Антиретровірусна терапія

Рішення щодо початку антиретровірусної терапії має прийматися спільно лікарем і пацієнтом. Перед тим, як буде призначена антиретровірусна терапія в кожному випадку необхідно провести клініко-лабораторне обстеження хворого, визначити клінічні показання і протипоказання, оцінити лабораторні параметри і, з урахуванням отриманих даних, виробити прийнятну схему лікування. Надзвичайно важливо провести з хворим психологічну підготовку з метою забезпечення неухильного виконання обраного режиму.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Антиретровірусна терапія: показання

Антиретровірусна терапія повинна починатися на підставі лабораторних показаннях, а її зміни повинні ґрунтуватися на моніторингу таких параметрів, як рівень РНК ВІЛ в плазмі (вірусне навантаження) і кількість СD4 + Т-клітин в периферійній крові. Ці тести є найважливішими в оцінці вірусної реплікації, імунного статусу пацієнта і ризику прогресування хвороби. Спочатку вірусне навантаження визначалася лише з метою прогнозу захворювання, в даний час вона також служить тестом для оцінки результатів лікування пацієнтів. Численні спостереження вказують на поліпшення клінічних результатів (зменшення смертності та випадків просування до СНІДу) при зниженні вірусного навантаження.

Міжнародне співтовариство зі СНІДу провело в США спеціальну нараду з антиретровірусної терапії у дорослих з урахуванням консенсусу від грудня 1999 року. Ця нарада в порівнянні з прийнятими в 1995 році рекомендаціями дало більш розширені відомості щодо моніторингу в процесі лікування з урахуванням визначення резистентності.

Крім того, було враховано появу нових антиретровірусних препаратів, зокрема, ефавіренцу, абакавіру та ампренавіру, що дало підставу переглянути наявні раніше рекомендації. Відповідно до переглянутих рекомендацій антиретровірусна терапія показана хворим:

• з рівнем ВІЛ РНК вище 30 000 копій / мл,
• рівнем CD4 лімфоцитів 350 / mL,
• лікування також можна рекомендувати хворим з ВІЛ РНК від 5000 до 30000 копій / мл і рівнем CD4 лімфоцитів між 350 і 500 x 10 ⁶ / л,
• терапію можна також вважати показаної, якщо CD4 лімфоцити вище 500 х10'7л, а ВІЛ РНК від 5000 до 30000 копій / мл з урахуванням можливої прогресії захворювання у хворих з високим вірусним навантаженням.

Антиретровірусна терапія повинна починатися тільки після лікування серйозних опортуністичних захворювань.

У 2002 році антиретровірусна терапія (APT) хворим з ВІЛ інфекцією призначалася більш жорстко (Antiretroviral therapy quidelines, International AIDS society JAMA, 2002 V. 288). У відповідності з цими рекомендаціями початок APT у раніше нелікованих хворих рекомендується при:

• симптоматичною ВІЛ інфекції,
• безсимптомної ВІЛ інфекції при CD4 клітинах нижче 200 в мл крові,
• безсимптомної ВІЛ інфекції з CD4 вище 200 в випадках їх швидкого зниження або високого рівня вірусного навантаження, вище ніж 50000-100000 РНК копій / мл.

При цьому враховується ризик індивідуальної токсичності, взаємодії ліків, їх фармакокінетика. Велике значення надається зацікавленості хворого потяг і здібності бути прихильним до терапії.

Показаннями до початку APT є гостра ВІЛ інфекція і стадії III А-Б і В, лабораторними показаннями є: зниження CD4 лімфоцитів нижче 0,3x109 при підвищенні концентрації РНК ВІЛ в крові більше 60000 коп / мл. Якщо ці показники виявлені вперше, то для вирішення питання про APT необхідні повторні дослідження з інтервалом не менше 4-х тижнів, при цьому в стадію 3 А (2В за класифікацією 1999 роки) призначається антиретровірусна терапія у вигляді моно- або дітерапіі. Антиретровірусна терапія рекомендується при CD4 нижче 0,2x107л (нижче 200 в мл). У IV (V стадія за класифікацією 1999 роки) APT не призначається.

Кількісне вимірювання рівня РНК ВІЛ в плазмі рекомендується виконувати безпосередньо перед тим, як буде призначена антиретровірусна терапія і через 4-8 тижнів лікування, що дозволяє оцінити початкову ефективність. У більшості пацієнтів за цей час відбувається швидке зниження вірусного навантаження (0,5 - 0,7 log, 0, або приблизно в З -5 разів), а через 12-16 тижнів вона стає нижче рівня визначення (<500 копій РНК / мл плазми). Швидкість зниження вірусного навантаження індивідуальна і залежить від багатьох факторів: початкового рівня вірусного навантаження і кількості СВ4ГГ-клітин. Наявності попередньої терапії неї тривалості, а також присутності опортуністичних інфекцій та прихильності пацієнта до заданої режим}.

Наступні виміри вірусного навантаження повинні виконуватися каждие3-4 місяці. Якщо через 6 місяців лікування двічі виміряна вірусне навантаження залишається більше 500 копій РНК / мл плазми, антиретровірусна терапія повинна бути змінена.

В даний час розроблені більш чутливі методи визначення вірусного навантаження (до 50 копій РНК / мл). Клінічні дані підтверджують, що зниження рівня РИК ВІЛ нижче 50 копій / мл асоціюється з більш повної і тривалої вірусної супресією, ніж при зниженні РНК ВІЛ до 50 - 500 копій / мл плазми.

Не рекомендується вимірювати вірусне навантаження протягом 4 тижнів після завершення лікування будь-якої інтеркурентних інфекції, симптоматичного захворювання або після імунізації.

З метою отримання більш достовірних результатів визначення вірусного навантаження повинно виконуватися в одних і тих же умовах через існуючі відмінностей серед комерційних тестів.

