Епстайна-Барр вірусний гепатит

Епстайна-Барр вірусний гепатит - термін, під яким мається на увазі не залучених печінки в патологічний процес взагалі, як, наприклад, при інфекційному мононуклеозі, а самостійна форма Епстайна-Барр вірусної інфекції, при якій ураження печінки виникло ізольовано і не супроводжувалося клінічною картиною інфекційного мононуклеозу.

Ця форма Епстайна-Барр вірусної інфекції виникає в тому випадку, якщо вірус Епстайна-Барр має тропізм ні до епітелію желчевиводяціх шляхів, а безпосередньо до гепатоцитах. Незважаючи на те, що вірусом Епстайна - Барр інфіковано до 90% популяції, Епстайна-Барр вірусний гепатит продовжує вважатися рідкісним проявом інфекції.

[1], [2]

Епідеміологія Епштейн-Барр вірусного гепатиту

Вірус Епстайна-Барр повсюдно поширений серед людської популяції, їм уражено 80-100% населення земної кулі. Перша зустріч з вірусом залежить від соціальних умов. У країнах, що розвиваються і соціально неблагополучних сім'ях більшість дітей інфікуються до 3 років, а все населення - до повноліття. У розвинених з гранах і соціально благополучних сім'ях зустріч з Епстайна-Барр вірусом може не відбутися до юнацького віку.

Джерелом інфекції служать хворі і вірусовиделітелі. Основний шлях передачі збудника - повітряно-крапельний, нерідко зараження відбувається за допомогою інфікованої слини. Можливі гемотрансфузіошгий і статевої шляхи передачі Епстайна-Барр вірусу. Описані випадки вертикальної передачі даного вірусу від матері до плоду і висловлено припущення, що Епстайна-Барр вірус стає причиною вроджених аномалій.

При Епстайна-Барр вірусному гепатиті переважними шляхами інфікування, мабуть, є парентеральний і перинатальний, коли збудник потрапляє відразу в кров, минаючи лімфоїдний апарат пацієнта.

[3], [4], [5], [6]

Чим викликається Епштейн-Барр вірусний гепатит?

Вірус Епстайна-Барр вперше культивований в 1964-1965 рр, англійськими вченими Е. Епстайном і І. Барр, в честь яких і отримав свою назву, Епстайна-Барр вірус відноситься до сімейства Неrpesviridае, містить ДНК, має сферичну форму частинок діаметром 180 нм. Вірус чутливий до дії ефіру, добре розмножується в культурі клітин лімфоми Беркітта, крові хворих на інфекційний мононуклеоз, лейкемических клітинах і в культурі клітин мозку здорової людини.

Епстайна-Барр вірус містить наступні антигени: вірусний капсидний антиген (УБА), ядерний антиген (ЕВМА), ранній антиген (ЕА) та мембранний антиген (МА). Час появи та біологічна значущість зазначених антигенів неоднакові. Антиген вірусного капсида є пізнім. Мембранний антиген являє комплекс продуктів ранніх і пізніх генів. Ядерний антиген є раннім, так як під час литической фази інфекції він передує синтезу вірусних частинок. Виявлення антитіл до ядерного і раннього поверхневому антигенів при відсутності антитіл до пізніх антигенів свідетельсгвует про гостру інфекцію. Виявлення антитіл до капсидному антигену і пізнього мембранного при відсутності антитіл до ранніх антигенів служить маркером давнього інфікування - латентної інфекції.

Субтипов вірусу Епстайна-Барр, специфічних для певної хвороби або місцевості, не існує. При порівнянні виявлені мінімальні відмінності серед штамів Епстайна-Барр вірусів, ізольованих з деяких географічних ареалів, і від різних хворих.

