Метастатичний рак простати: лікування

За визначенням місцево розповсюджений і метастатичний рак простати не піддається радикальному лікуванню. В історичному аспекті більшість пацієнтів були представлені саме з такою формою захворювання. Проте з настанням епохи скринінгу ПСА ситуація змінилася в кращу сторону Однак, незважаючи на це, в світі дуже багато чоловіків, яким захворювання діагностують на пізній стадії.

Місцево розповсюджений рак простати передбачає поширення за межі капсули без наявності віддалених метастазів і метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах. Метастатичний рак простати означає метастази в лімфатичних вузлах, кісткові метастази або метастази в м'яких тканинах

Основний метод лікування пацієнтів з местнораспространённой і метастатичної формами раку простати - гормональне лікування.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Гормональне лікування раку простати

Вперше ефективність гормонального лікування (оперативна кастрація і призначення естрогенів) у пацієнтів з метастатичним раком простати показана в 1941 році.

З цього моменту гормональна терапія один з основних методів лікування пацієнтів з поширеними формами раку простати. В даний час застосування гормональної терапії не обмежена групою пацієнтів з метастатичної формою захворювання, використання її в якості монотерапії або в складі мультімодалиюго лікування обговорюють і для неметастатичного раку простати

Молекулярні основи гормонального контролю простати

Зростання, функціональна активність і проліферація клітин простати можливі при адекватної стимуляції андрогенами. Основний андроген, що циркулює в крові, тестостерон. Не володіючи онкогенними якостями, він необхідний для росту пухлинних клітин.

Основне джерело андрогенів в чоловічому організмі яєчка, близько 5-10% андрогенів синтезують наднирники. Більше половини тестостерону пов'язане в крові з секс-гормоном, близько 40% з альбуміном. Функціонально активна. Незв'язана форма тестостерону становить лише 3%.

Після пасивної дифузії через клітинну мембрану тестостерон піддається перетворенню в дигідротестостерон під впливом ферменту 5-а-редуктази. Незважаючи на те що фізіологічні ефекти тестостерону і дигідротестостерону подібні, останній має в 13 разів більшою активністю. Біологічний ефект обох субстанцій реалізується за допомогою зв'язування з рецепторами для андрогенів, що знаходяться в цитоплазмі клітин. Надалі комплекс «ліганд-рецептор» переміщається в ядро клітини, де приєднується до специфічним промоутерним зонам генів.

Секреція тестостерону знаходиться під регуляторним впливом гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі. Виділяється гіпоталамусом ЛГРГ стимулює секрецію ЛГ і ФСГ в передньому гіпофізі. Дія ЛГ направлено на стимуляцію виділення тестостерону інтерстиціальними клітинами Лейдіга в яєчках.

Негативний зворотний зв'язок з гіпоталамусом забезпечують циркулюючі в крові андрогени і естрогени, утворені з андрогенів в результаті біотрансформації.

Регуляція синтезу андрогенів в наднирниках відбувається через вісь «гіпоталамус (кортикотропін-рилізинг-фактор) гіпофіз (адренокортикотропний гормон) - наднирники (андрогени)» механізмом зворотного зв'язку. Практично всі андрогени, що виділяються залозами, знаходяться у зв'язаному з альбуміном стані, функціональна активність їх в порівнянні з тестостероном і дигідротестостероном вкрай низька. Рівень андрогенів. Що виділяються залозами, зберігається на колишньому рівні після виконання двосторонньої орхектомія.

Андрогенную депривації клітин простати завершує їх апоптоз (програмована клітинна смерть).

Створення андрогенної блокади

В даний час для створення андрогенної блокади використовують два основні принципи:

• придушення секреції андрогенів яєчками за рахунок медикаментозної або оперативної кастрації;
• інгібування дії циркулюючих в крові андрогенів на рівні рецепторного взаємодії в клітинах простати (антіандрогени).

Поєднання двох цих принципів знайшло своє відображення в понятті «максимальна (або повна) андрогенна блокада»

[9], [10], [11], [12],

Зниження концентрації тестостерону в крові (кастрація)

Двостороння орхектомія

Двостороння орхектомія в короткі терміни призводить до зниження рівня тестостерону менше 50 нг / дл (на підставі результатів операцій цей рівень вважають кастрационной). Через 24 годин після оперативної кастрації концентрація тестостерону знижується на 90%. З огляду на це, двосторонню орхектомія вважають «золотим» стандартом для створення андрогенної блокади, ефективність всіх інших методів оцінюють в порівнянні з цією операцією.

