 в першу чергу, a CHA2DS2-Vasc - для уточнення ймовірності інсульту при низькому його ризик (0-1 бал по CHADS2).

Ризик кровотечі

Ефективність антитромботичної терапії для профілактики ішемічного інсульту повинна бути збалансована з ризиком великих кровотеч, особливо внутрімозкових, нерідко призводять до смерті. Ризик кровотечі залежить від властивостей конкретних антитромботических препаратів і різних характеристик пацієнтів. Геморагічний ризик зросте зі збільшенням антитромботичної інтенсивності терапії, послідовно збільшуючись від:

1. ацетилсаліцилової кислоти (75-325 мг / добу) або клопідогрелю (75 мг / добу) в монотерапії, далі
2. комбінації ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, потім
3. дабігатрану 110 мг два рази на день до
4.  дабігатрану 150 мг два рази на день, ривароксабаном і антагоністів вітаміну К.

Терапія апіксабаном асоціюється з більш низьким ризиком кровотечі в порівнянні з антагоністами вітаміну К. Для останніх ризик геморагії залежить від величини міжнародного нормалізованого відношення (MHO) в ході лікування, якості моніторингу, тривалості лікування (високий ризик протягом перших кількох тижнів), а також стабільності харчової поведінки і прийому препаратів, які можуть змінити активність терапії. Ризик кровотечі, ймовірно, вище в загальноклінічної практиці, ніж в строго контрольованих клінічних дослідженнях.

Рекомендації Європейського товариства кардіологів з фібриляції передсердь 2010 р включають систему розрахунку ризику кровотечі HAS-BLED. Хворим надається по 1 балу за наявність артеріальної гіпертензії, інсульту або кровотечі в анамнезі, лабільного MHO, похилого віку (старше 65 років), порушення функції печінки або нирок, застосування препаратів, які сприяють кровотечі, або зловживання алкоголем. Ризик кровотечі може варіювати від 1% (0-1 бал) до 12,5% (5 балів).

Багато з факторів, що визначають ризик розвитку інсульту у хворих з фібриляцією передсердь, одночасно пророкують ризик кровотечі, але перше ускладнення зазвичай важче другого. Близько 70% інсультів, пов'язаних з фібриляцією передсердь, призводять до смертельного результату або до стійкого серйозного неврологічного дефіциту, в той час як кровотечі рідше призводять до смерті і з меншою ймовірністю залишають стійкі наслідки у залишилися в живих. Тільки при низькому ризику інсульту в поєднанні з високим ризиком кровотечі (наприклад, у молодих пацієнтів з фібриляцією передсердь без інших факторів ризику інсульту, але з високим ризиком великої кровотечі через злоякісного новоутворення, кровотечі в анамнезі, високого ризику травматизму) співвідношення ризик / користь не на користь проведення антитромботичної терапії. Крім того, переваги пацієнта з фібриляцією передсердь мають велике значення в прийнятті рішення про вибір способу терапії з метою профілактики тромбоемболії.

Варфарініновие оральні антикоагулянти

Корисність застосування ацетилсаліцилової кислоти в попередженні тромбоемболії у хворих з фібриляцією передсердь викликає сумніви. Навпаки, варфарин визнається високоефективним препаратом для профілактики інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь, що знижує ризик цього ускладнення на 68%, а загальну смертність - на 26%. Однак більше половини хворих, яким показаний варфарин, ніколи його не приймали, ще близько половини пацієнтів, які отримували цей антикоагулянт, відмовилися від нього, а у продовжують лікування приблизно лише в половині випадків MHO знаходиться в терапевтичному діапазоні. Отже, тільки незначна меншість пацієнтів з фібриляцією передсердь адекватно лікується варфарином. Ступінь збільшення MHO обраної дозою варфарину непередбачувана через численних факторів, що впливають на фармакокінетику і фармакодинаміку препарату. Визначення MHO, нерідко з корекцією дози варфарину, потрібно принаймні щомісяця, щоб з більшою ймовірністю підтримувати цей показник в цільовому діапазоні 2,0-3,0. Навіть при ретельному контролі в добре організованих дослідженнях терапевтичний діапазон MHO виявляється приблизно в 65% випадків, і у пацієнтів з фібриляцією передсердь частота кровотеч становить близько 3,0% в рік. Кілька нових оральних антикоагулянтів були створені, щоб уникнути деяких проблем, пов'язаних із застосуванням варфарину. Дабігатран (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), ривароксабан (Xarelto, Bayer) і апіксабан (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) оцінювалися в великих клінічних дослідженнях і були визнані безпечними і ефективними.

