Склеродермия і ушкодження нирок: причини

Причини склеродермії вивчені недостатньо. В даний час в розвитку хвороби істотне значення надають факторам зовнішнього середовища. Несприятливі екзо і ендогенні впливу (інфекції, охолодження, ліки, промислові і побутові хімічні агенти, вібрація, стреси, ендокринні порушення), мабуть, грають критичної роль у виникненні хвороби у осіб з генетичною схильністю. Остання була підтверджена виявленням певних антигенів гістосумісності: HLA А9, В8, В35, DRl, DR3, С4а і інших - у хворих склеродермією.

Патогенез склеродермії включає в себе три основних ланки: порушення імунітету, мікроциркуляції і фіброобразованія. Надмірне накопичення багатого колагеном екстрацелюлярного матриксу в шкірі і внутрішніх органах при системній склеродермії - заключний етап складного патогенетичного процесу, що об'єднує імунні, судинні і фіброобразовательние механізми. Взаємодія цих механізмів між собою забезпечується цитокінами, факторами росту і іншими медіаторами, які продукуються лімфоцитами, моноцитами, тромбоцитами, ендотеліальними клітинами і фібробластами. В останні роки була встановлена роль імунних порушень у розвитку судинного ушкодження і фіброзу при системній склеродермії.

• Порушення імунітету. У хворих з різними клінічними формами системної склеродермії з великою частотою виявляють різні аутоантитіла, включаючи специфічні - ангінентромерние, антітопоізомеразние (раніше відомі як aHm-Scl-70), анти-РНК-полімеразні, а також ANCA, антіендотеліальние і ін. Виявлені кореляції між специфічними для системної склеродермії аутоантителами, клінічними проявами і генетичними маркерами хвороби дозволяють припускати, що носійство певних HLA-антигенів пов'язано з синтезом різних антитіл і формуванням раз них субтипов захворювання. Так, було встановлено, що анти-РНК-полімеразні аутоантитіла при дифузійної шкірної формі системної склеродермії можуть бути асоційовані з високою частотою ураження нирок і несприятливим прогнозом, a ANCA частіше виявляють у хворих з хронічною нирковою недостатністю.
• Порушення мікроциркуляції. Важливу роль в патогенезі системної склеродермії грають мікроциркуляторні порушення. В їх основі лежить пошкодження ендотелію дрібних артерій, що приводить до вазоспазму, активації тромбоцитів, розвитку внутрішньосудинної коагуляції крові, проліферації міоінтімальних клітин. Кінцевим результатом цих процесів є звуження судин і тканинна ішемія. Причиною активації ендотеліальних клітин може бути як іммуноопосредованних пошкодження (цитокіни, антитіла), так і вплив імунних факторів (циркулюючі протеази, окислені ліпопротеїни і ін.). 
• Порушення фіброобразованія. Судинні порушення передують фіброзу. У відповідь на пошкодження ендотеліальні клітини вивільняють медіатори, які, можливо, активують периваскулярні фібробласти. Фібробласти хворих на системну склеродермію синтезують надлишкові кількості фибронектина, протеогліканів і особливо колагену I і III типів, приводячи до розвитку фіброзу. Тромбоцити, активовані в ділянках пошкодження ендотелію, вивільняють фактори росту, які посилюють процес фіброзу. Таким чином, надмірне фіброобразованіе при системній склеродермії є не первинним порушенням, а скоріше результатом комплексного впливу цитокінів та інших медіаторів на ендотеліальні і міоінтімальние клітини артерій і фібробласти. Посиленню фіброзу сприяє ішемія тканини, що розвинулася внаслідок ендотеліального ушкодження, внутрішньосудинної коагуляції і вазоспазма. Структурні зміни мікроциркуляторного русла при системній склеродермії лежать в основі органних проявів: ураження шкіри, серця, легенів, шлунково-кишкового тракту, нирок, визначаючи в більшості випадків прогноз захворювання.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Патоморфологія системної склеродермії

В основі патології нирок при системній склеродермії лежить ураження ниркових артерій середнього і малого калібру. Морфологічні зміни варіюють залежно від гостроти і тяжкості судинного ураження.

При гострій склеродермічної нефропатії макроскопически відзначають нормальні розміри і гладку поверхню нирок. При розвитку гострої ниркової недостатності на тлі хронічного ураження поверхню нирок може бути зернистою, з геморагічним крапом і множинними інфарктами. Мікроскопічно виявляють два типи гострого ураження судин:

• набряк, мукоїдне набухання і проліферація клітин інтими переважно междолькових і в меншій мірі дугових артерій;
• фібриноїдний некроз артеріол, в тому числі приносять і виносять, а також гломерулярних капілярів, відрізнити від змін, що виникають при злоякісній артеріальній гіпертензії.

В результаті обох типів пошкодження значно звужується просвіт ураженого судини, чому сприяють також агрегація і фрагментація еритроцитів, що відображають процеси тромботической микроангиопатии. Різке звуження судин призводить до ішемії перфузованої тканини. Хронічні судинні зміни представлені фіброеластоз інтими артерій, фіброзним потовщенням адвентиции і артеріолосклерозом.