Можливе виконання даної операції в амбулаторних умовах під місцевою анестезією одним з двох методів: повна орхектомія або субкапсулярна орхектомія зі збереженням придатка яєчка і вісцерального листка вагінальної оболонки. Субкапсулярна орхектомія дозволяє пацієнтам уникнути негативного психологічного впливу «порожній» мошонки, проте необхідна увага уролога для повного видалення інтратестикулярно тканини, яка містить клітини Лейдіга. При технічно правильно виконаної операції результати пропій і субкапсулярной орхектомія ідентичні.

За останній час можна відзначити зменшення поширеності оперативної кастрації, пов'язане з диатоникой захворювання на ранніх став, а також використанням фармакологічних методів лікування, еквівалентних по ефективності кастрації.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Естрогени

Естрогени мають багатокомпонентним механізмом дії:

• зниження секреції ЛГРГ за рахунок механізму зворотного зв'язку:
• інактивація андрогену;
• пряме пригнічення функції клітин Лейдіга:
• пряме цитотоксичну дію на простатичний епітелій (доведено тільки in vitro).

Найбільш часто застосовується естроген діетилстильбестрол. Використання естрогенів обмежена в зв'язку з високим рівнем кардиотоксичности і ризиком судинних ускладненні (тромбогенние властивості метаболітів естрогену) навіть в меншій дозі (1 мг), незважаючи на порівнянну з оперативної кастрацією ефективність.

В даний час інтерес до терапії естрогенами заснований на трьох позиціях.

• У порівнянні з агоністами рецепторів ЛГРГ естрогени мають меншою вартістю і не призводять до небезпечних побічних ефектів (остеопороз, когнітивні розлади).
• Естрогени високо ефективні у пацієнтів з андрогенрефрактерним раком простати.
• В даний час виявлені нові рецептори до естрогенів класу бета ,. Імовірно мають відношення до онкогенезу в простаті.

Для запобігання кардіоваскулярної токсичності естрогенів запропоновано використання парентерального шляху введення препаратів (для запобігання утворенню токсичних метаболітів, внаслідок ефекту першого проходження через печінку), а також кардіопротектівних лікарських засобів. Проте дослідження показали, що використання антикоагулянтів і антиагрегантів розрахунком на їх ангіопротектівним дію фактично не знижує ризик тромоо емболіческіх ускладнень.

[21], [22],

Інгібітори рилізинг-гормону

Агоністи рецепторів рилізинг-гормону (ЛГРГ) (бусерелін, гозерелін, лейпрорелін, тріпторелмн) - синтетичні аналоги ЛГРГ. Механізм їх дії полягає в первісної стимуляції ЛГРГ-рецепторів гіпофіза і виділення ЛГ і ФСГ, які збільшують продукцію тестостерону клітинами Лейдіга. Через 2-4 тижні за механізмом зворотного зв'язку відбувається супресія синтезу гіпофізарних ЛГ і ФСГ, що призводить до зменшення рівня тестостерону крові до кастрационного. Проте застосування агоністів рецепторів ЛГРГ не дозволяє досягти цього приблизно в 10% спостережень.

Метааналіз 24 великих досліджень, що включають близько 6600 пацієнтів, показав, що тривалість життя хворих з раком простати в умовах монотерапії агоністами рецепторів ЛГРГ не відрізнялася від такої у пацієнтів, які перенесли двосторонню орхектомія.

Инициальная "спалах" концентрації ЛГ, а відповідно і тестостерону в крові починається через 2 3 доби після ін'єкції даних препаратів і триває до 10-20 діб. Подібна "спалах" може призводити до небезпечної для життя загострення симптомів захворювання, особливо у пацієнтів з поширеними його формами. Серед таких симптомів слід перерахувати біль в кістках, гостру затримку сечовипускання, ниркову недостатність, обумовлену обструкцією сечоводів, здавлення спинного мозку, серйозні ускладнення з боку сеодечно-судинної системи в зв'язку з тенденцією до гіперкоагуляції. Існують відмінності між феноменами «клінічної спалаху» і «біохімічної спалаху» (збільшення рівня ПСА). Найбільш схильні до феномену «клінічної спалаху» пацієнти з великим об'ємом ураження кісткової тканини, що протікає симптоматично (близько 4-10% пацієнтів зі стадією захворювання Ml).

