Як лікується системний червоний вовчак?

Системний червоний вовчак - хронічне захворювання, при якому повного і остаточного вилікування домогтися неможливо. Цілі лікування полягають в придушенні активності патологічного процесу, збереження та відновлення функціональних можливостей уражених органів і систем, індукції і підтримці клініко-лабораторної ремісії, попередження рецидивів для досягнення значної тривалості життя хворих і забезпечення достатньо високого її якості.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Показання до консультації інших фахівців

• Окуліст: уточнення генезу порушень зору.
• Невролог: уточнення характеру та генезу ураження нервової системи, підбір симптоматичної терапії при появі або збереженні неврологічної симптоматики.
• Психіатр: визначення тактики ведення хворого при появі або збереженні психопатологічної симптоматики, уточнення генезу психічних порушень (прояви основного захворювання, ускладнення глюкокортикостероидами і ін.), Підбір симптоматичної терапії.

Показання до госпіталізації

В активному періоді хвороби лікування хворих слід проводити в стаціонарі, по можливості в спеціалізованому відділенні. Показання до госпіталізації:

• клінічні і лабораторні ознаки активності системного червоного вовчака у хворого;
• необхідність корекції проведеної терапії при її неефективності або при появі лікарських ускладнень;
• виникнення інфекційних ускладнень;
• поява ознак антифосфоліпідного синдрому.

При зменшенні активності і розвитку ремісії лікування можна продовжити в амбулаторно-поліклінічному закладі. Необхідно багаторічна диспансерне спостереження і регулярні клініко-інструментальні обстеження і лабораторні дослідження для раннього виявлення ознак загострення захворювання або розвитку можливих ускладнень.

Немедикаментозне лікування системного червоного вовчака

Необхідно забезпечити хворому щадний режим. Контролювати масу тіла. З метою запобігання остеопорозу рекомендують заборонити підліткам куріння, радити включати в раціон продукти з високим вмістом кальцію і вітаміну D. У період ремісії слід проводити заняття лікувальною фізкультурою.

Медикаментозне лікування системного червоного вовчака

Лікування при системний червоний вовчак засноване на патогенетичних принципах, воно спрямоване на придушення синтезу аутоантитіл, зниження активності імунного запалення, корекцію гемостазу. Тактику лікування визначають для кожної дитини індивідуально з урахуванням його конструкційних особливостей, клінічних симптомів і активності системного червоного вовчака, ефективності раніше проведеного лікування і його переносимості хворим, а також інших параметрів.

Лікування системного червоного вовчака проводять тривало і безперервно, необхідно своєчасно чергувати інтенсивну та підтримуючу імуносупресивну терапію з урахуванням фази захворювання, здійснювати постійний контроль її ефективності і безпеки.

Лікування червоного вовчака глюкокортикостероидами

Глюкокортикостероїди - препарати першого ряду в лікуванні системного червоного вовчака, вони мають протизапальну, імуномодулюючу і антідеструктівное дію.

Принципи системного лікування глюкокортикостероїдами:

• Використання глюкокортикостероїдів короткого дії (преднізолону або метилпреднізолону).
• Щоденний прийом глюкокортикостероїдів всередину (альтернирующая терапія глюкокортикостероїдами - прийом препаратів через день при системний червоний вовчак - малоефективна, пов'язана з високим ризиком розвитку рецидивів, її погано переносять більшість хворих).
• Прийом кортикостероїдів переважно в ранкові години (першу половину дня) з урахуванням фізіологічного ритму їх виділення.

Дозу кортикостероїдів визначають залежно від тяжкості стану, активності і провідних клінічних симптомів хвороби з урахуванням індивідуальних особливостей дитини. Доза преднізолону становить:

• при високій і кризову активності системного червоного вовчака 1-1,5 мг / кг на добу (але не більш 70-80 мг / добу);
• при помірній активності системного червоного вовчака 0,7-1,0 мг / кг на добу;
• при низькій активності системного червоного вовчака 0,3-0,5 мг / кг на добу.

Лікування максимальної переважної дозою кортикостероїдів проводять зазвичай протягом 4-8 тижнів до досягнення клінічного ефекту і зниження активності патологічного процесу з подальшим зменшенням дози препарату до індивідуально підібраною підтримуючої (> 0,2-0,3 мг / кг на добу) до 6-12 міс від початку лікування. Дозу глюкокортикоїдів зменшують поступово, сповільнюючи темп її зниження в міру зменшення дози (принцип зниження добової дози препарату на 5-10% кожні 7,10,14, 30 днів) в залежності від швидкості розвитку терапевтичного ефекту, реакції хворого на попереднє зниження дози і виразності побічної дії глюкокортикостероїдів.