Патогенез Епштейн-Барр вірусного гепатиту

Патогенетичний механізм, що викликає деструкцію гепатоцитів і розвиток холестазу при EBV-інфекції, до кінця не ясний. Є припущення про те, що вірус Епстайна-Барр не володіє прямим цитопатичної дії, але руйнування цих клітин викликається токсичною дією вільних радикалів, що беруть участь в перекисне окислення ліпідів. У пацієнтів з Епстайна-Барр вірусною інфекцією виявляються аутоантитіла до ферменту супероксид-дисмутази, нейтралізують його антиоксидантну дію. В результаті цього вільні радикали акумулюються в гепатоцитах і викликають їх ураження.

У хворих на гострий Епстайна-Барр вірусним гепатитом виявляються високі концентрації аутоантитіл проти супероксид-дисмутази. При цьому встановлено, що вищеназвані аутоантитіла in vitro знижують антиоксидантну здатність супероксид-дисмутази більш ніж на 70%, що призводить до цитолизу в культурі клітин в зв'язку з активацією процесів перекисного окислення ліпідів. Одужання і нормалізація функціонального стану печінки у хворих з Епстайна-Барр вірусним гепатитом супроводжуються різким зниженням рівня антитіл до супероксид-дисмутази.

Крім того, описаний механізм антителозависимой клітинного цитолізу клітин, уражених Епстайна-Барр вірусом, що розвивається під впливом Т-супресорів і природних кілерів. При жовтяничних формах гострого Епстайна-Барр вірусного гепатиту ДНК EBV виявляється переважно в CD3-, CD4- і СD8-лімфоцитах, тоді як при інфекційному мононуклеозі у пацієнтів без жовтяниці в основному інфіковані В-лімфоцити периферичної крові, що вказує на можливу участь Т-лімфоцитів в розвитку важких форм гострого Епстайна-Барр вірусного гепатиту. Однак є вказівки і на те, що при важких жовтяничних формах Епстайна-Барр вірусного гепатиту інфіковані Епстайна-Барр вірусом саме Т-клітини інфільтрату, а не гепатоцити.

У формуванні ізольованого ураження гепатоцитів при Епстайна-Барр вірусному гепатиті важливу роль може грати і безпосереднє потрапляння збудника в кров при парентеральному інфікуванні. Таким чином, питання про можливі механізми пошкодження гепатоцитів вірусом Епстайна-Барр потребує подальшого вивчення.

Патоморфологія

Гістопатологічні зміни при Епстайна-Барр вірусному гепатиті вивчені недостатньо.

При гострому Епстайна-Барр вірусному гепатиті морфологічні зміни в тканини печінки типові для гострих гепатитів іншої етіології і можуть супроводжуватися холангитом і ендотеліітом. При цьому етіологія захворювання підтверджується не тільки виявленням капсидних антигену Епстайна-Барр вірусу IgM і IgG, ДНК EBV в сироватці крові, а й виявленням в гепатоцитах ДНК EBV за допомогою ПЛР та антигенів Епстайна-Барр вірусу (зокрема, латентного мембранного протеїну LMP) імуногістохімічними методами.

У печінки по ходу портальних трактів, рідше - всередині часточок, є лімфоїдної-клітинна інфільтрація, гіперплазія ретикулоендотеліальної строми, але без порушення часточкової будови печінки. У випадках, що супроводжуються жовтяницею, відзначаються утворення жовчних тромбів, відкладення жовчного пігменту в гепатоцитах центральних зон часточок, явища набряку, дистрофія гепатоцитів і розсіяний некроз груп гепатоцитів.

Варіантом Епстайна-Барр вірусної інфекції є гострий холестатичний гепатит з гострим холециститом у дітей шкільного віку та дорослих. Морфологічні зміни включають некрози паренхіми печінки і лімфоцитарна інфільтрацію.

Морфологічні зміни при хронічному Епстайна-Барр вірусному гепатиті також принципово не відрізняються від таких при вірусних гепатитах іншої етіології. При цьому у імунокомпетентних пацієнтів діагностується більш низький ступінь гістологічної активності в порівнянні з іммунокомпрометірованних людьми. Хронічний Епстайна-Барр вірусний гепатит у дітей характеризується мононуклеарной інфільтрацією і помірним розростанням сполучної тканини в печінці. У ряді випадків клітинний склад інфільтрату при Епстайна-Барр вірусному гепатиті представлений переважно CD3- і CD8-лімфоцитами.