При використанні агоністів ЛГРГ-рецепторів необхідно одночасно призначати антнандрогенние препарати, що попереджає описані небажані ефекти підвищеного рівня тестостерону. Антиандрогени використовують протягом 21-28 днів.

Для пацієнтів з високим ризиком компресії спинного мозку необхідно використовувати засоби, що призводять до швидкого зниження рівня тестостерону в крові (оперативна кастрація, антагоністи ЛГРГ).

Антагоністи рецепторів рилізинг-гормону

Призначення антагоністів ЛГРГ-рецепторів (цетрорелікс) призводить до швидкого зниження рівня тестостерону за рахунок блокади рецепторів ЛГРГ в гіпофізі: протягом 24 годин після призначення відбувається зниження концентрації ЛГ до 84%. З огляду на це, немає необхідності в призначенні антиандрогенних препаратів у зв'язку з відсутністю феномена «спалаху».

Ефективність монотерапії антагоністами ЛГРГ порівнянна з такою при призначенні агоністів ЛГРГ в комбінації з антиандрогенами.

Можливість широкого використання препаратів цієї групи ускладнює ряд фактів. Велика частина антагоністів ЛГРГ-рецепторів здатна викликати серйозні опосередковані гістаміном алергічні реакції, в тому числі після попереднього успішного призначення. Враховуючи це. Дані препарати призначають пацієнтам, які відмовилися від оперативної кастрації, для яких інші медикаментозні варіанти гормонального лікування неможливі.

Медичний персонал спостерігає за пацієнтом протягом 30 хв після введення препарату в зв'язку з високим ризиком алергічних реакцій.

Інгібітори синтезу андрогенів

Кетоконазол пероральний антіфунгальнимі препарат, ингибирующий синтез андрогенів надниркових залоз і тестостерону клітинами Лейдіга. Ефект після введення препарату настає дуже швидко, іноді протягом 4 годин після призначення: ефект кетоконазолу також швидко звернемо, тому необхідний постійний (400 мг кожні 8 год) режим дозування для підтримки тестостерону на низькому рівні.

Кетоконазол - досить добре переноситься і ефективний препарат, його призначають пацієнтам, у яких гормональне лікування першої лінії виявилося неефективним.

Незважаючи на швидко розвивається ефект, тривале лікування кетоконазолом у пацієнтів без супутньої гормональної модуляції (оперативна, медикаментозна кастрація) призводить до поступового збільшення вмісту тестостерону в крові до нормальних значень протягом 5 міс.

На даний момент використання кетоконазолу обмежена групою пацієнтів з андрогенрефрактерним раком простати.
Побічні ефекти лікування кетоконазолом: гінекомастія, летаргія, загальна слабкість, дисфункція печінки, порушення зору, нудота.
З огляду на супрессию функції надниркових залоз, кетоконазол зазвичай призначають в поєднанні з гідрокортизоном (20 мг 2 рази на добу).

Антиандрогенное лікування

Антиандрогени блокують внутрішньоклітинні рецептори, володіючи великим аффинитетом, ніж тестостерон, викликаючи тим самим апоптоз клітин простати.

Перорально призначаються антіандрогени відносять до двох основних групах:

• антіандрогени, мають стероидную структуру (ципротерон, медроксипрогестерон);
• нестероїдні антиандрогени (флутамид, бікалутамід, нілутамід).

Стероїдні антиандрогени володіють також Супресивна впливом на гіпофіз, за рахунок якого відбувається зниження рівня тестостерону, тоді як на тлі застосування нестероїдних препаратів рівень тестостерону залишається нормальним або незначно підвищеним.

[23], [24], [25], [26], [27],

Стероїдні антиандрогени

Ципротерон один з перших і найвідоміший препарат в групі антиандрогенів з прямим блокуючим дією на андрогенові рецептори, також знижує концентрацію тестостерону в крові за рахунок центральної супресії (прогестагенних властивості). Ципротерон приймають всередину, рекомендована доза 100 мг 2-3 рази на добу.