При розвитку важкої гострої склеродермічної нефропатії зміни розвиваються не тільки в судинах, а й в клубочках. Відзначаються фібринові тромби в воротах клубочка або в просвіті капілярів, що носять вогнищевий або дифузний характер, явища мезангіолізіса, гіперплазія клітин ПІВДНЯ.

Хронічні зміни клубочків представлені гломерулосклерозом, аналогічним тому, який спостерігається при захворюваннях, що протікають з внутрішньосудинної коагуляцією крові і ішемією гломерул - гемолітико-уремічний синдром і злоякісної артеріальної гіпертензії.

Поряд з судинними і гломерулярними змінами при системній склеродермії відзначають також тубулоінтерстиціальні. У важких випадках гострої склеродермічної нефропатії це кортикальні інфаркти з некрозом паренхіми, в більш легких - інфаркти невеликих груп канальців. Хронічне тубулоінтерстіціальне ураження представлено атрофією канальців, фіброзом і лімфоцитарною інфільтрацією інтерстицію.

Клінічні варіанти і патогенез ураження нирок при системній склеродермії

Склеродермическая нефропатія є судинну патологію нирок, обумовлену окклюзірующего ураженням внутрішньонирковий судин, що призводить до ішемії органу і виявляється артеріальна гіпертензія і порушенням функції нирок різного ступеня вираженості. Виділяють дві форми ураження нирок при системній склеродермії - гостру і хронічну.

• Гостра склеродермическая нефропатія (син. - справжня склеродермическая нирка, склеродермічної нирковий криз) - гостра ниркова недостатність, що розвинулася у хворих на системну склеродермію за відсутності інших причин нефропатії і протікає в більшості випадків з важкої, іноді злоякісної артеріальної гіпертензії.
• Хронічна склеродермическая нефропатія - малосимптомная патологія, в основі якої лежить зниження ниркового кровотоку з подальшим зменшенням СКФ. У ранніх стадіях хвороби це встановлюється за кліренсом ендогенного креатиніну (проба Реберга) або ізотопними методами. Як правило, зниження СКФ поєднується з мінімальною або помірною протеїнурією, часто відзначаються артеріальна гіпертензія і початкові ознаки хронічної ниркової недостатності.

У патогенезі обох форм склеродермічної нефропатії основну роль грають судинні порушення, як структурні, так і функціональні. Гострі патоморфологічні зміни (мукоїдне набухання інтими артерій, фібриноїдний некроз артеріол, інтракапіллярний гломерулярний тромбоз, інфаркти нирок), що носять виражений дифузний характер, постійно відзначаються у пацієнтів з істинною склеродермічної ниркою, в тому числі і під час відсутності важкої артеріальної гіпертензії. Вогнищеві гострі зміни можуть в ряді випадків виявлятися у хворих з помірною нирковою недостатністю, артеріальною гіпертензією або протеїнурією. Хронічні зміни у вигляді склерозу інтими артерій, артеріолосклерозу, гломерулосклероза, атрофії канальців і інтерстиціального фіброзу характерні для хворих з повільно прогресуючою склеродермічної нефропатією, клінічно проявляється стабільною нирковою недостатністю, помірною протеїнурією з артеріальною гіпертензією або без неї. Аналогічні зміни можуть спостерігатися у хворих, які перенесли гостру склеродермічних нефропатию, після чого функція нирок повністю не відновилася.

Крім структурних змін, що призводять до звуження просвіту судин, внесок в розвиток ішемії нирок вносить також спазм дрібних ниркових артерій, що підсилює порушення внутрипочечного кровотоку. У хворих склеродермічної нефропатією функціональну вазоконстрикцию внутріорганних судин розглядають як локальний нирковий еквівалент генералізованого синдрому Рейно. Механізм цього феномена не до кінця вивчений, проте розвиток ниркового синдрому Рейно при впливі холоду, доведене в ряді досліджень, свідчить про важливу роль симпатичної нервової системи.

Велике значення в генезі ниркової патології при системній склеродермії надають активації РААС. Підвищений рівень реніну плазми відзначений у хворих з істинною склеродермічної ниркою вже в дебюті процесу, а також при помірній артеріальній гіпертензії в разі хронічної склеродермічної нефропатії. Даний факт в поєднанні з чітким позитивним ефектом інгібіторів АПФ при системній склеродермії підтверджує гіпотезу про участь РААС в порушенні ниркового кровотоку. Механізм цього впливу можна представити таким чином. Функціональна вазоконстрикция ниркових судин нашаровується на їх структурні зміни, приводячи до порушення перфузії нирок. Розвинулася в результаті цього ішемія ПІВДНЯ супроводжується підвищенням секреції реніну, утворенням надлишкової кількості ангіотензину II, який, в свою чергу, викликає загальну і локально ниркову вазоконстрикцію, посилюючи вже наявні порушення. Таким чином, активація РААС при склеродермічної нефропатії - вторинний феномен, який, однак, вносить важливий внесок у формування порочного кола вазоконстрикції і судинного ушкодження, що лежать в основі ниркової патології.

[9], [10], [11], [12], [13]