При Епстайна-Барр вірусної інфекції трансплантата печінки в гепатоцитах виявляється ДНК EBV за допомогою ПЛР та антигени Епстайна-Барр вірусу - імуногістохімічним методом, в тому числі протеїн до апсида gp220. У цих хворих розвивається Епстайна-Барр вірусний гепатит, що супроводжується лімфогістіоцитарною і імунобластні інфільтрацією. При цьому найбільша гістопатологічного активність процесу в печінці виявляється в біоптатах з максимальними концентраціями ДНК EBV, що додатково підтверджує етіологічну роль Епстайна-Барр вірусу в розвитку гепатиту.

Симптоми Епштейн-Барр вірусного гепатиту

Епстайна-Барр вірусний гепатит може мати як гостре, так і хронічний перебіг.

Гострий Епстайна-Барр вірусний гепатит

Є підстави вважати, що ураження печінки розвивається у 80-90% пацієнтів з Епстайна-Барр вірусною інфекцією. При цьому підвищення активності печінково-клітинних ферментів часто залишається недіагностованим.

Гострий Епстайна-Барр вірусний гепатит може протікати в безжелтушной, легкій, середньо-, а в одиничних випадках - у важкій і навіть фульминантной формі.

Інкубаційний період при Епстайна-Барр вірусному гепатиті точно не встановлено. Імовірно, він становить 1-2 міс.

Прелжелтушний період. Захворювання починається в більшості випадків поступово У цьому періоді хвороби у пацієнтів спостерігаються зниження апетиту, слабкість, головний біль, болі в животі. У рідкісних випадках - підвищення температури тіла до 38 С. Поразок ротоглотки, збільшення лімфатичних вузлів, атипових мононуклеарів в периферичної крові не виявляється ні у одного хворого.

Загальна тривалість переджовтяничний період придбаного початкового манифестного Епстайна-Барр вірусного гепатиту составляез при легкій формі 3-5 діб, при середньотяжкій - 4-7 діб,

Жовтяничний період. У хворих після виникнення жовтяниці симптоми інтоксикації зберігаються і навіть наростають. У деяких пацієнтів клінічні прояви преджелтушного періоду відсутні. Манифестная початкова форма вірусного гепатиту Епстайна-Барр у цих пацієнтів дебютує з появи жовтяниці.

Таким чином, клінічні симптоми та лабораторні показники при гострому вірусному гепатиті Епсгайна-Барр у дітей принципово не відрізняються від таких при вірусних гепатитах В, С та ін. У пацієнтів не виявляються симптоми, характерні для інфекційного мононуклеозу.

Тривалість жовтяничного періоду становить при легкій формі 15-22 діб, при середньотяжкій - 17-26 діб.

Постжелтушний період характеризується нормалізацією самопочуття хворого, зменшенням розмірів печінки і селезінки, значним зниженням активності ферментів.

Результати гострого Епстайна-Барр вірусною гепатиту. Перебіг хвороби може бути гострим (35% випадків) і закінчуватися одужанням з повним відновленням функціонального стану печінки в терміни від 1 до 3 міс. У 65% пацієнтів в результаті манифестного Епстайна-Барр вірусного гепатиту захворювання приймає хронічний перебіг

[7], [8], [9]

Хронічний Епстайна-Барр вірусний гепатит

Хронічний Епстайна-Барр вірусний гепатит може сформуватися як первинно-хронічний процес або в результаті початкового манифестного Епстайна-Барр вірусного гепатиту. При цьому в анамнезі у хворих не відзначається перенесеного інфекційного мононуклеозу

У пацієнтів переважає мінімальна активність процесу (близько 70%), у 20-25% хворих діагностується низька і у 6-10% - помірна активність процесу в печінці.

У 3/4 пацієнтів діагностується слабовиражений, у 12-15% помірний фіброз печінки. Приблизно у 10% хворих фіброз печінки відсутня. Ознаки вираженого фіброзу і цирозу печінки виявляються тиша у поодиноких хворих з набутим хронічним Епстайна-Барр вірусним гепатитом.