У режимі монотерапії ефективність ципротерону порівнянна з флутамідом.

Побічні ефекти ципротерона обумовлені гіпогонаднзмом (зниження лібідо, імпотенція, підвищена стомлюваність), до 10% пацієнтів можуть відчувати важкі ускладнення з боку серцево-судинної системи, що обмежує використання даного препарату. Гінекомастія - побічний ефект менш ніж у 20% чоловіків, що приймають ципротерон. У літературі згадують рідкісні спостереження фульминантной гепатотоксичности.

Нестероїдні антиандрогени ( «чисті» антіандрогени)

Блокування андрогенового рецепторів антиандрогенами призводить до збільшення концентрації ЛГ і тестостерону приблизно в 1.5 рази за рахунок механізму позитивного зворотного зв'язку з гіпоталамусом. Відсутність зниження рівня тестостерону дозволяє уникнути ряду побічних ефектів, обумовлених гіпогонаднзмом: втрата лібідо, погане самопочуття, остеопороз.

Незважаючи на те що пряме порівняння трьох використовуваних препаратів (бікалутамід, флутамид, нілутамід) в режимі монотерапії не проводили, вони практично не відрізняються в вираженості фармакологічних побічних ефектів: гинекомастии, мастодинії, припливах жару. Однак бнкалутаміл кілька більш безпечний в порівнянні з нілутамід і флутамідом.

Гінекомастія, мастодиния, приливи жару обумовлені периферичної ароматизації знаходиться в надлишку тестостерону до зстрадіола.
Токсичність відносно шлунково-кишкового тракту (переважно діарея) більш характерна для пацієнтів, які приймають флутаміл. Гепатотоксичність (від легких до фульмінантних форм) в тій чи іншій мірі всі антіандрогени, в зв'язку з цим необхідний періодичний контроль функції печінки.

Незважаючи на те що механізм дії "чистих" антиандрогенів не припускав зниження рівня тестостерону, тривале збереження еректильної функції можливо лише у кожного п'ятого пацієнта.

Нілутамід. На даний момент немає досліджень, що стосуються використання даного препарату для монотерапії раку простати в порівнянні з іншими антиандрогенами або кастрацією.

Нещодавно проведені дослідження використання нілутамід як препарат другої лінії для лікування пацієнтів з андрогенрефрактерним раком простати, показали хорошу відповідь на терапію.

Нефармакологические побічні ефекти нілутамід включають порушення зору (тривала адаптація до темряви після яскравого світла - близько 25% пацієнтів), у 1% пацієнтів можлива інтерстиціальна пневмонія (аж до фіброзу легені), гепатотоксичність, нудота, сенсибілізація до алкоголю.

Період напіввиведення нілутамід становить 56 год. Елімінація відбувається за участю системи цитохрому Р450 печінки. Рекомендоване дозування препарату - 300 мг одноразово в Доба протягом 1 міс, далі підтримуюча доза 150 мг один раз на добу.

Флутамід - перший препарат з сімейства «чистих» антиандрогенів. Флутамід - пролекарство. Період напіввиведення активного метаболіту, 2-гідроксифлутаміду, становить 5-6 год, це робить необхідним 3-кратний добовий режим дозування (250 мг 3 рази на добу). Виведення 2-гідроксифлутаміду здійснюють нирки. На відміну від стероїдних антиандрогенів, побічні ефекти внаслідок затримки рідини в організмі або тромбоемболічні ускладнення відсутні

Використання флутаміду в якості монотерапії в порівнянні з орхектомія і максимальної андрогенної блокадою не впливає на тривалість життя пацієнтів з поширеними формами раку простати.

Нефармакологические побічні ефекти - діарея, гепатотоксичність (рідко - фульмінантні форми).

Бікалутамід - нестероїдний антиандроген з тривалим періодом напіввиведення (6 діб). Бікалутамід призначають 1 раз на добу, для нього характерна велика комплаентность.

Бікалутамід володіє найбільшою активністю і найкращим профілем безпеки серед «чистих» антиандрогенів. На фармакокінетику препарату не впливають вік, ниркова і печінкова недостатність легкого і середнього ступенів тяжкості.

