Гемофілія: причини, симптоми, діагностика, лікування

Гемофілія зазвичай є вродженим захворюванням, що викликається дефіцитом факторів VIII або IX. Виразність дефіциту фактора визначає ймовірність розвитку і тяжкість кровотечі. Кровотеча в м'які тканини або суглоби зазвичай розвивається протягом кількох годин після травми. Діагноз підозрюється у хворих зі збільшенням часткового тромбопластинового часу, нормальними протромбінового часу і рівнем тромбоцитів крові і підтверджується визначенням змісту окремих факторів. Лікування полягає в заміщенні дефіцитного фактора, якщо гостра кровотеча підозрюється, підтверджується або може розвинутися (наприклад, перед оперативним втручанням).

[1], [2]

Причини гемофілія

Гемофілія А (дефіцит фактора VIII), яка діагностується у 80% хворих, і гемофілія В (дефіцит фактора IX) мають ідентичні клінічні прояви, порушення скринінгових тестів і зчеплений з Х-хромосомою тип успадкування. Необхідно визначення змісту окремих факторів згортання для відмінності цих захворювань.

Гемофілія - вроджене захворювання, є результатом мутацій, делецій або інверсій гена фактора VIII або IX. Так як ці гени локалізуються в X-хромосомі, гемофілія вражає в основному тільки чоловіків. Дочки які страждають на гемофілію чоловіків є облігатними носіями, але сини здорові. Кожен із синів носія гена гемофілії має 50% ризик бути хворим на гемофілію і кожна з дочок має 50% ризик стати носієм гена гемофілії.

Для забезпечення нормального гемостазу необхідно більше 30% рівня факторів VIII і IX. Більшість хворих на гемофілію мають рівень зазначених факторів менше 5%. Носії зазвичай мають рівень фактора близько 50%; зрідка випадкова інактивація нормальної Х-хромосоми в період раннього ембріонального періоду призводить до того, що носій має рівень факторів VIII і IX менше 30%.

Велике число хворих на гемофілію, які на початку 80-х років отримували лікування концентратами плазми, були інфіковані ВІЛ внаслідок вірусної контамінації концентратів факторів. У окремих хворих розвивається імунна тромбоцитопенія на тлі ВІЛ-інфекції, що може посилювати кровоточивість.

[3],

Симптоми гемофілія

У хворих на гемофілію відзначається кровоточивість в тканини (наприклад, гемартрози, м'язові гематоми, ретроперитонеальні кровотечі), початок кровотечі після травми може бути відстрочено. Біль часто супроводжує розвиток крововиливу, іноді передує прояву будь-яких інших ознак кровотечі. Хронічні, рецидивні гемартрози можуть привести до розвитку синовитов і артропатії. Навіть невеликий удар в голову може викликати внутрішньочерепний крововилив. Крововилив в область кореня язика може викликати жізнеопасной здавлення дихальних шляхів.

Важка гемофілія (при рівні факторів VIII і IX менше 1% від норми) призводить до важкої кровоточивості протягом усього життя, яка починає проявлятися незабаром після народження (наприклад, гематома голови після пологів або виражене кровотеча після обрізання крайньої плоті). Гемофілія середнього ступеня тяжкості (рівень факторів від 1 до 5% від норми) зазвичай проявляється кровотечею після невеликих травм. При легкої гемофілії (рівень фактора від 5 до 25%) інтенсивне кровотеча може виникнути після хірургічного втручання або видаленні зубів.

[4], [5], [6]

Діагностика гемофілія

Гемофілія підозрюється у хворих з рецидивуючими кровотечами, незрозумілими гемартрозами або збільшеному ЧТВ. При підозрі на гемофілію необхідно визначення числа тромбоцитів і рівнів факторів VIII і IX. У хворих на гемофілію є збільшення ЧТВ, але тест ПВ і число тромбоцитів в нормі. Визначення рівня факторів VIII і IX визначає тип і тяжкість гемофілії. Так як рівень фактора VIII може бути знижений при хворобі Віллебранда (БВ), необхідно визначення активності фактора Віллебранда (ФВ), антигену і змісту мультімеров ФВ у хворих з вперше виявленою на гемофілію, особливо якщо хвороба має легку форму і сімейний анамнез вказує на ураження як чоловіків , так і жінок. Визначити, чи є жінка істинним носієм гена гемофілії А чи В, іноді можливо шляхом вимірювання рівня факторів VIII і IX. ПЛР аналіз ДНК, що містить ген фактора VIII, доступний в спеціалізованих центрах і може застосовуватися для діагностики носійства гемофілії А і для пренатальної діагностики гемофілії А в пробах ворсинок епітелію хоріона на 12-му тижні або амниоцентезе на 16-му тижні. При цій процедурі ризик отримання помилкового результату становить від 0,5 до 1%.