Рекомендують тривалий прийом підтримуючої дози кортикостероїдів, що сприяє збереженню ремісії (порушення режиму прийому глюкокортикостероїдів або їх швидка відміна можуть привести до загострення захворювання або розвитку синдрому відміни). Повне скасування кортикостероїдів можлива тільки при багаторічній клініко-лабораторної ремісії і умови збереження функціональних можливостей надниркових залоз.

Пульс-терапія глюкокортикостероїдами передбачає внутрішньовенне введення надвисоких доз метилпреднізолону (10-30 мг / кг на добу, але не більше 1000 мг / добу; доза для дорослих хворих зазвичай становить 500-1000 мг / добу) протягом 3 днів.

Пульс-терапія обумовлює більш швидку позитивну динаміку стану хворого в порівнянні з прийомом всередину глюкокортикостероїдів, в деяких випадках дозволяє домогтися позитивного ефекту при лікуванні хворих, резистентних до пероральних глюкокортикостероїдів, швидше почати зниження дози (стероідосберегающій ефект), що дозволяє зменшити вираженість побічних реакцій.

Пульс-терапія глюкокортикостероїдами показана при купировании кризових станів і лікуванні важких форм системного червоного вовчака при високоактивних нефриті, важкому ураженні центральної нервової системи, активному васкулите, ексудативному плевриті і перикардите, тромбоцитопенії, гемолітичної анемії та ін.

Протипоказаннями для проведення пульс-терапії глюкокортикостероїдами можуть бути: неконтрольована артеріальна гіпертензія, уремія, серцева недостатність, гострий психоз.

Цитотоксичні засоби в лікуванні системного червоного вовчака

Для адекватного контролю над перебігом системного червоного вовчака і забезпечення високої якості життя хворих у багатьох випадках необхідно включати в терапевтичні схеми цитотоксичні засоби (ЦС), що володіють імуносупресивної активністю.

Показання для застосування цитотоксичних засобів: високоактивний нефрит, важке ураження ЦНС, резистентність до попередньої терапії глюкокортикостероїдами, необхідність посилення імуносупресивної терапії при виражених побічних ефектах глюкокортикостероїдів, реалізація стероідсберегающего ефекту, підтримку більш стійкої ремісії.

Залежно від тяжкості захворювання і специфіки органного ураження слід використовувати один з наступних цитостатиків: циклофосфамід, азатіоприн, циклоспорин, мікофенолату мофетилу і метотрексат.

Циклофосфамід - препарат вибору серед цитостатиків, в першу чергу для лікування активного волчаночного нефриту. За даними метаобзора, переваги комбінованої терапії глюкокортикостероїдами і циклофосфамідом дифузного проліферативного вовчакового нефриту (IV клас в класифікації ВООЗ) в порівнянні з монотерапією глюкокортикостероидами складаються в збереженні функцій нирок, зменшенні ризику подвоєння сироватковогокреатиніну, підвищенні ниркової і загальної виживаності, зниження летальності і ризику розвитку рецидивів . Терапія глюкокортикостероїдами в поєднанні з циклофосфамідом в порівнянні з монотерапією глюкокортикостероидами має переваги щодо впливу на протеинурию, гипоальбуминемию і частоту розвитку рецидивів і при мем-бранозном волчаночном нефриті (V клас в класифікації ВООЗ). Комбінація глюкокортикоїдів з циклофосфамідом, сприяючи підтримці більш стійкою і тривалої ремісії, дозволяє максимально знизити дозу глюкокортикостероїдів, прийнятих перорально (стероідсберегающій ефект).

У клінічній практиці використовують 2 різних режиму введення циклофосфаміду:

• щоденний прийом всередину в дозі 1,0-2,5 мг / кг на добу з метою зниження числа лейкоцитів в периферичної крові до 3,5-4,0х10 ⁹ / л (> 3,0х10 ⁹ / л) протягом декількох місяців;
• пульс-терапію - періодичне внутрішньовенне введення надвисоких доз препарату. Поширена схема введення циклофосфаміду 1 раз в міс в дозах 0,5 (0,75-1,0) г / м ² з урахуванням переносимості протягом 6 міс з подальшим введенням препарату 1 раз в 3 місяці протягом 2 років.