У більшості пацієнтів рівень тестостерону в крові залишається незмінним. Використання бікалутаміду в дозі 150 мг у пацієнтів з местнораспространённой і метастатичної формами захворювання по ефективності можна порівняти з оперативної або медикаментозної кастрацією. При цьому він має набагато кращу переносимість з позицій сексуальної і фізичної активності. Однак частота гінекомастії (66,2%) і мастодинії (72.8%) у цієї групи пацієнтів висока.

Застосування бікалутаміда не рекомендують пацієнтам з обмеженими формами захворювання, оскільки воно пов'язане зі зменшенням тривалості життя. Відповідь на гормональне лікування

Після призначення препаратів, що викликають андрогенную депривації. Ефект в тій чи іншій мірі очевидний у більшості пацієнтів. З огляду на те, що мета для гормонального лікування - андрогенчувствітельних клітини простати, неповне або стертий ефект свідчить про наявність популяції андроген-рефрактерних клітин. ПСА як біологічний маркер володіє певною предсказательной здатністю щодо відповіді на гормональне лікування. Наприклад, у пацієнтів з динамікою зниження ПСА більше 80% після 1 міс гормональної терапії, тривалість життя значно більше. Також предсказательной здатністю володіють такі показники, як надир ПСА і рівень тестостерону до початку лікування.

Імовірність переходу в андрогенрефрактерную форму раку простати протягом 24 міс у 15 разів вище у пацієнтів, у яких рівень ПСА на тлі гормонального лікування не досяг невизначених значень в крові. Підвищення суми Глісон на 1 бал збільшує ймовірність розвитку андрогенрефрактерного раку на 70%.

При розрахунку ймовірності прогресування захворювання необхідно враховувати динаміку зростання кількості ПСА до початку лікування і зниження рівня на тлі гормонального лікування. Швидке зростання рівня ПСА до початку лікування і повільне його зниження - прогностично несприятливі фактори стосовно тривалості життя пацієнтів.

Практично всім пацієнтам без винятку, клінічно більш не відповідає на гормональне лікування (перехід в андроген-рефрактерную форму раку простати), необхідно перебувати в стані андрогенної блокади, оскільки залишаючись рефрактерними до відсутності андрогенів, клітини простати чутливі до них. За даними деяких авторів, предиктори тривалості життя у даної групи пацієнтів - загальний соматичний статус, активність ЛДГ і лужної фосфатази в сироватці крові, рівень гемоглобіну і вираженість відповіді на лікування другої лінії. Також предикторами служать 50% зниження рівня ПСА на тлі хіміотерапії, наявність або відсутність хвороб внутрішніх органів, вихідний рівень ПСА.

Комбіноване гормональне лікування

[28], [29], [30], [31], [32]

Мінімальна андрогенна блокада (периферійна андрогенна блокада)

Передбачає одночасне використання інгібітора 5-а-редуктази і нестероїдного антиандрогенного препарату. Переваги даної схеми лікування - збереження якості життя та сексуальної функції на прийнятному рівні

До отримання остаточних результатів клінічних досліджень використання даної схеми лікування не рекомендується.

Максимальна андрогенна блокада

З огляду на те, що після оперативної або медикаментозної кастрації в крові підтримується певний низький рівень андрогенів, що виділяються залозами, концепція максимальної андрогенної блокади (поєднання кастрації і антиандрогенів) цікава.

Проте клінічна вигода від такої схеми лікування сумнівна в умовах повсякденної клінічної практики.

Систематичні огляди та метааналізи нещодавно завершилися масштабних досліджень показали, що 5-річна виживаність пацієнтів на тлі максимальної андрогенної блокади вище за таку у пацієнтів, які отримували монотерапію (кастрація) менш ніж на 5%.

Використання максимальної андрогенної блокади у пацієнтів з поширеними формами раку простати пов'язаний з великою частотою і виразністю побічних ефектів, а також зі значним збільшенням вартості лікування.

Постійне або интермиттирующее гормональне лікування

Через якийсь час після початку лікування, спрямованого на депривації андрогенів, ракові клітини в простаті отримують андрогенрефрактерний статус: відсутність андрогенів паче не служить тригером апоптозу для певних клітинних ліній.

Концепція интермиттирующего гормонального лікування заснована на припущенні про те. Що при скасуванні гормональної терапії подальший розвиток пухлини відбувається за рахунок диференціювання андрогенчувствітельних клітинної лінії. Тим самим, дозволяючи багаторазово використовувати феномен скасування андрогенів. Саме тому може бути відкладений у часі перехід раку простати в андрогенрефрактерний.