Клінічні прояви і лабораторні показники в періоді загострення при хронічному хронічному Епстайна-Барр вірусному гепатиті не мають принципових відмінностей від таких у дітей з вірусними гепатитами іншої етіології.

В періоді ремісії симптоми інтоксикації у хворих з набутим хронічним Епстайна-Барр вірусним гепатитом практично відсутні. У більшості пацієнтів зникають екстрапеченочних прояви. Розміри печінки і селезінки скорочуються, але повної їх нормалізації не спостерігається. Ураження ротоглотки, збільшення лімфатичних вузлів, атипових мононуклеарів в периферичної крові не виявляється. У сироватці крові активність ферментів не перевищує нормальні показники.

Набутий Епстайна-Барр вірусний гепатит може розвиватися і як первинно-хронічний процес, і в результаті початкової маніфестной інфекції. Клінічні симптоми в цьому випадку відповідають таким при гострому і хронічному вірусному гепатиті різної тяжкості. В 3/4 випадків діагностується слабовиражений фіброз печінки. Ураження ротоглотки, збільшення лімфатичних вузлів, атипових мононуклеарів в периферичної крові у хворих не виявляється.

[10], [11], [12], [13], [14]

Природжений вірусний гепатит Епстайна-Варр

Природжений Епстайна-Барр вірусний гепатит практично завжди має первинно-хронічний перебіг, в деяких випадках поєднуючись з ураженням інших органів і систем (ЦНС, жовчовивідних шляхів та ін.).

Серед дітей з вродженим хронічним Епштейна-Барр вірусним гепатитом приблизно у 60% діагностується мінімальна, у 20% - низька, у 10% - помірна і у 6-8% - виражена активність процесу в печінці.

У половини дітей виявляється слабовиражений, у 1/4 - помірний фіброз печінки. Ознаки вираженого фіброзу і цирозу печінки виявляються у 20% дітей з вродженою хронічним Епстайна-Барр вірусним гепатитом.

Клінічні прояви і лабораторні показники при вродженому хронічному вірусному гепатиті Епстайна-Барр не мають принципових відмінностей від таких при вірусних гепатитах В. С і ін.

В періоді ремісії симптоми інтоксикації у дітей з вродженим хронічним Епстайна-Барр вірусним гепатитом практично відсутні. У більшості дітей зникають екстрапеченочних прояви. Розміри печінки і селезінки скорочуються, але повної їх нормалізації не спостерігається. У сироватці крові активність ферментів не перевищує нормальні показники. Ураження ротоглотки, збільшення лімфатичних вузлів, атипових мононуклеарів в периферичної крові не виявляється.

Природжений Епстайна-Барр вірусний гепатит завжди розвивається як первинно-хронічний процес. Ураження печінки може поєднуватися з іншими вадами розвитку. Клінічні прояви набутого Епстайна-Барр вірусного гепатиту відповідають таким при гострому і хронічному вірусному гепатиті різної тяжкості, В 3/4 випадків формується слабовиражений і помірний фіброз печінки.

[15], [16], [17], [18], [19]

Епстайна-Барр вірусний гепатит у пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки

У пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки. Епстайна-Барр вірусний гепатит відзначається приблизно в 2% випадків, що підтверджується гістологічним дослідженням і виявленням ДНК EBV в біоптаге печінки. Епстайна-Барр вірусний гепатит розвивається в середньому через 45 діб після пересадки печінки. Ураження печінки може розвиватися в перші 6 міс після пересадки органу. Найбільший ризик розвитку Епстайна-Барр вірусного гепатиту відзначається у реципієнтів, які отримували антилімфоцитарну терапію.