Принципи пульс-терапії циклофосфамідом

• Вибір дози циклофосфаміду слід здійснювати відповідно до величини клубочкової фільтрації (при її падінні нижче 30 мл / хв доза препарату повинна бути зменшена).
• Слід контролювати кількість лейкоцитів у крові на 10-14-й день після введення препарату (при зниженні рівня лейкоцитів <4,0х10 ⁹ / л необхідно зменшити наступну дозу на 25%).
• Необхідне збільшення інтервалу між веденням циклофосфамида при розвитку інфекційних ускладнень.

Прийом циклофосфамід а всередину пов'язаний з більш частим розвитком ускладнень у дітей, тому цей спосіб використовують рідше.

Інтермітуюча пульс-терапія циклофосфамідом в поєднанні з глюкокортикостероїдами визнана стандартом лікування проліферативного вовчакового нефриту (III. IV класи в класифікації ВООЗ), проте терапевтичні схеми можуть варіювати. При важких формах нефриту після індукційної пульс-терапії циклофосфамідом протягом 6 міс рекомендують перейти спочатку на введення препарату 1 раз в 2 міс протягом наступних 6 міс і лише потім вводити препарат 1 раз в квартал. Для підтримання ремісії деякі фахівці пропонують продовжувати введення циклофосфаміду 1 раз в квартал протягом 30 міс.

Для дітей запропонована менш агресивна схема пульс-терапії циклофосфамідом в дозі 10 мг / кг 1 раз на 2 тижні до отримання очевидного ефекту з подальшим переходом на введення препарату 1 раз в квартал.

Слід зазначити, що статистично значущих відмінностей ефективності пульс-терапії при застосуванні високих або більш низьких доз циклофосфаміду, а також довгих (24 міс) або коротких (6 міс) курсів лікування у дорослих, за даними метаобзора (RS Flanc et al., 2005) , не відзначено.

Ризик розвитку побічних ефектів при лікуванні циклофосфамідом залежить від сумарної курсової дози препарату: якщо доза не перевищує 200 мг / кг, ймовірність важких побічних ефектів мала, проте вона значно підвищується при кумулятивній дозі більше 700 мг / кг. Зважаючи на це розробляють комбіновані схеми лікування, в яких циклофосфамід після досягнення ремісії замінюють менш токсичними цитостатиків.

У дорослих продемонстрована ефективність короткочасної (6 міс) пульс-терапії циклофосфамідом в дозі 0,5-1,0 г / м ² в поєднанні з прийомом глюкокортикоїдів всередину з подальшим переведенням пацієнта на базисну терапію мікофенолату мофетилом (0,5-3,0 г / добу) або азатіоприном (1-3 мг / кг на добу) і продовженням лікування глюкокортикостероїдами. У рандомізованих дослідженнях у дорослих з проліферативним нефритом (III, IV класи в класифікації ВООЗ) показано, що короткі курси циклофосфамида (6 пульсов) в дозі 500 мг кожні 2 тижні з подальшим переходом на азатіоприн так само ефективні, як і лікування за класичною схемою, однак такий метод менш токсичний.

Схеми лікування активного волчаночного нефриту

Фаза індукції ремісії	Фаза підтримання ремісії
Пульс-терапія метилпреднізолоном, глюкокортикоїди всередину в дозі 0,5 мг / кг на добу + пульс-терапія циклофосфамідом (7 в / в введень) J раз в міс протягом 6 міс у дозі 0,5-1 г / м 2 (можлива комбінація з пульс-терапією метилпреднізолоном). При наявності показань можна продовжити щомісячне введення циклофосфаміду до 9-12 міс	Глюкокортикостероїди всередину в знижуваної дозі + пульс-терапія циклофосфамідом в дозі 0,5-1,0 г / м 2 раз в 3 міс до 24 міс
Пульс-терапія метилпреднізолоном в дозі 750 мг / добу протягом 3 днів, глюкокортикоїди всередину 0,5 мг / кг на добу (1 мг / кг на добу) 4 тижнів + пульс-терапія циклофосфамідом (6 в / в введень), 1 раз в міс протягом 6 міс у дозі 0,5 г / м 2 (потім 0,75 і 1,0 г / м 2 з урахуванням переносимості препарату, але не більше 1,5 г на введення)	Глюкокортикостероїди всередину (зниження дози на 2,5 мг / сут кожні 2 тижні до підтримуючої) + пульс-терапія циклофосфамідом (2 введення 1 раз в квартал), потім азатіоприн через 2 тижні після циклофосфаміду в стартовій дозі 2 мг / кг на добу (зниження до 1 мг / кг на добу з урахуванням переносимості препарату)
Пульс-терапія метилпреднізолоном в дозі 750 мг / добу протягом 3 днів, глюкокортикоїди всередину в дозі 0,5 мг / кг на добу (1 мг / кг на добу) 4 тижнів + пульс-терапія циклофосфамідом (6 введень по 500 мг кожні 2 тижнів - сумарна доза циклофосфаміду 3,0 г)	Глюкокортикостероїди всередину (зниження дози на 2,5 мг / сут кожні 2 тижні до підтримуючої) + азатіоприн через 2 тижні після циклофосфаміду в стартовій дозі 2 мг / кг на добу (зниження до 1 мг / кг на добу з урахуванням переносимості препарату)
Пульс-терапія метилпреднізолоном в дозі 750 мг / добу протягом 3 днів, глюкокортикоїди всередину в дозі 0,5-1,0 мг / кг на добу + пульс-терапія циклофосфамідом (6 в / в введень) раз в міс протягом 6 міс в дозі 0,5-1,0 г / м 2 (але не більше 1,5 г на введення)	Глюкокортикостероїди всередину в знижуваної дозі + мікофенолату мофетилу всередину в дозі 0,5-3,0 г / сут
Пульс-терапія метилпреднізолоном, потім глюкокортикоїди всередину + циклофосфамидом в дозі 2 мг / кг на добу протягом 3 міс	Глюкокортикостероїди всередину + азатіоприн протягом 21 міс

