Амілоїдоз і ушкодження нирок: причини і патогенез

Основу тканинних відкладень амілоїду складають амілоїдні фібрили - особливі білкові структури діаметром 5-10 нм і довжиною до 800 нм, що складаються з 2 і більше паралельно розташованих филаментов. Для білкових субодиниць амілоїдних фібрил характерна своєрідна просторова орієнтація молекули - крос-Р-складчаста конформація. Саме вона визначає властиві амілоїду тинкторіальних і оптичні властивості. Найбільш специфічне з них - властивість подвійного заломлення променя при мікроскопії забарвлених конго червоним препаратів в поляризованому світлі, що дає яблучно-зелене свічення. Виявлення цієї властивості покладено в основу діагностики амілоїдозу.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Патогенез амілоїдозу

Незважаючи на відмінність в типах амілоїдного білка, механізми формування амілоїдозу подібні. Основна умова розвитку хвороби - наявність певного, нерідко підвищеної кількості амілоїдогенних попередника. Поява або посилення амілоїдогенних може бути обумовлено молекулярної гетерогенність білків-попередників (варіантні транстиретин, легкі ланцюги з замінами амінокислот, різні ізотипи білка SAA) і, як наслідок, циркуляцією варіантів білків з підвищеною загальною гидрофобностью молекули і порушеним співвідношенням поверхневих молекулярних зарядів, що призводить до нестабільності білкової молекули і сприяє її агрегації в амілоїдних фибриллу. Ці механізми особливо яскраво простежуються на прикладі білків, в функцію яких закладена необхідність фізіологічного зміни конформації. Так, практично всі Аполіпопротеїни, вторинна структура яких формується в процесі транслокації холестерину через стінку судини, беруть участь в патогенезі різних форм амілоїдозу.

На останньому етапі амілоідогенеза відбувається взаємодія амілоїдного білка з білками плазми крові і глікозаміногліканами тканин. При цьому в відкладення амілоїду включаються сироватковий амілоїдних Р-компонент, гепарансульфат і дерматансульфат інтерстиціального гликокаликса. Крім структурних особливостей мають значення також і фізико-хімічні властивості міжклітинної матриксу, в якому відбувається збірка амілоїдних фібрили (наприклад, низький рН ниркового інтерстицію може сприяти агрегації негативно заряджених білків). У практиці експериментального амілоїдозу добре відома здатність суспензії амілоїдних мас, отриманої з тканин тварин, уражених амилоидом, провокувати його при введенні здоровим тваринам (амілоідускоряющая субстанція). Здатність амілоїду до трансмісії відома також і в клінічній практиці - у хворих ATTR-амилоидозом: незважаючи на припинення циркуляції патологічного транстиретин після трансплантації здорової печінки, триває наростання маси амілоїдних депозитів в серце за рахунок захоплення нормального, незміненого транстиретин. Своєрідною формою інфекційного амілоїдозу є ураження мозку при пріонових хворобах. Багато форм амілоїдозу об'єднує те, що вони виникають в похилому і старечому віці (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); це вказує на наявність механізмів вікової еволюції структури ряду білків в бік підвищення амілоїдогенних і дозволяє розглядати амілоїдоз як одну з моделей старіння організму.

Характеристика основних типів амілоїдозу

З Р-складчастої конфігурацією фібрили пов'язана стійкість амілоїду до протеолітичних ферментам міжклітинної матриксу, що обумовлює його значне накопичення з прогресуючим руйнуванням ураженої органу і втратою його функції. Незважаючи на неоднорідність амілоїдних фібрил (глікопротеїди), серед амілоїдогенних факторів провідну роль відводять конформационной лабільності білків-попередників амілоїду, специфічних для кожного типу амілоїдозу, зміст яких в фібрили досягає 80%.