Вони надають антикоагулянти ефект, можна зупинити пригнічуючи тромбін (дабігатран) або фактор Ха (ривароксабан і апіксабан). Максимальні рівні концентрації в крові і антикоагулянтний ефект цих препаратів спостерігаються невдовзі після прийому всередину. Після скасування цих антикоагулянтів їх дію швидко слабшає. Рекомендовані дози мало варіюють у окремих хворих, моніторингу антикоагулянтного ефекту не потрібно. Зменшення дози показано пацієнтам зі зниженою функцією нирок, похилого віку або при низькому індексі маси тіла. Всі нові оральні антикоагулянти мають 2 недоліки: лабораторний контроль їх антикоагулянтного ефекту є складним завданням, засоби швидкого усунення їх дії ще недоступні.

Ефективність та безпечність дабігатрану визнана в США, Канаді і Європі при профілактиці інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь і тріпотінням передсердь. У дослідженні RE-LY 18 113 пацієнтів з фібриляцією передсердь (середній бал CHADS2 - 2,1) були рандомізовані в групи дабігатрану (110 мг або 150 мг два рази на день подвійним сліпим методом) або варфарину (цільовий рівень MHO - 2,0 3,0), які застосовувались відкритим способом в середньому 2,0 року. Первинна кінцева точка (інсульт або системна тромбоемболія) реєструвалася з частотою 1,69% в рік при лікуванні варфарином, 1,53% в рік - дабігатраном 110 мг (відносний ризик проти варфарину 0,91; р = 0,34) і 1, 11% в рік - дабігатраном 150 мг (відносний ризик проти варфарину 0,66; р <0,001). Частота великих кровотеч становила 3,36% в рік в групі варфарину, 2,71% - дабігатрану 110 мг (відносний ризик проти варфарину 0,8; р = 0,003) і 3,11% - дабігатрану 150 мг (відносний ризик проти варфарину 0 , 93; р = 0,31). Сумарна частота інсульту, системної тромбоемболії, емболії легеневої артерії, інфаркту міокарда, смерті або великого кровотечі виявилася 7,64% в рік при лікуванні варфарином, 7,09% в рік - дабігатраном 110 мг (відносний ризик проти варфарину 0,92; р = 0,10) і 6,91% в рік - дабігатраном 150 мг (відносний ризик проти варфарину 0,91; р = 0,04). У пацієнтів, які отримували дабігатран, реєструвалося більше кровотеч з шлунково-кишкового тракту, в два рази підвищувалася ймовірність диспепсії.

Ривароксабан схвалений в США, Канаді і Європі для профілактики інсульту та системної тромбоемболії у хворих з фібриляцією передсердь / тріпотінням передсердь. У подвійному сліпому дослідженні ROCKET-AF 14 264 пацієнтів з фібриляцією передсердь (середній бал CHADS2 - 3,5) були рандомізовані для прийому ривароксабана в дозі 20 мг один раз на день (15 мг один раз на день при кліренсі креатині-на 30-49 мл / хв) або варфарину (MHO - 2,0-3,0), контролюючи результати терапії в середньому 1,9 року. Основний показник ефективності (інсульт плюс системна тромбоемболія) становив 2,2% на рік у лікувалися варфарином та 1,7% в рік - ривароксабаном (відносний ризик проти варфарину 0,79; р = 0,015). Частота великих кровотеч була 3,4% в рік в групі варфарину проти 3,6% в групі ривароксабану (відносний ризик 1,04; р = 0,58). Зазначалося значно менше внутрішньочерепних, але більше шлунково-кишкових кровотеч при терапії ривароксабаном. Частота інфаркту міокарда виявилася 1,12% в рік при прийомі варфарину проти 0,91% в рік - ривароксабана (відносний ризик 0,81; р = 0,121). Загального клінічного переваги перед варфарином за сумою всіх несприятливих наслідків, як і дабігатран в дозі 110 мг в RE-LY, новий антикоагулянт не отримав. Носові кровотечі і гематурія значно частіше зустрічалися у лікувалися ривароксабаном.