При цьому вірус Епштейна-Барр може викликати відторгнення інфікованого трансплантата. Діагноз в таких випадках підтверджується морфологічно і шляхом виявлення геному вірусу Епстайна-Барр в гепатоцитах. Рівні ДНК ЕВV у таких хворих не відрізняються від вірусного навантаження у пацієнтів з посттрансфузійним лімфопроліферативним синдромом Епстайна-Барр вірусної етіології давно і добре вивченим інфекційним ускладненням при пересадці органів. Рання діагностика Епстайна-Барр вірусного гепатиту дозволяє запобігти відторгненню трансплантата або своєчасно почати боротьбу з відторгненням.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Діагностика Епштейн-Барр вірусного гепатиту

Епстайна-Барр вірусний гепатит діагностується за сукупністю клініко-біохімічних та серологічних даних. Початок захворювання у вигляді астенодіспептіческіх явищ - нездужання, слабкості, погіршення апетиту, що супроводжуються збільшенням печінки і гіперферментемії, - дозволяє запідозрити гепатит, особливо при вказівках в анамнезі на наявність парентеральних маніпуляцій за 1-2 міс до справжнього захворювання і при відсутності в сироватці крові маркерів вірусних гепатитів (А, в, с, D, G, ТТ) і ін. Остаточний діагноз встановлюється на основі виявлення в сироватці крові специфічних антитіл до антигенів вірусу Епстайна-Барр класу IgM, ДНК EBV в крові, з Люне, сечі.

Дня гострого і хронічного вірусного гепатиту Епстайна-Барр характерний синдром цитолізу. Для індикації синдрому цитолізу широко використовується визначення активності амінотрансфераз (AЛT, ACT) і фракцій ЛДГ (ЛДГ-4, ЛДГ-5). Підвищення активності печінково-клітинних ферментів характерно для гострого гепатиту і стадії загострення хронічного гепатиту Епстайна-Барр вірусної етіології. Ступінь підвищення активності печінково-клітинних ферментів при різних формах Епстайна-Барр вірусного гепатиту відповідає такий при вірусних гепатитах іншої етіології.

При наявності жовтяниці важливо визначити рівень загального білірубіну і співвідношення його кон'югованої і некон'югованій фракцій.

Активність запального процесу в печінці в певній мірі відображає білковий спектр сироватки крові. У більшості випадків у дітей з хронічним Епстайна-Барр вірусним гепатитом зберігається нормальний рівень загального білка в сироватці крові (65-80 г / л). У хворих на хронічний вірусний гепатит Епстайна-Барр формується диспротеїнемія за рахунок зниження рівня альбумінів і наростання фракції у-глобулінів. Характер диспротеинемии помірний, вона досягає значної вираженості лише у деяких хворих, коли рівень альбуміну падає нижче 45%, а рівень у-глобуліну перевищує 25%.

При загостренні хронічного Епстайна-Барр вірусного гепатиту зниження показників белковосинтетической функції гем значніше, чим важче запальний процес в печінці. Порушення в системі згортання крові (гіпокоагуляція) різного ступеня розвиваються у хворих на хронічний гепатит головним чином за рахунок скорочення синтетичної функції печінки.

Ультразвукова картина в печінці при гострому і хронічному Епстайна-Барр вірусному гепатиті не має відмінностей від такої при вірусних гепатитах іншої етіології.

Метод допплерівського УЗД застосовується .для визначення кровотоку в системі ворітної вени і наявності портокавальних анастомозів, що дозволяє діагностувати портальну гіпертензію, в тому числі у хворих з цирозом печінки EBV-етіології.

Морфологічні дослідження дозволяють об'єктивно оцінити характер патологічного процесу в печінці, його спрямованість, а також служать одним з обов'язкових критеріїв ефективності проведеної терапії. Результати біопсії пункції можуть мати вирішальне диференційно-діагностичне значення. При достатній величині пунктата печінки отримана морфологічна інформація має вирішальне значення при оцінці активності, ступеня фиброзирования хронічного гепатиту і при виборі терапевтичної тактики.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Лікування Епштейна-Барр вірусного гепатиту

В якості етіотропної терапії при Епстайна-Барр вірусної інфекції використовують ацикловір і ганцикловір. Противірусне лікування успішно комбінують з внутрішньовенними імуноглобулінами для лікування ізольованого Епстайна-Барр вірусного гепатиту у реципієнтів трансплантата печінки на тлі цитостатичної терапії.