Серед інших білків амілоїду особливе значення має так званий амілоїдних Р-компонент - похідне білка гострої фази, синтезованого печінкою, структурно схожого з С-реактивним білком. Здатністю пригнічувати клітинну адгезію пояснюється участь амілоїдного Р-білка в обмеженні запальної реакції і блокаді аутоиммунитета. У складі амілоїду Р-компонент захищає фібрили від ферментативного руйнування макрофагами-амілоідокластов. Залежно від основного білка, що входить до складу амілоїдних фібрил, виділяють кілька типів амілоїдозу.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

АА-амілоїдози

У цю групу входить реактивний (вторинний) амілоїдоз; найбільш часті його причини - ревматоїдний артрит (30-50%), хронічні гнійно-деструктивні хвороби (остеомієліт, бронхоектатична хвороба), запальні захворювання кишечника (виразковий коліт, хвороба Крона), туберкульоз, пухлини (частіше лімфогранулематоз і рак нирки). До АА-амілоїдозу відносяться також амілоїдоз при кріопірінопатіях (наприклад, при синдромі Макла-Уеллса - сімейна періодична лихоманка в поєднанні з глухотою і кропив'янку), періодичної хвороби.

Періодична хвороба (сімейна середземноморська лихоманка) - захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, що виникає у жителів Середземномор'я: євреїв, вірмен, рідше арабів, турків, а також жителів Греції, Італії, узбережжя Північної Африки. Характеризується рецидивуючими нападами асептичного серозита (перитоніт, плеврит, синовіт), проявляється болями в животі, грудній клітці, суглобах в поєднанні з лихоманкою і в 20-40% випадків призводить до розвитку амілоїдозу. Припущення про спадкову природу періодичної хвороби базувалося на етнічному характері ураження, родинності захворювання і початку хвороби з дитячих років. Генетична концепція захворювання отримала підтвердження в 1997 р, коли на короткому плечі хромосоми 16 ідентифікували ген MEFV (Mediterranian Fever - середземноморська лихоманка). Ген MEFV, експресуються головним чином нейтрофілами, кодує синтез білка Пірину (мареностріна). За сучасними уявленнями, пірин - основний регулятор запальної відповіді нейтрофілів. Відомо більше 20 мутацій гена Пірину, асоційованих з розвитком періодичної хвороби. Ці мутації призводять до синтезу дефектного білка і, в кінцевому підсумку, до порушення контролю запалення нейтрофилами, збереженню ними постійного провоспалительного потенціалу.

Зв'язок спадкового хронічного запального захворювання і ускладнює його АА-амілоїдозу привела до появи гіпотези про генетичну схильність до амилоидозу при періодичної хвороби. Концепція спадкової природи амілоїдозу при цьому захворюванні існувала тривалий час, незважаючи на те що їй суперечила однотипна з вторинним амілоїдозом ультраструктура амілоїду (АА-білок), що дозволяє відносити амілоїдоз при періодичної хвороби до реактивному, що розвивається в результаті рецидивуючого асептичного запалення. Лише відкриття на хромосомі 11 гена SAA і ідентифікація його мутацій дозволили спростувати гіпотезу єдиної генетичної природи періодичної хвороби і амілоїдозу і визнати вторинний характер останнього.

АА-амілоїд утворюється з сироваткового білка-попередника SAA - білка гострої фази, в нормі синтезованого гепатоцитами, нейтрофілами і фібробластами в невеликій кількості. Його концентрація значно зростає під впливом інтерлейкінів-1 і -6, ФНП-а у відповідь на запалення, пухлинний ріст. Підвищення змісту SAA в крові грає основну роль в патогенезі АА-амілоїдозу.

Однак тільки високої концентрації SAA недостатньо для розвитку амілоїдозу - необхідно також наявність у білка-попередника амілоїдогенних. У генотипі людини закодовано 4 SAA-білка, з них до білків гострої фази відносяться тільки SAA1 і SAA2. Розвиток амілоїдозу у людини пов'язують з депозіціей SAA1; відомо 5 ізотипів SAA1, з яких найбільшу амілоїдогенних приписують 1а / а- і 18-изотипам. Кінцевий етап амілоідогенеза - утворення фібрил амілоїду з білка-попередника здійснюється при неповному розщепленні протеазами, пов'язаними з поверхневою мембраною моноцитів-макрофагів. Подальша агрегація АА-білка в амілоїдні фібрили також відбувається на поверхні макрофагів при активує вплив мембранних ферментів. Стабілізація амілоїдних фібрили і різке зниження розчинності цього макромолекулярної комплексу багато в чому обумовлені приєднанням Р-компонента і взаємодією з полісахаридами интерстиция.

