Медіатори нервової системи (нейромедіатори)

Нейромедіатор (нейротрансмиттер, нейропередатчіков) - це речовина, яка синтезується в нейроні, міститься в пресинаптичних закінченнях, вивільняється в синаптичну щілину у відповідь на нервовий імпульс і діє на спеціальні ділянки постсинаптичної клітини, викликаючи зміни мембранного потенціалу і метаболізму клітини.

До середини минулого століття до медіаторів відносили тільки аміни і амінокислоти, проте відкриття нейромедіаторних властивостей у пуринових нуклеотидів, похідних ліпідів і нейропептидів значно розширило групу медіаторів. В кінці минулого століття було показано, що деякі АФК також мають властивості, подібними з медіаторами.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Хімічна будова медіаторів

За хімічною будовою медіатори є неоднорідною групою. У неї входять ефір холіну (ацетилхолін); група моноаминов, що включає катехоламіни (дофамін, норадреналін і адреналін); індол (серотонін) і імідазолу (гістамін); кислі (глутамат і аспартат) і основні (ГАМК і гліцин) амінокислоти; пурини (аденозин, АТФ) і пептиди (енкефаліни, ендорфіни, речовина Р). До цієї ж групи примикають речовини, які не можуть бути класифіковані як справжні нейромедіатори - стероїди, ейкозаноїди і ряд АФК, перш за все N0.

Для вирішення питання про нейромедіаторної природі будь-якого з'єднання використовується ряд критеріїв. Основні з них викладені нижче.

1. Речовина має накопичуватися в пресинаптичних закінченнях, вивільнятися у відповідь на що приходить імпульс. Пресинаптическая область повинна містити систему синтезу цієї речовини, а постсинаптична зона - виявляти специфічний рецептор для даного з'єднання.
2. При стимуляції пресинаптичної області має відбуватися Са-залежне виділення (шляхом екзоцитозу) цього з'єднання в межсінаптіческой щілину, пропорційне силі стимулу.
3. Обов'язкова ідентичність ефектів ендогенного нейромедіатора і передбачуваного медіатора при його аплікації на клітину-мішень і можливість фармакологічного блокування ефектів передбачуваного медіатора.
4. Наявність системи зворотного захоплення передбачуваного медіатора в пресинаптичні термінали і / або в сусідні астрогліальние клітини. Можливі випадки, коли зворотного захоплення піддається не сам медіатор, а продукт його розщеплення (наприклад, холін після розщеплення ацетилхоліну ферментом ацетилхолінестеразою).

Вплив лікарських препаратів на різні етапи медиаторной функції в синаптичній передачі

Етапи	Модифікуючий вплив	Результат впливу
Медіатор синтезу	Добавка попередника Блокада зворотного захоплення Блокада ферментів синтезу	↑ ↓ ↓
Накопичення	Гальмування захоплення в везикули гальмування зв'язування в везикулах	↑ ↓ ↑ ↓
Виділення (екзоцитоз)	Стимуляція гальмівних ауторецепторов Блокада ауторецепторов Порушення механізмів екзоцитозу	↓ ↑ ↓
Дія	Ефекти агоністів на рецептори	↑
На рецептори	Блокада постсинаптических рецепторів	↓
Руйнування медіатора	Блокада зворотного захоплення нейронами і / або глией Гальмування руйнування в нейронах	↑ ↑
	Гальмування руйнування в синаптичної щілини	↑

Застосування різних методів тестування медиаторной функції, в тому числі і найсучасніших (імуногістохімічних, рекомбінантних ДНК і ін.), Ускладнене через обмежену доступність більшості індивідуальних синапсів, а також з-за обмеженості набору засобів спрямованого фармакологічного впливу.