Антиретровірусна терапія першої лінії: терапія повинна проводитися комбінацією препаратів з високою противірусною активністю і добре переноситься. Перша схема повинна залишати стратегічні варіанти на майбутнє, тобто включати препарати, що дають найменшу перехресну резистентність.

Рекомендовані схеми: AZT + 3TC + IDV, AZT + 3TC + EFV. Нелсон рекомендує замість AZT + 3TC-DDKD4T.

В даний час намічається перехід до нової концепції APT, на основі різноманітності препаратів створювати більш прості схеми лікування, включаючи такі, коли можна приймати препарати 1 раз на добу. Рекомендовані схеми: EFV-DDH3TC, F.FV + D4T + 3TC. Використання для терапії першої лінії простих і ефективних схем може продовжити термін її ефективності, тобто знизити необхідність ВААРТ другої лінії.

[7], [8], [9], [10], [11],

Антиретровірусна терапія у пацієнтів з асимптомной ВІЛ-інфекцією

До теперішнього часу отримані переконливі дані про те, що антиретровірусна терапія забезпечує успіх і показана всім пацієнтам з симптоматичною ВІЛ-інфекцією, незалежно від показників вірусного навантаження і CD4 + T-клітин, однак для осіб з асимптомной ВІЛ-інфекцією з кількістю CD4 + -T клітин> 500 / мл можна говорити тільки про теоретично передбачуване успіху використання антиретровірусних засобів через відсутність даних про досить тривалих спостереженнях.

Використовувані в даний час комбінації антиретровірусних агентів мають виражений противірусний ефект, однак, всі вони здатні викликати побічні явища, ускладнення і взаємодіяти з іншими лікарськими засобами, тому рішення про призначення лікування пацієнтам з хронічною асимптомной ВІЛ-інфекцією має грунтуватися на зіставленні ряду факторів, що визначають ризик і користь лікування.

Серйозними аргументами, що впливають на рішення почати терапію, є: реальна чи потенційна можливість досягти максимального придушення вірусної реплікації; збереження імунних функцій; поліпшення якості та продовження життя; зниження ризику виникнення медикаментозної резистентності через ранню супрессии вірусної реплікації; мінімальні токсичні ефекти і лікарські взаємодії.

Негативними факторами раннього призначення такого лікування, як антиретровірусна терапія можуть служити: потенційні несприятливі лікарські ефекти; потенційний ризик розвитку ранньої медикаментозної резистентності; потенційне обмеження вибору терапії в майбутньому та ін.

При прийнятті рішення про призначення терапії асимптомним хворим повинні враховуватися бажання пацієнта почати терапію, ступінь існуючого імунодефіциту, обумовленого кількістю СD4 + Т-клітин, ризик прогресії ВІЛ-інфекції, який визначається рівнем РНК ВІЛ в плазмі, потенційна користь і ризик початкової терапії, ймовірність прихильності пацієнта запропонованому режиму.

У разі призначення терапії необхідно використовувати потужні комбінації з метою домогтися зниження вірусного навантаження до невизначені рівня. В цілому антиретровірусна терапія показана всім пацієнтам з кількістю С04 + Т-клітин <500 / мм3 або рівнем вірусного навантаження> 10000 KonHU (bDNA), або> 20000 копій PНK (RT-PCR) в 1 мл плазми.

Однак для пацієнтів з асимптомной ВІЛ-інфекцією в даний час антиретровірусна терапія має два підходи до призначення: перший - терапевтично більш агресивний, коли більшість пацієнтів має лікуватися на ранніх стадіях хвороби, враховуючи, що ВІЛ-інфекція практично завжди являегся прогресуючої; другий - терапевтично більш обережний підхід, що допускає більш пізній початок антиретровірусної терапії з урахуванням ступеня передбачуваного ризику і користі.

Перший підхід заснований на принципі раннього початку терапії до розвитку значної імуносупресії і досягнення невизначуваного рівня вірусного навантаження. Так, всі пацієнти з кількістю С04 + Т-клітин менше 500 / мл, а також ті, у кого кількість CD4 Т-клітин більше 500 / мл, але рівень вірусного навантаження більш 10000 копій (bDNA) або 20000 копій (RT-PCR) в 1 мл плазми, повинні почати антиретровірусну терапію. Рання антиретровірусна терапія може сприяти збереженню імунокомпетентних клітин і вироблення належного імунної відповіді, тому рекомендується всім хворим з первинною інфекцією при наявності можливостей призначати антиретровірусну терапію.

При більш консервативному підході пацієнтам з низьким рівнем вірусного навантаження і невеликим ризиком професії ВІЛ-хвороби з кількістю CD4 + T-клітин менше 500 / мл, антиретровірусна терапія не призначається. У таких випадках триває моніторинг і спостереження за пацієнтами.

Якщо антиретровірусна терапія почата у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, то вона повинна починатися з режимів, які передбачають зниження вірусного навантаження до невизначуваним.

Грунтуючись на досвіді використання антиретровірусних агентів, рекомендується антиретровірусна терапія з двох нуклеозидних інгібіторів ВІД і одного сильного інгібітору протеази (ІП). Можливі й інші альтернативні режими. Вони включають два ІП, наприклад, ритонавір і саквінавір (з одним або двома НІЗТ) або невірапін замість ВП. Подвійна ІП-антиретровірусна терапія ритонавіром і саквінавіром без НІЗТ пригнічує Віремія нижче межі визначення та зручна для прийому двічі на день, проте надійність цієї комбінації не цілком встановлена, тому рекомендується додавати принаймні один НІЗТ, якщо антиретровірусна терапія починається з двох ВП.