Пульс-терапія циклофосфамідом також дозволяє контролювати екстраренальні симптоми високоактивної системного червоного вовчака: вона більш ефективна і безпечна при важкому ураженні центральної нервової системи, ніж пульс-терапія метилпреднізолоном, показана при стероідрезістентной або стероідзавісімой тромбоцитопенії, активному васкулите, легеневих геморрагиях, интерстициальном легеневій фіброзі, при лікуванні високоактивної системного червоного вовчака з антифосфоліпідним синдромом.

Пульс-терапія циклофосфамідом дозволяє подолати резистентність до традиційної глюкокортикостероїдна терапії, а також може бути використана в якості альтернативного методу при необхідності активного лікування глюкокортикостероїдами хворих з важкими ускладненнями.

Високодозная терапія циклофосфамідом (з подальшою трансплантацією стволової клітини або без неї) запропонована для лікування найбільш важких пацієнтів на системний червоний вовчак, резистентних до комбінованої терапії глюкокортикостероїдами і цитостатиками, однак пов'язана з високим ризиком розвитку ускладнень (агранулоцитозу, сепсису і ін.). У схему лікування включена пульс-терапія циклофосфамідом в дозі 50 мг / кг на добу протягом 4 днів поспіль з наступним введенням Г-КСФ до досягнення кількості нейтрофілів не менше 1,0х10 ⁹ / л протягом 2 послідовних днів.

Азатіоприн менш ефективний, ніж циклофосфамід, при лікуванні пролиферативного волчаночного нефриту. Препарат використовують для підтримки індукованої циклофосфамидом або іншими цитостатиками ремісії волчаночного нефриту, використовують для лікування стероідзавісімих і стероідрезістентних хворих з менш важкими варіантами системного червоного вовчака, в тому числі з тромбоцитопенією, вираженим і поширеним шкірним синдромом, що сприяє зниженню активності процесу, зменшення числа рецидивів захворювання і дозволяє зменшити потребу хворих в глюкокортикостероїди (стероідсберегающій ефект).

Терапевтична доза азатиоприна становить 1,0-3,0 мг / кг на добу (кількість лейкоцитів в крові не повинен бути нижче 5,0х10 ⁹ / л). Ефект лікування розвивається повільно і чітко виражений через 5-12 міс.

Циклоспорин в поєднанні з глюкокортикостероїдами істотно зменшує рівень протеїнурії, але потенційно нефротоксічен, що обмежує можливість його застосування у хворих з порушенням функцій нирок. Показанням до призначення циклоспорину вважають наявність стероідрезістентного або рецидивуючого стероідзавісімого нецукровий діабет, обумовленого мембранозний вовчаковий нефритом (V клас).

Можна використовувати циклоспорин в якості альтернативного препарату при неможливості застосування традиційних алкилірующих лікарських засобів або антиметаболітів через цитопении. Є дані про ефективність циклоспорину при тромбоцитопенії.