Крім того, интермиттирующее гормональне лікування дозволяє домогтися поліпшення якості життя пацієнтів в проміжки між терапевтичними циклами, а також скоротити витрати на лікування.

Еквівалентність интермиттирующего і безперервного підходів в лікуванні пацієнтів з метастатичним раком простати, а також рецидивом після радикального лікування підтверджена низкою клінічних досліджень.

В одному з досліджень надир ПСА, який досягається після 9 міс вступного гормонального лікування, служив незалежним прогностичним фактором тривалості життя пацієнтів. Зниження рівня ПСА після вступного циклу лікування менше 0,2 нг / мл, менше 4 нг / мл, більше 4 нг / мл відповідав середньої тривалості життя пацієнтів з поширеними формами раком простати 75 міс, 44 міс і 13 міс відповідно.

[33], [34], [35], [36]

Негайне або відкладене гормональне лікування

В даний час відсутня чітка думка, що стосується часу початку гормонального лікування. Запропоновані раніше режими припускають можливість початку терапії як безпосередньо після невдачі радикального лікування, так і після появи клінічних ознак метастазування.

Подібна ситуація пов'язана з відсутністю можливості екстраполювати результати клінічних досліджень з огляду на їх обмеженості в повсякденну практику.

Перебіг раку простати і використання гормонального лікування характеризує ряд фактів.

По-перше навіть у чоловіків, інтактних в гормональному плані, прогресування раку простати займає тривалий час. Дослідження показують, що після рецидиву раку простати до метастазування проходить 8 років. Ще 5 років з моменту метастазування до смерті пацієнта.

По-друге, у 20% чоловіків на тлі проведеного гормонального лікування з приводу раку простати причина смерті не буде пов'язана з цим захворюванням, в той час як у інших причиною смерті - перехід раку в гормонрефрактерную форму. Одне з проспективних рандомізованих досліджень показує. Що через 10 років після початку гормонального лікування у групи пацієнтів, в живих залишилося лише 7%. Середня тривалість життя після початку гормональної терапії становить 4,4 року, після 8 років в живих залишаються близько 4,5% пацієнтів.

По-третє, гормональне лікування аж ніяк не нешкідливо. Не приймаючи до уваги побічні ефекти терапії, чоловіки, які отримують гормональне лікування з приводу раку простати, старіють набагато швидше, що веде за собою ранню смерть від причин, пов'язаних з віком.

У зв'язку з цим необхідний обгрунтований підхід до вибору часу початку гормонального лікування у пацієнтів з раком простати.

В даний час існує цілком певна позиція, що стосується гормонального лікування у пацієнтів з локалізованим раком простати. Тривалість життя даної групи пацієнтів в умовах проведення гормональної терапії значно нижче такої при відкладеної стратегії лікування. Це пов'язано з тим. Що призначення гормонального лікування веде до швидкого старіння тих пацієнтів, у яких ризик смерті від раку простати і так низький.

У подібній ситуації призначення гормонального лікування необхідно детально обговорювати з самим пацієнтом.

Рак простати з метастазами в регіонарні лімфатичні вузли

Результати негайного і відкладеного лікування за допомогою гормональних препаратів у пацієнтів зі стадією захворювання pNl-З (гістологічне дослідження після РПЕ) оцінювала група дослідників Eastern Cooperative Oncology Grоuр (ECOG) і Європейська організація з дослідження та лікування раку сечового міхура.

Перше дослідження показало, що після 7,1 років спостереження смертність в групі пацієнтів з відкладеним лікуванням перевищувала таку в групі пацієнтів з негайною гормональної терапією. Подальше оновлення інформації про це дослідження показало, що середня тривалість життя на тлі негайного лікування становить 13,9 років проти 11,3 років у пацієнтів з відкладеним терапією захворювання. Незважаючи на високий рівень смертності від не пов'язаних з раком простати причин (55 проти 11% в групі з відкладеним терапією), негайне застосування гормонального лікування мало безсумнівним клінічним перевагою.