Заміна ІП на невірапін або використання тільки двох НІЗТ не знижує вірусне навантаження нижче порога визначення, як при поєднанні двох НІЗТ + ІП, тому дані комбінації повинні застосовуватися тільки в тих випадках, коли більш жорстке лікування неможливо. Однак, деякі експерти обговорюють вибір тритерапії, що включає або ІП, або невірапін для пацієнтів, які раніше не приймали аніретровірусние агенти.

Інші режими, що використовують два ІП або ВП + ННІЗТ в якості початкової терапії, зараз проходять клінічні випробування. Клінічні вивчення двох затверджених ННІЗТ, підтверджені результатами вимірювання вірусного навантаження, виявили перевага невірапіну надделавірдіном.

Необхідно врахувати, що, хоча ЗТС є сильним НІЗТ в комбінації з іншими НІЗТ, можуть виникати ситуації, при яких не досягається повної вірусної супресії, і тоді до ЗТС швидко розвивається вірусна резистентність. Тому рекомендується оптимальне використання цього препарату в комбінації з трьох або більше антиретровірусних агентів. У такому режимі повинні використовуватися і інші антиретровірусні агенти, такі як ННІЗТ - невірапін і делавірдин, до яких швидко розвивається резистентність.

В останні роки була запропонована антиретровірусна терапія в нових варіантах. Вона включає ефавіренц (Сустіва), зидовудин та ламівудин (можливо, комбівір), інший варіант: індинавір, зидовудин та ламівудин, а також ефавіренц, d4T, ЗТС).

Використання антиретровірусних агентів в якості монотерапії не показано, за винятком випадків, коли немає іншого вибору, або у вагітних жінок для профілактики перинатальної інфекції.

З початком терапії все препарати повинні прийматися синхронно, в повній дозі, але при використанні ритонавіру, невірапіну і поєднання ритонавіру ссаквінавіром дози препаратів слід змінити. Особлива увага повинна бути приділена лікарських взаємодій ІПС іншими лікарськими засобами.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Антиретровірусна терапія у пацієнтів з просунутою ВІЛ-інфекцією

Стадія ВІЛ-інфекції у пацієнтів з опортуністичними інфекціями, вастинг-синдромом або злоякісними пухлинами розцінюється як просунута. Всі пацієнти з просунутою ВІЛ-інфекцією повинні отримувати антіретровіруспую терапію, однак при цьому необхідно враховувати деякі особливості. Якщо у пацієнта є гостра опортуністична інфекція або інше ускладнення ВІЛ-інфекції, при вирішенні почати терапію необхідно ретельно підбирати антивірусні режими з урахуванням лікарської токсичності, прийнятності обраної терапії, лікарських взаємодій і лабораторних змін. Початкова антиретровірусна терапія повинна включати максимально інтенсивні режими (два НІЗТ: один ІП). Розпочата антиретровірусна терапія не повинна перериватися під час гострої опортуністичної інфекції або злоякісного процесу, якщо це не пов'язано з токсичністю препаратів, їх непереносимістю або лікарськими взаємодіями.

У пацієнтів з прогресуючою до СНІДу ВІЛ-інфекцією, які отримують ускладнені комбінації антиретровірусних агентів, можливі множинні лікарські взаємодії, тому вибір повинен бути зроблений з урахуванням всіх потенційних взаємодій і перехресної токсичності препаратів. Наприклад, використання рифампіну для лікування активних форм туберкульозу є проблематичним у пацієнтів, які приймають інгібітори протеази. Які негативно діють на метаболізм рифампіну, але, в той же час, є необхідними для ефективної супрессии вірусної реплікації у пацієнтів з просунутою ВІЛ-інфекцією. Навпаки, ріфампін знижує концентрацію ВП у крові, що може зробити обраний режим субоптимальних. Однак, незважаючи на те, що ріфампін протипоказаний або не рекомендується для спільного використання з усіма інгібіторами протеаз, обговорюється питання про можливість його застосування в зменшених дозах.

Іншими факторами, які ускладнюють протягом просунутої ВІЛ-інфекції, є синдром виснаження і анорексія, наявність яких у пацієнта може порушити абсорбцію певних ІП і знизити ефективність такого лікування, як антиретровірусна терапія.

Кістковомозкова супрессия, яку асоціюють з АЗТ, а також нейтропенії, що викликаються ddC, d4T і ddl, можуть посилювати прямі ефекти ВІЛ, що може привести до їх лікарської непереносимості.

Гепатотоксичность, яку асоціюють з деякими ІП, може обмежувати використання цих лікарських речовин, особливо у пацієнтів з дисфункцією печінки.

Абсорбція і період напіввиведення деяких лікарських речовин можуть бути змінені при одночасному використанні антиретровірусних агентів, особливо ІП та ННІЗТ, чий метаболізм залучає ферменти системи цитохрому Р450: ритонавір, індіпавір, саквінавір, нелфінавір і делавірдин - інгібіруютее, невірапін - індукує. Інгібітори системи Р450 цитохрому володіють потенційним властивістю підвищувати концентрацію деяких лікарських препаратів, що мають аналогічні шляхи метаболізму. Додаючи інгібітор системи Р450 цитохрому, іноді можна поліпшити фармакокінетичний профіль обраних агентів (наприклад, додаючи ритонавір до саквінавіру) і їх противірусний ефект, однак ці взаємодії можуть призвести до загрозливих життя наслідків, тому пацієнти повинні бути поінформовані про всі можливі наслідки, і рішення про призначення таких комбінацій має бути погоджено з пацієнтом.

Потужна антиретровірусна терапія часто асоціюється з деяким ступенем відновлення імунних функцій. У зв'язку з цим у пацієнтів з просунутою ВІЛ-інфекцією і субклінічним перебігом опортуністичних інфекцій (атипові мікобактеріози або ЦМВІ) можуть розвинутися нові імунні реакції у відповідь на патоген і, відповідно, можуть з'явитися нові симптоми, пов'язані зі зміною імунного і / або запальної відповіді. Ці явища не повинні розцінюватися як невдачі антиретровірусної терапії. У таких випадках необхідно проводити лікування опортуністичних інфекцій паралельно з антиретровірусною терапією та одночасно контролювати рівень вірусного навантаження.