Апіксабан ще не рекомендований для профілактики інсульту при фібриляції передсердь. У подвійному сліпому дослідженні ARISTOTLE 18 201 пацієнт з фібриляцією передсердь (середній бал CHADS2 - 2,1) був відібраних випадковим шляхом для прийому апіксабан по 5 мг двічі на день (2,5 мг два рази на день у хворих 80 років і старше, з вагою 60 кг і менше, креатинином плазми 133 мкмоль / л і більше) або варфарину (MHO - 2,0-3,0) в середньому протягом 1,8 року. Частота основних результатів (інсульт або системна тромбоемболія) становила 1,60% в рік в групі варфарину проти 1,27% в рік - апіксабан (відносний ризик 0,79; р = 0,01). Частота великих кровотеч була 3,09% в рік при лікуванні варфарином проти 2,13% - апіксабаном (відносний ризик 0,69; р <0,001) зі статистично значущим зниженням внутрішньочерепних і шлунково-кишкових кровотеч. Сумарна частота інсульту, системної тромбоемболії, великих кровотеч і смертності від будь-якої причини виявилася 4,11% в рік при лікуванні варфарином проти 3,17% в рік - апіксабаном (відносний ризик 0,85; р <0,001), а загальна смертність 3, 94% проти 3,52% (відносний ризик 0,89; р = 0,047) відповідно. Інфаркт міокарда реєструвався з частотою 0,61% в рік у отримували варфарин проти 0,53% в рік - апіксабан (відносний ризик 0,88; р = 0,37). Ніякої побічний ефект не зустрічався частіше у хворих, які приймали апіксабан.

У подвійному сліпому дослідженні AVERROES 5599 пацієнтів з фібриляцією передсердь (середній бал CHADS2 - 2,0), яким з різних причин не міг бути призначений варфарин, були рандомізовані для лікування апіксабаном по 5 мг двічі на день (2,5 мг два рази на день у окремих пацієнтів) або ацетилсаліциловою кислотою (81-325 мг / добу) в середньому протягом 1,1 року. Дослідження було припинено достроково через явних відмінностей результатів терапії. Частота основних результатів (інсульт або системна тромбоемболія) становила 3,7% в рік у отримували ацетилсаліцилову кислоту проти 1,6% в рік - апіксабан (відносний ризик 0,45; р <0,001). Частота великих кровотеч була 1,2% на рік при прийомі ацетилсаліцилової кислоти і 1,4% - апіксабан (відносний ризик 1,13; р = 0,57) без істотних відмінностей частоти випадків внутрішньочерепних, а також шлунково-кишкових кровотеч.

Порівняння ще одного інгібітору фактора Ха едоксабана з варфарином проводиться в даний час в рандомізованому дослідженні III фази ENGAGE AF - TIMI 48 за участю більше 20 000 хворих з фібриляцією передсердь.

Таким чином, апіксабан, дабігатран в дозі 150 мг і ривароксабан ефективніше варфарину попереджають інсульт і системну тромбоемболію у хворих з фібриляцією передсердь. Апіксабан і дабігатран в дозі 110 мг викликають менше кровотеч, ніж варфарин, а дабігатран в дозі 150 мг або ривароксабан - не більш, ніж варфарин. Будь-який з нових антикоагулянтів істотно рідше викликає внутрішньочерепні кровотечі в порівнянні з варфарином.