Проте чітка інтерпретація і об'єктивність результатів даного дослідження обмежені в зв'язку з малою групою досліджуваних пацієнтів (100 чоловіків), відсутністю розрахунку кореляції тривалості життя і ступеня диференціювання пухлинних клітин, відсутністю групи пацієнтів, які отримували тільки гормональне лікування.

Дослідження, виконане групою Європейської організації з дослідження та лікування раку сечового міхура (302 пацієнта зі стадією захворювання pN1-З. М0 без первинного лікування основного вогнища) показало, що середня тривалість життя пацієнтів, які отримували гормональне лікування негайно після встановлення діагнозу, становила 7,8 років в порівнянні з 6,2 років в групі пацієнтів з відкладеним терапією.

Местнораспространённий і безсимптомний метастатичний рак простати

В одному з досліджень Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group (934 пацієнта), розпочатому ще в 1997 році (результати оцінені у 2004 році) було показано, що для пацієнтів цієї групи негайне призначення гормонального лікування має позитивний ефект, як на раково- специфічну тривалість життя, так і на вираженість симптомів, пов'язаних з раком простати. Проте на тлі тривалого спостереження пацієнтів, загальна тривалість життя в залежності від часу початку гормонального лікування достовірно не змінювалася.

Висновки

• Гормональне лікування не можна застосовувати у чоловіків з локалізованим раком простати, оскільки це не призводить до збільшення загальної тривалості життя, лише погіршуючи показники смертності за рахунок інших причин.
• Для пацієнтів з местнораспространённим, безсимптомним метастатичним і симптоматичним, але не сталить раком простати використання негайного гормонального лікування призводить до значного збільшення раково-специфічної тривалості життя, не впливаючи на загальну виживаність.
• У пацієнтів з раком простати зі стадією N + після РПЕ середня тривалість життя значно вище при використанні негайного гормонального лікування, для пацієнтів без первинного лікування збільшення тривалості житті не значимо.

Спостереження пацієнтів з раком простати, які отримують гормональне лікування

• Пацієнтів обстежують через 3 і 6 місяців після початку лікування. Мінімальний обсяг обстеження: визначення рівня ПСА, пальцеве ректальне дослідження і ретельна оцінка симптомів, спрямована на отримання свідоцтв ефективності лікування і його побічних ефектів.
• Спостереження пацієнта здійснюють на індивідуальній основі з урахуванням симптомів, прогностичних факторів і призначеного лікування.
• Пацієнтів зі стадією захворювання М0 з хорошою відповіддю на лікування, обстежують (оцінка симптомів, пальцеве ректальне дослідження, визначення ПСА) кожні 6 міс.
• Пацієнтів зі стадією захворювання M1 з хорошою відповіддю на лікування, обстежують (оцінка симптомів, пальцеве ректальне дослідження, визначення ПСА, загальноклінічний аналіз крові, креатинін, лужна фосфатаза) кожні 3-6 міс.
• У випадках, коли є ознаки прогресування захворювання або при поганому відповіді на лікування, необхідний індивідуальний підхід до спостереження.
• Рутинне використання інструментальних методів обстеження (УЗД, МРТ, КТ, остеосцінтіграфія) при стабільному стані пацієнта не рекомендують.

Ускладнення гормонального лікування раку простати

Побічні ефекти гормонального лікування пацієнтів з раком поостати відомі протягом тривалого часу (табл. 33-19). Деякі з них Козині негативно впливають на якість життя пацієнтів, особливо молодих в той час як інші можуть значно збільшувати ризик проблем зі здоров'ям асоційованих з віковими змінами.

Побічні ефекти гормонального лікування

Кастрація
Побічні ефекти	Лікування / профілактиці
Зниження лібідо	Немає
Імпотенція	Інгібітори фосфодіестерази-5, інтракавернозние ін'єкції, терапія з використанням локального негативного тиску
Приливи жару (55-80% пацієнтів)	Ципротерон, клонідин. Венлафаксин
Гінекомастія, мастодиния (50% максимальна андрогенна блокада, 10-20% кастрація)	Профілактична променева терапія, маммектомія, тамоксифен, ангібітори ароматази
Збільшення маси тіла	Фізичні вправи
М'язова слабкість	Фізичні вправи
Анемія (важка ступінь у 13% пацієнтів з максимальної андрогенної блокадою)	Препарати еритропоетинів
Остеопенія	Фізичні вправи, препарату кальцію і вітаміну D, бісфосфонати
когнітивні розлади	немає
Патологія серцево-судинної системи (інфаркт міокарда, серцева недостатність, інсульт, тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії)	Парентеральне введення, антикоагулянти
Antiandrogenı
стероїдні
Фармакологічні побічні ефекти: зниження лібідо, імпотенція, рідко гінекомастія
нефармакологические
нестероїдні
Фармакологічні побічні ефекти: мастодиния (40-72%), припливи жару (9-13%), гінекомастія (49-66%)	Профілактична променева терапія, маммектомія, тамоксифен, ангібітори ароматази
нефармакологические