[21], [22], [23], [24], [25], [26],

Антиретровірусна терапія при гострій ВІЛ-інфекції

За наявними відомостями, не менше 50%, а можливо і до 90% осіб в стадії гострої ВІЛ-інфекції мають хоча б деякі симптоми так званого «гострого ретровирусного синдрому», отже, вони є кандидатами для проведення ранньої терапії. Отримано дані про найближчому ефекті лікування на величину вірусного навантаження і кількість С04 + Т-клітин, однак віддалені клінічні результати протиретровірусної терапії первинної ВІЛ-інфекції невідомі. Завершення до теперішнього часу клінічні дослідження обмежувалися малим розміром вибірки, короткою тривалістю спостереження і нерідко такими схемами терапії, які, за сучасними уявленнями, мають недостатньо оптимальної противірусну активність. Проте, ці дослідження в цілому підтримують точку зору про необхідність протиретровірусної терапії на стадії гострої ВІЛ-інфекції. Проведені в даний час клінічні дослідження вивчають віддалену клінічну ефективність більш потужних терапевтичних схем.

Теоретичне обґрунтування для раннього втручання аргументується наступним чином:

• необхідно придушити початковий «вибух» вірусної реплікації і знизити ступінь дисемінації вірусу в організмі;
• необхідно зменшити ступінь тяжкості гострої фази захворювання;
• можливо, антиретровірусна терапія вплине на первинну локалізацію вірусу, що, в кінцевому підсумку, може знизити швидкість прогресування захворювання;
• можливо, лікування знизить швидкість мутації вірусів завдяки придушення їх реплікації.

Багато фахівців згодні з лікуванням гострої ВІЛ-інфекції, виходячи з теоретичних обгрунтувань і обмежених даних клінічних досліджень, які говорять на його користь, а також досвіду, накопиченого клініцистами, що займаються ВІЛ-інфекцією. Однак, лікар і хворий повинні чітко усвідомлювати, що лікування первинної ВІЛ-інфекції ґрунтується на теоретичних міркуваннях і потенційні переваги, описані вище, потрібно зіставляти з можливим ризиком, який включає:

• побічні ефекти щодо якості життя, пов'язані з токсичною дією лікарських препаратів і особливостями їх прийому;
• ймовірність розвитку медикаментозної резистентності в тому випадку, якщо початкова антиретровірусна терапія не приведе до ефективного придушення реплікації вірусу, що обмежить можливість вибору терапії в майбутньому;
• необхідність проводити лікування з невизначеною тривалістю.

Антиретровірусна терапія рекомендується всім пацієнтам з лабораторними ознаками гострої ВІЛ-інфекції, які включають наявність РНК ВІЛ в плазмі, визначеної чутливим методом ПЛР, або bDNA, в поєднанні з результатами серологічної діагностики ВІЛ-інфекції (антитіла до ВІЛ). Незважаючи на те, що визначення РНК ВІЛ в плазмі є найкращим методом діагностики, в разі, якщо такої можливості немає, може бути доцільним тест на антиген р24.

Як тільки лікар і хворий ухвалили рішення про проведення антиретровірусної терапії з приводу первинної ВІЛ-інфекції, вони повинні ставити за мету придушення концентрації РНК ВІЛ в плазмі до рівня нижче порога визначення. Накопичений досвід дозволяє припускати, що антиретровірусна терапія гострої ВІЛ-інфекції повинна включати комбінацію двох НІЗТ і один потужний ВП. Можливе застосування тих же препаратів, що використовуються для лікування вже розвилася ВІЛ-інфекції.

Оскільки:

• кінцевою метою терапії є пригнічення реплікації вірусу нижче порога визначення,
• переваги терапії грунтуються, головним чином, на теоретичних міркуваннях і
• віддалений клінічний ефект поки не доведений, будь-яка схема, яка, як очікується, не приведе до максимального пригнічення вірусної реплікації, не прийнятна для осіб з гострою ВІЛ-інфекцією. Для подальшого вивчення ролі протиретровірусної терапії при первинній інфекції потрібні додаткові клінічні дослідження.

Визначення РНК ВІЛ в плазмі і кількості CD4 + клітин, а також моніторинг токсичних явищ в гострій фазі ВІЛ-інфекції слід проводити за звичайними правилами, тобто на початку лікування, через 4 тижні, а потім кожні 3-4 місяці. Деякі фахівці вважають, що не обязагельно визначати РНК ВІЛ на четвертому тижні для оцінки ефективності терапії з приводу гострої інфекції, тому що вірусне навантаження може знижуватися (у порівнянні з піковою) навіть за відсутності лікування.

Багато експертів вважають також, що, крім пацієнтів з гострою ВІЛ-інфекцією. Лікування необхідно і лицям з підтвердженою сероконверсією в попередні 6 місяців. Хоча початковий «вибух» виремии у інфікованих дорослих зазвичай зникає в межах двох місяців, лікування в цей час обґрунтовується тим, що реплікація вірусу в лімфоїдної тканини в перші 6 місяців після інфікування все ще не максимально пригнічена імунною системою.

[27], [28], [29], [30], [31], [32],

Антиретровірусна терапія та перерви

Іноді з тих чи інших причин (нестерпні небажані ефекти, взаємодія лікарських речовин, відсутність препарату і т.д.) антиретровірусна терапія переривається. Достовірних відомостей про те, на скільки днів, тижнів або місяців можна без наслідків скасувати один препарат або всю комбінацію, немає. Якщо виникає необхідність у перериванні антиретровірусної терапії на тривалий термін, то теоретично краще скасувати всі препарати, ніж продовжувати терапію одним або двома антиретровірусними засобами. Такий підхід дозволяє звести до мінімуму ризик появи стійких штамів вірусу.