Після частої замісної терапії фактором VIII у 15-35% хворих на гемофілію А виявляються ізоантітела (аллоантітел) до фактору VIII, які пригнічують активність додаткових інфузій фактора VIII. Хворі повинні бути скрініровани на наявність ізоантитіл (наприклад, шляхом визначення ступеня укорочення ПВТ відразу після змішування рівних об'ємів плазми хворого і нормальної плазми і потім повторення тесту після 1 ч інкубації суміші) особливо перед проведенням процедур, що вимагають замісної терапії. При наявності ізоантитіл необхідно визначити їх титр шляхом вимірювання ступеня пригнічення фактора VIII в серіях розведень плазми хворого.

[7], [8]

Лікування гемофілія

При наявності симптомів кровотечі лікування повинне бути розпочато негайно, навіть до закінчення виконання діагностичних тестів. Наприклад, лікування при наявності головного болю, що вказує на можливу наявність внутрішньочерепного крововиливу, має бути розпочато до виконання КТ-сканування.

Заміщення дефіцитного фактора є основою терапії. При гемофілії А рівень фактора VIII повинен бути підвищений до 30% для профілактики кровотечі при екстракції зуба або зупинки починається внутрисуставного крововиливи; до 50% при наявності ознак крововиливу в великий суглоб або внутрішньом'язового крововиливу; до 100% перед великою хірургічною операцією або при внутрішньочерепному, інтракардіальний або життєво небезпечних крововилив.

Повторні трансфузии 50% від початкової дози повинні вводитися через 8- 12 годин для підтримки рівня фактора вище 50% протягом 7-10 днів після великих хірургічних втручань або життєво небезпечних кровотеч. Кожна введена одиниця / кг фактора VIII підвищує рівень фактора VIII в крові приблизно на 2%. Таким чином, для підвищення рівня від 0 до 50% необхідно ввести приблизно 25 Од / кг фактора VIII.

Фактор VIII може бути введений як концентрат очищеного фактора VIII, який готується з крові багатьох донорів. Препарат піддається вірусної інактивації, яка, однак, може не елімінувати парвовирус або вірус гепатиту А. Рекомбінантний фактор VIII вільний від вірусів, але він має високу ціну і підвищену схильність викликати утворення ізоантитіл. Він зазвичай кращий доти, поки хворий не стає серопозитивним на ВІЛ або віруси гепатиту В або С.

При гемофілії В фактор IX може вводитися у вигляді очищеного або рекомбінантного вірус-инактивированного продукту кожні 24 години. Необхідний початковий і підтримує рівень аналогічний такому ж при гемофілії А; проте для досягнення того ж рівня доза фактора IX повинна бути вище, ніж при гемофілії А, так як фактор IX менше, ніж фактор VIII і на відміну від фактора VIII він має виражену позасудинним розподілом.

Свіжозаморожена плазма містить фактори VIII і IX. Однак, до тих пір поки немає необхідності в плазмообменом, цільна плазма зазвичай не призначається для хворих з важкою формою гемофілії для підвищення рівнів факторів VIII і IX з метою контролю кровотечі. Свіжозаморожена плазма повинна призначатися при необхідності негайної замісної терапії в умовах відсутності концентрованого фактора або якщо причина коагулопатии точно не встановлена.

При розвитку інгібітора фактора VIII для лікування краще використовувати рекомбінантний фактор Vila при наступних введеннях (90 мкг / кг).

Для лікування можуть бути використані десмопрессин або антифибринолитические препарати. Як описано, для хворобі Віллебранда, десмопрессин може тимчасово підняти рівень фактора VIII. Для використання в терапевтичних цілях відповідь хворого на призначення десмопресину повинен бути оцінений попередньо. Препарат використовується після легких травм або перед деякими видами стоматологічної допомоги, коли можна уникнути замісної терапії. Десмопрессин повинен бути використаний тільки у хворих на гемофілію А (базальний рівень фактора VIII> 5%), у яких є хороший відповідь на введення препарату.

Антіфібрінолітіческіе препарати (е-амінокапронова кислота від 2,5 до 4 г всередину 4 рази на день протягом 1 тижня або транексаміновая кислота від 1,0 до 1,5 г 3 або 4 рази на день протягом 1 тижня) призначається для профілактики кровотечі після видалення зуба або травм слизової орофарингеальной зони (наприклад, розрив язика).

Профілактика

Хворі на гемофілію повинні уникати застосування аспірину та нестероїдних протизапальних препаратів, що пригнічують функцію тромбоцитів менш тривало, ніж аспірин. Нові СОХ-2 інгібітори мають невелику антитромбоцитарну активність і викликають меншу ерозію шлунково-кишкового тракту, ніж аспірин та інші нестероїдні протизапальні препарати, і можуть з обережністю застосовуватися при гемофілії. Необхідний регулярний стоматологічний огляд, так як бажано уникати екстракції зубів та інших стоматологічних хірургічних втручань. Лікарські препарати повинні застосовуватися всередину або внутрішньовенно, так як внутрішньом'язовіін'єкції можуть викликати гематоми. Хворі на гемофілію повинні бути вакциновані проти гепатиту В.

[9], [10], [11], [12], [13], [14]