[37], [38], [39], [40], [41]

Остеопороз

Імовірність переломів кісток в групі пацієнтів, які отримують гормональне лікування з приводу раку простати, значно вища, ніж в популяції. Гормональне лікування протягом 5 років збільшує ризик переломів в 1,5 рази, протягом 15 років - більш ніж в 2 рази.

Діагностика оетеопороза полягає у виконанні рентгенабсорбціометріі для визначення кісткової щільності стегнової кістки, виконувану всім чоловікам, яким планують гормональне лікування.

Підвищити мінеральну щільність дозволяють регулярні фізичні вправи, відмова від куріння, використання препаратів кальцію і вітаміну D. Для попередження остеопорозу використовують препарати з групи бісфосфонатів Бісфосфонати (переважно, золедроновая кислота) необхідно призначати всім чоловікам з підтвердженим остеопорозом.

Приливи жару

Приливи жару суб'єктивне відчуття жару у верхній частині тіла і голові. Об'єктивно супроводжується підвищеною пітливістю.

Імовірно причина даного ускладнення підвищення тонусу адренергічних центрів в гіпоталамусі, патологічні відхилення в концентрації бета-ендорфінів, вплив пептидів, пов'язаних з геном кальцитоніну, на центри терморегуляції гіпоталамуса.

Лікування припливів спека необхідно проводити тільки у пацієнтів, які не толерантних до цього побічного ефекту гормонального лікування.

Ципротерон (початкова доза 50 мг / сут. Надалі титрування до 300 мг / добу) за рахунок свого прогестагенного дії значно зменшує частоту припливів спека.

Застосування естрогенів (діетилстильбестрол в мінімальній дозі або естрадіол в трансдермальною формі) найбільш ефективно (ефективність більше 90%). Тим не менш виражена мастодиния і тромбоемболічні ускладнення внаслідок призначення естрогенів, як правило, обмежують їх застосування.

Антидепресанти (особливо, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, венлафаксин) знижують частоту припливів спека на 50%.

Сексуальна функція

Близько 20% пацієнтів, які отримують гормональне лікування, в тій чи іншій мірі зберігають сексуальну функцію. Лібідо піддається негативному впливу більшою мірою. Лише близько 5% пацієнтів зберігають високий рівень сексуального інтересу.

У певної групи пацієнтів ефективні пероральні інгібітори фосфодіестерази 5-го типу, інтракавернозние ін'єкції алпростадилу.

Гінекомастія

Гінекомастія викликана надлишком естрогенів в організмі (терапії естрогенами, периферична трансформація андрогенів в естрогени при лікуванні антиандрогенними препаратами); до 66% пацієнтів, що приймають бікалутамід в дозі 150 мг. Виявляють гинекомастию, з них до 72% відзначають біль у молочних залозах.

Для попередження або усунення хворобливої гинекомастии досліджували можливість використання променевої терапії (10 Гр), яка є неефективною, якщо гінекомастія вже проявилася. Для лікування цього ускладнення також застосовують ліпосакцію і мастектомію. Для зменшення вираженості мастодинії використовують тамоксифен.

Анемія

Нормохромного, нормоцитарную анемію виявляють у 90% пацієнтів, які отримують гормональне лікування з приводу раку простати. Як правило, відзначають зниження вмісту гемоглобіну близько 10%. Концентрація гемоглобіну зменшується через 1 міс. У більшості чоловіків (87%) повертається до початкових значень через 24 міс в силу компенсаторних механізмів.

Для лікування анемії, незалежно від етіології, використовують препарати рекомбінантного еритропоетину. Анемія може бути оборотною після відміни гормональної терапії протягом року.

[42], [43], [44]