Перерва в противірусної терапії рекомендують також вітчизняні автори. Однак, перерва можливий тільки при контролі за рівнем СD4-клітин і вірусним навантаженням.

З приводу перерв в лікуванні йде велика дискусія. Одні автори пропонують перемежающуюся терапію, інші вважають за доцільне робити перерви в лікуванні. Інтермітуюча антиретровірусна терапія рекомендується тим хворим, у яких РНК ВІЛ знижується нижче 500 копій в мл, перерви вважають можливими від З до 6 місяців. Найбільш перспективне ці перерву проводити тим хворим, у яких вірусне навантаження нижче 50 копій в мл, а CD4 вище 300 в мм3. Dybul M і співавт., 2001. Рекомендують наступну схему перемежающейся терапії: ЗЕРИТ і ламівудин, індинавір протягом 7 днів, 7 днів перерви і це лікування триває протягом року. Автори повідомили позитивний результат використання цієї схеми. За даними Faussi, 2001., у хворих на переміжну терапії був менше виражений синдром ліподистрофії, і спостерігалося зниження загальних тригліцеридів і холестерину.

В подальшому Dybul і співавт. Проаналізували результати лікування 70 хворих, які отримували лікування протягом 8 тижнів і 4 тижні без лікування (інтермітуюча антиретровірусна терапія). Протягом кожної відміни препаратів приблизно на 20% збільшувався рівень вірусного навантаження. Несуттєво, але знижувалася кількість CD4 клітин. Рівень ліпідів в крові знижувався також. Згідно з останніми рекомендаціями при вірусному навантаженні вище 30-50 копій РНК в мл і CD4 клітин нижче 400 антиретровірусна терапія рекомендується тривала, проте можливі перерви, але тільки в ситуації, коли спостерігається стійка супресія вірусної реплікації і істотне поліпшення імунологічних показників. Хворі, у яких в анамнезі було CD4 нижче 200 і зареєстровані опортуністичні інфекції, повинні перебувати систематично на медикаментозної терапії без будь-яких перерв.

Спеціальними швейцарсько-іспанськими дослідженнями показано, що перемежовується антиретровірусна терапія у хворих з рівнем ВІЛ РНК нижче 400 копій в мл і CD4 вище 300 в мм ³, які отримували високоактивну антиретровірусну терапію чотирма циклами з 8 тижнів лікування і 2 тижнів перерв, була успішною. Лікування зупинялося через 40 тижнів і хворі не отримували терапію до 52 тижнів включно, однак, антиретровірусна терапія призначалася, якщо в плазмі рівень РНК ВІЛ підвищувався понад 5000 копій в мл.

У багатоцентрових дослідженнях, проведених C.Fagard (2000), Lori і співавт. (2000-2002 рр.) В містах Італії і США, була показана можливість і перспективність перерв в антиретровірусної терапії. Використання комплексу з 3-4-х противірусних засобів може при ВААРТ у хронічних хворих з ВІЛ інфекцією дати тимчасовий ефект, але може супроводжуватися рикошетні підвищенням вірусного навантаження і зниженням CD4 лімфоцитів. Зважаючи на це, пропонується використовувати в період перерв в лікуванні препарати, що підвищують клітинну імунну ВІЛ специфічний Th1 Т-клітин і рівень гамма-інтерферону.

Отже, антиретровірусна терапія з перервами виправдана, доцільна. Разом з тим, вони вимагають контрольних визначень CD4 і вірусного навантаження, щонайменше, щомісячно або краще через 2 тижні після відміни ВААРТ.

[33], [34], [35],

Зміна неефективних режимів антиретровірусної терапії

Антиретровірусна терапія може бути неефективною. Вона виникає через багатьох обставин, таких як початкова вірусна резистентність до одного або декількох агентам, змінена абсорбція або метаболізм препаратів, несприятливий вплив лікарських фармакокінетики на рівень терапевтичних засобів і ін.

Основним параметром в оцінці терапевтичного результату є вірусне навантаження. Клінічні ускладнення і зміни кількості СD4 + T-клітин можуть доповнювати тест вірусного навантаження в оцінці відповіді на терапію.

У разі терапевтичної невдачі критеріями для зміни антиретровірусної терапії є:

• зниження ВІЛ РНК в плазмі через 4-8 тижнів від початку лікування менш ніж 0.5-0.7 log | n;
• неможливість знизити вірусне навантаження до невизначені рівня протягом 4-6 місяців від початку терапії;
• відновлення визначення вірусу в плазмі після початкової супрессии до невизначені рівня, що підтверджує розвиток резистентності;
• триразове або більше збільшення ВІЛ РНК в плазмі;
• невизначуване виремия у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію з двох НІЗТ (пацієнти, які отримують два НІЗТ, які досягли мети невизначуваним вірусного навантаження, мають вибір - продовжити цей режим або змінити його на більш пріоритетний режим. Попередній досвід показує, що більшість пацієнтів, які залишилися на подвійний НІЗТ -терапії, в кінці кінців терплять вірусологічну невдачу в порівнянні з пацієнтами, які використовують пріоритетні режими);
• завзяте зниження кількості С04 + Т-клітин, підтверджене принаймні двома окремими дослідженнями;
• клінічне погіршення.

Антиретровірусна терапія повинна бути змінена у трьох категорій пацієнтів:

• особи, які беруть один або два НІЗТ з обумовленою або невизначуваним вірусним навантаженням:
• особи, які перебувають на потужною комбінованої терапії, включаючи ВП. З поновилася ніреміей ниєте початковій супрессии до невизначених рівнів;
• особи, які перебувають на потужною комбінованої терапії, включаючи ІІ. У кого вірусне навантаження ніколи не знижувалася до невизначені рівня.