Пацієнти старечого віку

Вік старше 75 років - фактор ризику ішемічного інсульту і великого кровотечі. У дослідженні RE-LY ефективність дабіга-трана в дозі 150 мг у хворих у віці 75 років і старше, а також молодше 75 років істотно не розрізнялася, але новий антикоагулянт викликав більше кровотеч у старшій віковій групі. Тому пацієнтам старше 75 років доцільно призначати дабігатран в дозі 110 мг. Ривароксабан і апіксабан демонстрували подібну здатність попереджати тромбоемболії і викликати великі кровотечі у пацієнтів 75 років і старше, а також молодше 75 років. Однак представляється розумним знижувати дозу кожного з нових антикоагулянтів, особливо дабігатрану, у хворих у віці понад 75 років і, звичайно, старше 80 років.

Ішемічна хвороба серця

Відомо, що лікування варфарином (MHO 1,5 і більше) з метою первинної профілактики коронарних ускладнень настільки ж ефективно, як застосування ацетилсаліцилової кислоти. При вторинній профілактиці після перенесеного інфаркту міокарда монотерапія варфарином (MHO 2,8-4,8) запобігає коронарні події, як і ацетилсаліцилова кислота. Показано перевагу комбінації ацетилсаліцилової кислоти з клопідогрелем в перший рік після гострого коронарного синдрому (з проведенням чрескожного коронарного втручання або без нього) в порівнянні з варфарином в монотерапії або його комбінацією з ацетилсаліциловою кислотою.

Відсутні спеціальні рандомізовані контрольовані дослідження антитромботического лікування пацієнтів з фібриляцією передсердь, які також страждають на ішемічну хворобу серця (ІХС). У пацієнтів, яким одночасно показані оральні антикоагулянти для профілактики інсульту та антитромбоцитарна терапія для профілактики коронарних ускладнень, так звана «потрійна терапія» (оральний антикоагулянт, ацетилсаліцилова кислота і похідне тіенопірідіна), нові оральні антикоагулянти не порівнювати з плацебо або ацетилсаліциловою кислотою при стабільній ІХС, гострих коронарних синдромах або чрескожном коронарном втручанні. Тим часом в дослідженнях, які порівнюють нові оральні антикоагулянти з варфарином у хворих з фібриляцією передсердь, частота коронарних ускладнень в підгрупах пацієнтів, що страждали ІХС, істотно не розрізнялася.

Застосування дабігатрану в дослідженні RE-LY супроводжувалося тенденцією до підвищення частоти інфаркту міокарда в порівнянні з лікуванням варфарином (відносний ризик 1,27; р = 0,12), проте загальна смертність при прийомі нового антикоагулянту знижувалася. У пацієнтів з ІХС / інфарктом міокарда в анамнезі дабігатран не збільшувати сумарну частоту інфаркту міокарда, нестабільної стенокардії, зупинки серця і кардіальної смерті в порівнянні з варфарином (відносний ризик 0,98; р = 0,77), знижував частоту інсульту або системної емболії ( відносний ризик 0,88; р = 0,03). У дослідженні ROCKET-AF відзначалася тенденція до зменшення частоти інфаркту міокарда при прийомі ривароксабана, а в проекті ARISTOTLE - апіксабан. Наявні відомості не припускають скорочення заходів з профілактики інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які отримують лікування ІХС, а також не підтверджують побоювання про більшому ризику коронарних ускладнень у разі застосування нових оральних антикоагулянтів в порівнянні з варфарином.

У трьох рандомізованих дослідженнях II фази з метою пошуку оптимальної дози нового антикоагулянту в складі потрійної терапії проти комбінації ацетилсаліцилова кислота / клопидогрел спостерігалося значне збільшення частоти кровотеч при «потрійної терапії». При цьому істотних відмінностей ризику основних ішемічних коронарних ускладнень не спостерігалося. Пацієнти з ІХС в цих дослідженнях були молодші, ніж учасники сучасних досліджень лікування фібриляції передсердь, які порівнюють нові оральні антикоагулянти з варфарином, і не мали явних показань для терапії антикоагулянтами. Дослідження III фази ATLAS ACS 2 - TIMI 51 із застосуванням ривароксабана в складі «потрійної терапії» проти комбінації ацетилсаліцилова кислота плюс клопідогрель виявило статистично значуще зниження первинної кінцевої точки (сумарна кількість серцево-судинних смертей, інфарктів міокарда та інсультів), але і значне збільшення частоти кровотеч в групі нового антикоагулянту.