При АА-амілоїдозі амілоїд виявляють в різних органах: нирках, печінці, селезінці, надниркових, шлунково-кишкового тракту. Однак клінічна картина і прогноз визначаються ураженням нирок.

[13], [14], [15], [16],

АЛ-амілоїдоз

До AL-амілоїдоз відносяться первинний (ідіопатичний) амілоїдоз і амілоїдоз, асоційований з миеломной хворобою, при якій він розвивається у 7-10% хворих. За сучасними уявленнями, первинний AL-амілоїдоз і мієломну хворобу (як асоційовану з амілоїдозом, так і не поєднується з ним) розглядають в рамках єдиної По-лимфоцитарной діскразіі - проліферації аномального клону плазматичних клітин або В-клітин в кістковому мозку з надлишковою продукцією моноклонального імуноглобуліну , що володіє амілоїдогенних. Білком-попередником при AL-амілоїдозі вважають моноклональні легкі ланцюги імуноглобулінів, з назви яких відбувається абревіатура L, причому при первинному амілоїдозі легкі ланцюги А.-типу зустрічаються в 3 рази частіше, ніж до-типу, на відміну від мієломної хвороби, для якої характерно переважання легких ланцюгів к-типу. В утворенні AL-амілоїду велике значення має порушення протеолізу легких ланцюгів з утворенням поліпептидних фрагментів, здатних до агрегації.

AL-амілоїдоз - генералізований процес з переважним ураженням серця, нирок, шлунково-кишкового тракту, нервової системи і шкіри.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-амілоїдоз

До ATTR-амилоидозу відносять сімейне амілоїдних поліневропатію, успадковане за аутосомно-домінантним типом, і системний старечий амілоїдоз. Білком-попередником при цій формі амілоїдозу є транстиретин - компонент молекули преальбуміну, який синтезується печінкою і виконує функції транспортного білка тироксину.

Встановлено, що спадковий ATTR-амілоїдоз буває результатом мутації в гені, що кодує транстиретин, що призводить до заміни амінокислот в молекулі TTR. Існує кілька типів спадкової амілоїдних нейропатії: португальська, шведська, японська та ряд інших. При найбільш частому сімейному варіанті (португальською) в 30-й позиції від N-кінця молекули транстиретин метіонін замінений на валін, що підвищує амілоїдогенних білка-попередника і полегшує його полімеризацію в амілоїдні фібрили. Відомо кілька варіантних транстиретин, що навіть зумовлено різноманітність клінічних форм спадкової невропатії.

Клінічно це захворювання характеризується прогресуючою периферичної і вегетативної невропатією, яка поєднується з ураженням серця, нирок та інших органів різного ступеня.

Системний старечий амілоїдоз розвивається після 70 років в результаті вікових конформаційних змін нормального транстиретин, мабуть, що підсилюють його амілоїдогенних. Органи-мішені старечого амілоїдозу - серце, судини головного мозку і аорта.

[22], [23], [24]

Інші форми амілоїдозу

До сімейних форм амілоїдозу відносять також більш рідкісні AGel, AFib, ALys, при яких амілоїдогенних мають мутантні форми відповідно гелсоліна, фібриногену, лізоциму.

При цих формах амілоїдозу відзначається переважне ураження нирок, однак для гелсолінового амілоїдозу характерно поєднання нефропатії з сітчастою дистрофією рогівки і периферичної невропатією (переважно уражаються черепні нерви).

В даний час відомо більше 20 амілоїдогенних білків-попередників і, відповідно, клінічних форм амілоїдозу. Так, АР-амілоїд є морфологічною основою хвороби Альцгеймера, AIAPP-амілоїд - СД 2-го типу, проте для цих форм амілоїдозу ураження нирок зазвичай не має істотного клінічного значення.