Змінений режим у всіх пацієнтів повинен максимально пригнічувати вірусну активність, проте, для першої категорії осіб вибір нових комбінацій набагато ширше, так як вони не приймали ВП.

Обговорення альтернативних режимів має враховувати сили заміщає режиму, переносимість препаратів і прихильність пацієнта даного режиму.

Рекомендації щодо модифікації терапії ( «Рекомендації з лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків», Департамент здоров'я США, травень 1999 року).

Рекомендації для змін в терапії розрізняються відповідно до показань для змін. Якщо бажане зниження вірусного навантаження було досягнуто, але у пацієнта розвинулася токсичність або непереносимість, необхідно замінити препарат, що викликав несприятливі ефекти, на інший з того ж класу агентів з відмінним профілем токсичності та переносимості. На Сьомому Європейському симпозіумі з лікування ВІЛ-інфекції «На все життя», Будапешт, 1-3 лютого 2002 року, були актуальними такі питання по терапії ВІЛ-інфекції: що робити після першої невдачі, як вибрати терапію другої лінії, спробувати знайти схему , в максимальному ступені здатну пригнічувати ВІЛ РНК до <50 копій. При цьому рекомендується проводити:

• Аналіз історії хвороби - вибір антиретровірусного препарату на основі думки експертів і міркувань стандарту лікування
• Аналіз на резистентність: генотипический і / або фенотипический, перехресна резистентність.
• Ретельна оцінка переносимості / токсичності.
• Визначення концентрацій лікарських препаратів в організмі слід врахувати:
  • прихильність до лікування;
  • лікарські взаємодії - ІП, в поєднанні з посиленням їх ритонавіром, облік токсичності і, зокрема, мітохондріальної гіпертоксичні;
  • моніторинг концентрацій препарату;
  • з препаратами.

Якщо бажане зниження вірусного навантаження було досягнуто, але пацієнт отримував режим не пріоритетною категорії (два НІЗТ або монотерапію), можна продовжити розпочату терапію під ретельним контролем рівня вірусного навантаження, або додати інший препарат до поточного режиму згідно інтенсивним терапевтичним схемам. Більшість експертів вважають, що використання неінтенсивних схем закінчується невдачею, і рекомендують пріоритетні режими. Є відомості, що підтверджують невдачу терапевтично потужних режимів, що включають ІП, внаслідок вироблення перехресно-резистентних штамів ВІЛ, особливо якщо вірусна реплікація не була повністю пригнічена. Такі явища найбільш характерні для класу ВП. Очевидно, що вірусні штами, які стали резистентними до одного з ІП, стають менш чутливими до більшості або до всіх ВП. Так, успіх комбінації ІП + два ННІЗТ може бути обмежений, навіть якщо всі компоненти відрізняються від попереднього режиму, в цьому випадку можлива заміна на два ВП. Можливі комбінації з двох ВП у даний час продовжують активно вивчатися.

Зміна режиму через терапевтичної невдачі ідеально повинно залучати повне заміщення всіх компонентів на препарати, раніше не 500 використовувані пацієнтом. Зазвичай використовуються два нових НІЗТ і один новий ІП, два ІП з одним або двома новими НІЗТ, або ІП в комбінації з ННІЗТ. Можуть знадобитися зміни доз препаратів, що пояснюється лікарськими взаємодіями, коли використовуються інгібітори протеази або ІП + ННІЗТ.

Обгрунтовуються різні схеми противірусної терапії. Антиретровірусна терапія - монотерапія вітчизняними препаратами - тімазідом 0,2x3 рази, Фосфазід 0,4x3 рази на добу рекомендується в початкових стадіях ВІЛ-інфекції при кількості CD4 нижче 500 і / або при вірусному навантаженні від 20.000 до 100.000 копій РНК ВІЛ. Бі антиретровірусна терапія з застосуванням інгібіторів зворотної транскриптази показана при наявності клінічних прояленій і при неефективності монотерапії з урахуванням кількості CD4 клітин і рівня вірусного навантаження. Однак, автори вважають за можливе призначати комбіновану терапію тільки за клінічними показаннями при відсутності лабораторних даних.

Картину майбутньої терапії ВІЛ-інфекції провідний вчений з цієї проблеми B.Gazzard (1999) малює песимістично. Стандартна високоактивна антиретровірусна терапія, що включає 2 НІЗТ в комбінації з інгібіторами протеази або ННІЗТ знижує вірусне навантаження до невизначені найбільш чутливими методами рівня. Така антиретровірусна терапія є стандартом для лікування хворих, які раніше не отримували антиретровірусної терапії.

Однак, по-перше, тривалі, протягом 3 років клінічні вивчення дозволяють засумніватися в ефективності лікування. По-друге, вартість комбінованої терапії протягом року досить дорога. По-третє, дослідження, включаючи зручність, токсичність, фармакологічні взаємодії, резистентність і відсутність ефекту, вимагають нових ідей для антиретровірусної терапії.

[36], [37], [38]

Дотримання режиму лікування при ВІЛ-інфекції

Високоактивна антиретровірусна терапія викликала необхідність дотримання режиму лікування для отримання хороших результатів. Наслідком недотримання призначеного режиму лікування є ризик того, що ліки не матиме ефекту. Головна небезпека полягає в тому, що недостатня доза антиретровірусного препарату внаслідок недотримання режиму лікування може призвести до збільшення кількості ДНК в плазмі, розвитку резистентності до лікарських препаратів і негативних наслідків в плані прогресування захворювання і летального результату. Факторами, що впливають на акуратність прийому ліків пацієнтом, є:

• стадія захворювання, хворий повинен усвідомлювати небезпеку, яку несе хвороба і вірити, що дотримання режиму лікування зменшить цю небезпеку;
• режим лікування повинен мати на увазі, що хворий розуміє складність. Тривалість, безпеку і вартість запропонованого йому режиму лікування;
• взаємини між пацієнтом і працівником охорони здоров'я, лікар повинен проводити моніторинг необхідність послідовно дотримуватися встановленого курс лікування через користі для хворого і перебігу захворювання.