Останнім часом з'явився успішний досвід застосування ритуксимабу, що представляє собою анти-СD20 моноклональні антитіла, при хронічному Епстайна-Барр вірусному гепатиті у реципієнтів донорської нирки. При цьому відбувається елімінація периферичних В-лімфоцитів і клітин, що продукують EBV-кодованих мРНК. На тлі лікування відбувається нормалізація рівня печінково-клітинних ферментів і поліпшення морфологічної картини в печінці. З цією ж метою використовуються препарати рекомбінантного інтерферону а.

Під наглядом в одній з клінік, де проводилося лікування Епштейна-Барр вірусного гепатиту знаходився 21 дитина, який отримував віферонотерапії з приводу хронічного Епстайна-Барр вірусного гепатиту. Серед них 12 дітей з придбаним і 9 - з вродженим Епстайна-Барр вірусним гепатитом. 17 дітей були у віці до 1 року, 2 - від 1 до 3 років, 2 - старше 3 років.

Для лікування хронічного Епстайна-Барр вірусного гепатиту 16 дітей отримували монотерапію віфероном в ректальних супозиторіях, 5 - віферон в поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами. Доза інтерферону - 5 млн МО / м2, 3 рази на тиждень.

Тривалість курсу лікування склала 6 міс у 11 пацієнтів, 9 міс - у 6 і 12 міс - у 4 дітей. Критерії ефективності інтерферонотерапії визначалися відповідно до консенсусом EUROHEP.

Контрольна група складалася з 23 дітей, ß неї входили 16 хворих придбаним гострим і 7 - придбаним на хронічний гепатит Епстайна-Барр вірусної етіології. Ці діти отримували базисну терапію, що включає тільки жовчогінні, вітамінні препарати та гепатопротектори.

На тлі віферонотерапії у 2 дітей (9,5%) відзначалася первинна біохімічна, у 2 (9,5%) - первинна вірусологічна, у 1 (4,8%) - стабільна вірусологічна, у 1 (4,8%) - тривала вірусологічна, у 7 (33,3%) - тривала повна ремісія. У 8 (38,1%) ремісія була відсутня. Достовірних відмінностей ефективності лікування дітей з вродженим і набутим Епстайна-Барр вірусним гепатитом виявлено не було.

Таким чином, питома вага дітей з хронічним Епстайна-Барр вірусним гепатитом, у яких на фоні віферонотерапії розвинулася повна ремісія, був невисокий - близько 30%. Однак об'єднана група дітей, у яких сформувалася якась ремісія, склала 61,9% загальної кількості пацієнтів. При цьому ремісія була відсутня більш ніж у 1/3 пацієнтів. В аналогічні терміни ні в однієї дитини з контрольної групи спонтанна ремісія не сформувалася.

Для того щоб відповісти на питання про залежність частоти досягнення ремісії при Епстайна-Барр вірусному гепатиті на тлі терапії від схеми лікування, були виділені 2 групи. В першу були включені хворі, які одержували монотерапію віфероном, в другу - отримували віферон в поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами.

Достовірних відмінностей вираженості цитолізу у хворих з різних груп виявлено не було. Відзначалася лише тенденція до більш низької вираженості цитолізу на тлі комбінованого лікування віфероном і внутрішньовенними імуноглобулінами. Значення р коливалися від р> 0,05 до р> 0,1.

Подібна закономірність простежувалася і при оцінці реплікативної активності вірусу при хронічному Епстайна-Барр вірусному гепатиті у дітей, які отримували лікування за різними схемами. Частота виявлення ДНК EBV вході динамічного спостереження практично не розрізнялася у дітей з обох груп. Лише незначно менша репликативная активність вірусу спостерігалася у хворих на тлі лікування віфероном в поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами. Значення р коливалися від р> 0,05 до р> 0,2.

[32], [33], [34], [35]