Спроба дати визначення поняття «медіатори» наштовхується на ряд труднощів, оскільки в останні десятиліття значно розширився список речовин, які виконують в нервовій системі ту ж сигнальну функцію, що і класичні медіатори, але відрізняються від них за хімічною природою, шляхах синтезу, рецепторам. Перш за все, сказане відноситься до великої групи нейропептидів, а також до АФК, і в першу чергу до оксиду азоту (нитроксид, N0), для якого медіаторні властивості описані досить добре. На відміну від «класичних» медіаторів, нейропептиди, як правило, мають більший розмір, синтезуються з невисокою швидкістю, накопичуються в невеликих концентраціях і зв'язуються з рецепторами, що володіють низьким специфічним спорідненістю, крім того, вони не мають механізмів зворотного захоплення пресинаптической терміналом. Тривалість ефекту нейропептидів і медіаторів також істотно відрізняється. Що стосується нитроксид, то, незважаючи на його участь в міжклітинному взаємодії, по ряду критеріїв він може бути віднесений скоріше не до медіаторів, а до вторинних посередників.

Спочатку вважалося, що нервове закінчення може містити тільки один медіатор. До теперішнього часу показана можливість наявності в терміналі декількох медіаторів, що спільно у відповідь на імпульс і впливають на одну клітку-мішень - супутні (співіснують) медіатори (комедіатори, котрансміттери). При цьому відбувається накопичення різних медіаторів в одній пресинаптичною області, але в різних везикулах. Прикладом комедіаторов можуть служити класичні медіатори і нейропептиди, які розрізняються місцем синтезу і, як правило, локалізуються в одному закінчення. Вивільнення комедіаторов відбувається у відповідь на серію збуджуючих потенціалів певної частоти.

У сучасній нейрохіміі крім нейромедіаторів виділяють речовини, модулирующие їх ефекти, - нейромодулятора. Їх дія носить тонічний характер і триваліше в часі, ніж дію медіаторів. Ці речовини можуть мати не тільки нейрональної (синаптическое), але і гліальні походження і не обов'язково опосредоваться нервовими імпульсами. На відміну від нейромедіатора модулятор діє не тільки на постсинаптическую мембрану, але і на інші частини нейрона, в тому числі і внутрішньоклітинно.

Розрізняють пре- і постсинаптическую модуляцію. Поняття «нейромодуляторов» є більш широким, ніж поняття «нейромедіатор». У ряді випадків медіатор може бути і модулятором. Наприклад, норадреналін, що вивільняється з симпатичного нервового закінчення, діє як нейромедіатор на а1-рецептори, але як нейромодуляторов - на А2-адренорецептори; в останньому випадку він опосередковує гальмування подальшої секреції норадреналіну.

Речовини, які здійснюють медіаторні функції, розрізняються не тільки за хімічною будовою, а й за тим, в яких компартментах нервової клітини відбувається їх синтез. Класичні низькомолекулярні медіатори синтезуються в аксонной термінали і включаються в маленькі синаптичні пухирці (50 нм в діаметрі) для зберігання і вивільнення. N0 також синтезується в терміналі, але, оскільки не може бути упакований в пузир'кі, то відразу ж дифундує з нервового закінчення і впливає на мішені. Пептидні нейромедіатори синтезуються в центральній частині нейрона (перікаріоне), упаковуються в великі везикули з щільним центром (100-200 нм в діаметрі) і транспортуються за допомогою аксонального струму до нервових закінчень.

Ацетилхолін і катехоламіни синтезуються з циркулюючих в крові попередників, тоді як амінокислотні медіатори і пептиди в кінцевому рахунку утворюються з глюкози. Як відомо, нейрони (як і інші клітини організму вищих тварин і людини) не можуть синтезувати триптофан. Тому першим кроком, який веде до початку синтезу серотоніну, є полегшений транспорт триптофану з крові в мозок. Ця амінокислота, як і інші нейтральні амінокислоти (фенілаланін, лейцин і метіонін), транспортується з крові в мозок спеціальними переносниками, що відносяться до сімейства переносників монокарбонових кислот. Таким чином, одним з важливих чинників, що визначають рівень серотоніну в серотонінергічних нейронах, є відносне в порівнянні з іншими нейтральними амінокислотами кількість триптофану в їжі. Наприклад, добровольці, яких годували їжею з низьким вмістом білка протягом одного дня, а потім давали суміш амінокислот, що не містила триптофану, демонстрували агресивну поведінку і зміна циклу «сон-неспання», що пов'язано зі зниженням рівня серотоніну в мозку.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]