Аналогічне дослідження III фази APPRAISE-2, в якому використовувався апіксабан, було припинено достроково через високу частоти великих кровотеч. Ризик кровотечі закономірно повинен підвищуватися при додаванні будь-якого нового орального антикоагулянту до подвійної антитромбоцитарної терапії, подібно до того, як це спостерігається в разі застосування варфарину в складі «потрійної терапії».

Мабуть, у пацієнтів з фібриляцією передсердь / тріпотінням передсердь на тлі стабільної ІХС антитромботична терапія повинна вибиратися з урахуванням ризику інсульту (ацетилсаліцилова кислота для більшості пацієнтів з 0 балів по CHADS2 і оральний антикоагулянт для більшості хворих з 1 і більше балами по CHADS2). Хворі з фібриляцією передсердь / тріпотінням передсердь, які перенесли гострий коронарний синдром і / або зазнали черезшкірне коронарне втручання, повинні отримувати антитромботичну лікування, яке вибирається на основі збалансованої оцінки ризику інсульту, рецидиву коронарних ускладнень, а також кровотечі, пов'язаного із застосуванням комбінованої антитромботичної терапії, яка у пацієнтів з високим ризиком інсульту може включати ацетилсаліцилову кислоту, клопідогрель і оральний антикоагулянт.

[6]

Обмеження ефекту нових оральних антикоагулянтів

В даний час немає спеціальних препаратів, що блокують ефект нових оральних антикоагулянтів. У разі передозування рекомендується швидко прийняти сорбент, який зв'яже препарат в шлунку. Гемодіаліз рекомендується для видалення з крові дабігатрану, але не інших оральних антикоагулянтів, які більш активно зв'язуються з білками плазми. Рекомендуються фактори згортання крові, такі як концентрати протромбінового комплексу або активованого фактора VII в разі неконтрольованого кровотечі при лікуванні усіма новими оральними антикоагулянтами.

Можливості вибору перорального антикоагулянту

Конкурентна боротьба між оральними антикоагулянтами динамічно разворачіватся під пильною увагою фахівців. Висновки на підставі непрямих порівнянь нових препаратів між собою можуть виявитися помилковими, оскільки існують значні відмінності між проведеними дослідженнями. У той же час прямі порівняння нових оральних антикоагулянтів в великих рандомізованих дослідженнях не плануються. Тому слід взяти до уваги висновок про те, що кожен з трьох нових антикоагулянтів значно ефективніше варфарину при будь-якому ризику тромбоемболії у хворих з фібриляцією передсердь, але їх перевага особливо помітно при більш високій кількості балів CHA2DS2-Vasc. Всі нові оральні антикоагулянти викликають менше внутрішньочерепних крововиливів у порівнянні з варфарином.

Ймовірними кандидатами для лікування дабігатраном, ривароксабаном або апіксабаном є пацієнти, які не бажають приймати варфарин, нові хворі, які не одержують оральних антикоагулянтів, а також лиця з лабільним MHO на тлі лікування варфарином. Пацієнти зі стабільним MHO при терапії варфарином можуть бути переведені на один з нових препаратів, але це не може бути основною метою в даний час. Самостійне визначення MHO в домашніх умовах самими хворими, швидко набирає популярність в Європі і США, є ефективним способом підтримки ступеня гіпокоагуляції крові в терапевтичному діапазоні і має привести до кращих результатів лікування варфарином.

При виборі між доступними в даний час дабігатраном і ривароксабаном слід враховувати деякі обмеження першого (проблеми застосування при тяжкій хронічній хворобі нирок, необхідність зниження дози в похилому віці) і певну зручність другого (прийом один раз на добу).

Проф. С. Г. Канорскій. Попередження тромбоемболії у хворих з фібриляцією передсердь: проблема вибору орального антикоагулянту // Міжнародний медичний журнал - №3 - 2012