Початкова антиретровірусна терапія повинна ретельно підбиратися з урахуванням побажань пацієнта і його способу життя. При цьому участь фармакологи, який володіє детально фармакологічними характеристиками препарату, є надзвичайно важливим. Фармацевт повинен обговорювати з пацієнтом кількість прийнятих таблеток в день, можливість вибору зручних варіантів лікування, обов'язковість дотримання інтервалів між дозами, вимоги до дієтотерапії та обмеження в харчуванні. Особливо важливо враховувати побічні реакції, а також можливість взаємодії ліків (див. Додатки). Необхідно також брати до уваги обмеження в умовах зберігання ліків. Деякі з ліків зберігаються в спеціальних умовах, що слід врахувати для тих, хто приймає ліки поза домом. У деяких пацієнтів є труднощі з ковтанням, для них слід підібрати препарати, що випускаються в рідкій формі.

Одним з головних моментів є союз між пацієнтом і медичним працівником, заснований на повазі сторін і чесному обміні інформацією (розуміння - "compliance"). Для поліпшення дотримання режиму лікування необхідно враховувати індивідуальні потреби кожного конкретного пацієнта, роз'яснювати запропоновані інструкції і забезпечити пам'ятками щодо дотримання режиму і графіка лікування. Доцільно перевірити, що запам'ятав хворий після кожного консультування. При подальших спостереженнях доцільно мати тісний контакт з хворим, можливість відвідування або дзвінка пацієнту для з'ясування труднощів у прийомі ліків і дотримання схеми лікування. Необхідно дотримуватися правила: забезпечити найкращі ліки для даного пацієнта з урахуванням властивого йому способу життя. Фармацевт, обговорюючи з пацієнтом всі питання, пов'язані з прийнятою ліками, може зіграти важливу роль і допомогти ВІЛ-інфікованій в досягненні найкращого результату лікування.

Причини низької прихильності до APT:

• проблема психологічної адекватності пацієнта (депресія, наркоманія, психотропні побічні ефекти препаратів),
• значна кількість таблеток для щоденного прийому (іноді близько 40),
• багаторазовість прийому препаратів на добу,
• складні умови прийому препаратів пов'язані з:
  • часом доби,
  • наявністю, характером і часом прийому їжі,
  • прийомом інших препаратів,
  • особливостями прийому (наприклад, індинавір необхідно запивати не менше 1,5 л рідини, що при 3-х разовому прийомі становить 4,5 л кожен день),
  • великий розмір таблеток і капсул,
  • неприємний смак препаратів (ритонавір, наприклад, має смак суміші алкоголю і касторової олії),
  • виражені побічні реакції (особливо з боку ЦНС, лігюдістрофія, гіперглікемія, лактоацидоз, гіперліпідемія, кровотечі, остеопороз, висип і т.д.),
  • триває прийом наркотиків.

Низька прихильність до терапії призводить до:

• росту вірусного навантаження, погіршення стану і підвищення смертності,
• розвитку резистентності,
• різкого зниження її ефективності.

Недостатня прихильність до лікування - основна причина зниження ефективності APT. Найбільш часті причини незадовільної прихильності: велика зайнятість або забудькуватість хворих (52%), знаходження поза домом (46%), зміна способу життя (45%), депресивний стан (27%), відсутність препарату (20%) і т.д. Тобто поширеність порушень призначеної схеми лікування коливається від 23% до 50%. Реальний шлях підвищення прихильності - використання більш простих схем препаратів, переважно з прийомом 1 раз в день, наприклад, ddl (відекс) 400 мг, ламівудин (епівір) 300 мг, ЗЕРИТ (ставудін) 1,0 на добу та інші.

Режим прийому препаратів 1 раз в день, як було показано N.Nelson (2002), ефективний і добре переноситься. Зменшення кількості таблеток полегшує прийом, покращує прихильність і тому має потенційний терапевтичний успіх.

[39], [40], [41], [42], [43], [44],

Антиретровірусна терапія: побічні ефекти

Відповідно до класифікації (Antiretroviral quidelines, 2002) виділяють классоспеціфіческіе побічні ефекти (характерні для класу препаратів) і характерні для конкретних препаратів в складі класу.

Классоспеціфіческіе побічні ефекти НІЗТ: гіперлактатемія з можливим стеатоз печінки, в рідкісних випадках -ліподістрофія (Lenzon, 1997).

Классоспеціфіческіе побічні ефекти ІП - розлади шлунково-кишкового тракту, гіперліпідемія, ліподистрофія, зниження чутливості периферичних тканин до інсуліну. Метаболічні порушення, викликані ІП, корелюють з тривалістю їх прийому. Порушення ліпідного обміну можуть бути фактором ризику в розвитку серцево-судинних захворювань.

Підходи до зниження побічних ефектів APT: вибір комбінацій препаратів з мінімальними побічними ефектами, оптимізація доз препаратів (використання моніторингу), можливість перерви в лікуванні, більш пізні терміни начапатерапіі або почергове призначення різних схем, використання нових, менш токсичних препаратів або менш токсичних лікарських форм.

Використання інгібіторів протеази призвело до виникнення синдрому липодистрофии, який характеризується перерозподілом жирових відкладень: втратою жирової клітковини в області обличчя і відкладенням жиру в області живота і шиї (горб «Буффало») зі збільшенням грудей, а також діабет і ризиком кардіоваскулярних захворювань. Інгібітори зворотної транскриптази в меншій мірі причетні до цього синдрому. Автор наводить характеристику цього синдрому з урахуванням інших відомостей літератури. Фізичні та метаболічні порушення при синдромі липодистрофии

A. Один або більше з таких симптомів на тлі прийому інгібіторів протеази.

1. Зменшення або втрата жиру на обличчі, руках, ногах.
2. Акумуляція жиру на животі, задньої області шиї ( «горб Буффало»), грудей у жінок.
3. Суха шкіра і губи.