АР ₂ М-амілоїдоз (асоційований з хронічним гемодіалізом) має велике значення в нефрологічної практиці. Білок-попередник при цій формі амілоїдозу, бета ₂ -микроглобулин, в нормі присутній в крові, сечі, спинномозкової і синовіальній рідинах. При нормальній функції нирок його концентрація в крові становить 1-2 мг / л. Цей білок фільтрується в клубочках нирок і метаболізується після реабсорбції в проксимальних канальцях. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю концентрація бета ₂ мікроглобуліну в крові зростає, корелюючи з вмістом креатиніну, однак максимальних значень (в 20-70 разів перевищують норму) вона досягає через кілька років проведення регулярного гемодіалізу. Оскільки бета ₂ -микроглобулин не видаляється при проведенні процедури, то виникають передумови до розвитку амілоїдозу через 7 років лікування і більш. У хворих старше 60 років діалізний амілоїдоз розвивається швидше. Крім високої концентрації білка-попередника в патогенезі діалізного амілоїдозу істотну роль грають і інші чинники. Амілоїдогенних бета ₂ мікроглобуліну зростає при неповному протеолизе, пов'язаному з дією цитокінів (інтерлейкіни-1 і -6, ФНП-а), продукцію яких моноцитами стимулюють компоненти діалізата і діалізної мембрани. Було встановлено, що бета ₂ -микроглобулин має високу коллагенсвязивающей активністю, зростаючої у міру збільшення його концентрації в крові. Крім того, показано спорідненість бета ₂ мікроглобуліну до глікозаміногліканам хряща, ніж можна пояснити переважне відкладення фібрил амілоїду в суглобових тканинах. При цьому типі амілоїдозу відзначають ураження кісток і періартикулярних тканин, рідше - судин.

Класифікація амілоїдозу

До недавнього часу загальноприйнята класифікація амілоїдозу грунтувалася на наявність хвороби, що викликала його. Після того як було доведено, що гетерогенність амілоїду обумовлена різноманіттям сироваткових білків-попередників і є зв'язок клінічних форм захворювання з типом цих білків, була створена класифікація амілоїдозу, в основу якої покладено біохімічний тип білка-попередника.

Білок амілоїду	Білок-попередник	Клінічна форма амілоїдозу
А.А.	SAA-білок	Вторинний амілоїдоз при хронічних запальних захворюваннях, в тому числі періодичної хвороби і синдромі Макла-Уеллса
AL	Лямбда, к-легкі ланцюги імуноглобулінів	Амілоїдоз при плазмоклітинних дискразія - ідіопатичний, при мієломної хвороби і макроглобулінемії Вальденстрема
ATTR	Транстиретин	Сімейні форми полиневропатического, кардіопатіческій і іншого амілоїдозу, системний старечий амілоїдоз
Abeta2M	Бета- 2- мікроглобулін	діалізний амілоїдоз
Агель	Гелсолін	Фінська сімейна амілоїдна поліневропатія
Перегляд статей AApoAI	Аполіпопротеин А.І.	Амілоїдна поліневропатія (III тип, по van Allen, 1956)
AFib	Фібриноген	Амілоїдна нефропатія
Абе	Бета-Білок	Хвороба Альцгеймера, синдром Дауна, спадкові крововиливу в мозок з амілоїдозом (Голландія)
APrpscr	Пріонові білок	Хвороба Крейтцфельда-Якоба, хвороба Гертсманна-Штраусслера-Шейнкера
AANF	Передсердних натрійуретичний фактор	Ізольований амілоїдоз передсердь
AIAPP	Амілін	Ізольований амілоїдоз в острівцях Лангерганса при СД 2-го типу, інсули-номі
ACal	Прокальцитонін	При медулярної раку щитовидної залози
ACys	Цістатіна З	Спадкові крововиливу в мозок з амілоїдозом (Ісландія)

Відповідно до сучасної класифікації, всі типи амілоїдозу позначаються абревіатурою, в якій перша буква А означає «амілоїдоз», а наступні - скорочена назва основних фібрилярних білків амілоїду: А - амілоїдних білок A, L - легкі ланцюги імуноглобулінів, TTR - транстиретин, Р2М - бета2 микроглобулин і ін. З клінічної точки зору доцільно виділяти системні, або генералізовані, і локальні форми амілоїдозу. Серед системних форм основними вважають АА, AL, ATTR і Абете ₂ М-амілоїдоз.

[25], [26], [27], [28]