B. Метаболічні розлади

Гіперліпідемія є специфічним для ІП ефектом. Тривалість лікування ІП - суттєвий фактор ризику розвитку метаболічних порушень. Гіперхолестеринемія розвивається у 26% хворих, які приймали ІП протягом 1 року, у 51% після 2 років і у 83% після 3 років. Ліподистрофія розвивається більш ніж у 60% хворих, які приймали ІП (Saag M .. 2002). У таких хворих підвищений ризик серцево-судинних захворювань. Симптоми не є підставою для відміни інгібіторів протеази. Слід вирішити питання про переведення наефавіренц або призначити інгібітор протеази атазанавір, який не викликає ліпополідістрофіі і навіть здатний коригувати синдром.

Препарати для лікування дисліпідемій:

• Статини - пригнічують синтез холестерину.

Фібрати - стимулюють активність ЛП-ліпази. Смоли, адсорбуючі жовч - підвищують виведення холестерину і ліпідів з організму.

Ліпостат (правастатин натрію). Кожна таблетка містить 10 або 20 мг правастатину натрію. Допоміжні речовини: лактоза, повідон, мікрокристалічна целюлоза, натрію карбоксіметілнеллюлоза і магнію стеарат.

Ліпостат відноситься до класу інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, нових гиполипидемических агентів, які знижують біосинтез холестерину. Ці агенти є конкурентними інгібіторами З-гідрокси-3-метілглютарілкоензіма А (ГМГ-КоА) редуктази - ферменту, який каталізує початковий етап біосинтезу холестерину, а саме конверсію ГМГ-Коамо в мевалонат, що визначає швидкість процесу в цілому.

Лікування препаратом Ліпостат має розглядатися в якості одного з компонентів впливу на множинні фактори ризику в осіб з підвищеним ризиком атеросклеротичного захворювання судин, обумовленого гіперхолестеринемією.

Ліпостат повинен застосовуватися на додаток до дієти з обмеженням по насиченим жирам і холестерину в тих випадках, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні методи лікування є недостатнім.

Спосіб застосування та дози. Перед початком лікування препаратом ліпостат хворому слід призначити стандартну дієту для зниження рівня холестерину. Під час лікування препаратом хворий повинен продовжувати дотримуватися цю дієту. Рекомендована доза препарату ліпостат становить від 10 до 40 мг, раз на день перед сном. Зазвичай початкова доза становить 10-20 мг. Якщо концентрація холестерину в сироватці значно підвищена (нанрімер, загальний холестерин більше 300 мг / дл), початкову дозу можна підвищити до 40 мг в день. Ліпостат можна приймати безвідносно до часу прийому їжі, а добову дозу можна розділити на кілька прийомів. Оскільки максимальний ефект призначеної дози виявляється в межах чотирьох тижнів, в цей період слід регулярно визначати вміст ліпідів і відповідно проводити коригування дози з урахуванням відповіді хворого на препарат і встановлених правил лікування.

Серйозним ускладненням є остеопенія, остеопороз і остеоневроз. Пацієнтам, у яких є біль в кістках або суглобах, показані рентгенологічні дослідження. Лікування проводиться з використанням кальцие-фосфорових і вітамінних препаратів. При остеонекроз і патологічних переломах показано хірургічне лікування.

Вказівки щодо інтегрованого застосування препаратів

1. Очікувати відхилення від режиму лікування. Завжди слід виходити з того, що режим лікування дотримуватися не буде.
2. Розглядати лікування з точки зору пацієнта. Медперсоналу слід зрозуміти становище кожного окремого пацієнта. Лікар повинен знати про очікування, цілі, відчуттях і поглядах пацієнта щодо хвороби і лікування.
3. Розвивати між пацієнтом і лікарем партнерські відносини. Відповідальність за прийняті рішення повинна однаково розподілятися між пацієнтом і лікарем. Це означає, що пацієнт повинен отримати доступну, зрозумілу інформацію, щоб мати можливість приймати адекватні рішення щодо терапії.
4. Зайняти позицію, орієнтовану на пацієнта. Задоволеність пацієнта є головним критерієм. Питання, побажання та відчуття пацієнта повинні утворювати вихідну точку терапії. Всі відхилення повинні обговорюватися.
5. Індивідуалізувати лікування. Всі моменти терапії, все для терапії необхідні допоміжні засоби повинні обговорюватися в індивідуальному порядку. Універсальних рішень слід уникати.
6. Залучити до спільної роботи сім'ю. Сім'ю і коло близьких друзів слід залучати до процесу лікування для підтримки. Пацієнту необхідно допомогти при боротьбі з хворобою не відмовлятися від соціального оточення.
7. Забезпечити тривалість і доступність. Пацієнт повинен бути абсолютно упевнений в тривалості і доступності терапії.
8. Прийняти до уваги послуги інших фахівців в соціальній сфері та галузі охорони здоров'я. Лікар може забезпечити тільки одну частину професійної допомоги при боротьбі з хворобою. Необхідно залучати й інших фахівців.
9. Повторювати все. Зусилля для досягнення спільної роботи в рамках терапевтичних відносин повинні додаватися постійно протягом усього лікування.
10. Не здаватися. Проблематика комлпайенс надзвичайно складна і багатогранна. Ставлення до хвороби і смерті є основоположною темою в житті, особливо в стосунках між лікарем і пацієнтом. Лише в тісній і постійній співпраці лікар і пацієнт можуть досягти успіху.

[45], [46], [47], [48], [49],