Терапевтична доза циклоспорину становить 3-5 мг / кг на добу, концентрація його в крові не повинна перевищувати 150 нг / мл. Клінічний ефект зазвичай відзначають на 2-й міс лікування. При досягненні ремісії дозу циклоспорину поступово зменшують на 0,5-1,0 мг / кг на добу / міс до підтримуючої (в середньому 2,5 мг / кг на добу). З урахуванням можливого розвитку залежності від циклоспорину після відміни препарату можна рекомендувати азатіоприн або циклофосфамід.

[10], [11], [12], [13]

Препарати мікофенолової кислоти

Мікофенолату мофетилу - селективний імунодепресанти. За даними метааналізу (Moore і Deny, 2006), мікофенолату мофетилу в поєднанні з глюкокортикостероїдами можна порівняти за ефективністю з пульс-терапією циклофосфамідом в поєднанні з глюкокортикостероїдами, менш токсичний і рідше призводить до розвитку інфекційних ускладнень у дорослих при лікуванні цим препаратом пролиферативного і мембранозного волчаночного нефриту для індукції ремісії.

Мікофенолату мофетилу може бути використаний для індукції ремісії волчаночного нефриту, резистентного до циклофосфаміду, його призначають при неможливості проводити лікування циклофосфамідом в зв'язку з розвитком побічних ефектів або небажанням пацієнта. Мікофенолату мофетилу можна використовувати для купірування екстраренальних симптомів системного червоного вовчака при резистентності до інших цитотоксичних засобів. Мікофенолату мофетилу рекомендують застосовувати і для підтримки ремісії, індукованої циклофосфамидом.

Терапевтична доза мікофенолату мофетилу для дорослих становить 2-3 г / сут, її вводять всередину в 2 прийоми. Дітям рекомендовані дози мікофенолату мофетилу з розрахунку 600 мг / м ² 2 рази на добу.

Запропоновано кишковорозчинна форма доставки мікофенолової кислоти (препарат майфортік ), ефективність якої аналогічна ефективності мікофенолату мофетилу при меншій частоті розвитку диспепсичних побічних реакцій. Добова терапевтична доза майфортіка для дорослих становить 1440 мг (по 720 мг 2 рази на день). Режим дозування для дітей: по 450 мг / м ² 2 рази на день всередину.

Плазмаферез в поєднанні з пульс-терапією метилпреднізолоном та циклофосфамідом ( «синхронна» терапія) - один з найбільш інтенсивних методів лікування, який використовується для лікування найбільш важких пацієнтів на системний червоний вовчак.

Показання до «синхронної» терапії: системний червоний вовчак високою або кризову активності, що супроводжується вираженою ендогенною інтоксикацією; високоактивний нефрит з нирковою недостатністю (особливо бистропрогрессирующий вовчаковий нефрит); важке ураження ЦНС; відсутність ефекту комбінованої пульс-терапії глюкокортикостероїдами і цитостатиками; кріоглобулінемія; наявність антифосфоліпідного синдрому, резистентного до стандартної терапії.

Метотрексат рекомендують використовувати в лікуванні неважких «ненирковий» варіантів системного червоного вовчака з резистентними шкірним і суглобово-м'язових синдромами для більш швидкого досягнення ремісії і зниженні дозиглюкокортікостероідов.

Метотрексат зазвичай призначають всередину 1 раз на тиждень у дозі 7,5-10,0 мг / м ² протягом 6 місяців і більше. Ефект лікування оцінюють не раніше ніж через 4-8 тижнів.

Для зниження частоти і вираженості побічних реакцій, пов'язаних з дефіцитом фолатів, хворим рекомендують прийом фолієвої кислоти.

Амінохінолінові препарати

Гидроксихлорохин і хлорохин подібні за клінічній ефективності, однак другий значно більш токсична.

Амінохінолінові препарати зазвичай застосовують при системний червоний вовчак низької активності. Ці препарати сприяють зникненню шкірних висипань і суглобових уражень при шкірно-суглобовій формі системного червоного вовчака; знижують ризик розвитку важких загострень захворювання, знижують потребу хворих в ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДІВ. Амінохінолінові препарати підключають до лікування з метою підтримання ремісії і попередження рецидивів при зниженні доз глюкокортикостероїдів або скасування цитостатиків. У поєднанні з антиагрегантами амінохінолінові препарати використовують для профілактики тромботичних ускладнень у пацієнтів на системний червоний вовчак та антифосфоліпідним синдромом.

Гидроксихлорохин в максимальній дозі 0,1-0,4 г / сут (до 5 мг / кг на добу) і хлорохин в максимальній дозі 0,125-0,25 г / добу (до 4 мг / кг на добу) протягом 2-4 міс з подальшим її зниженням в 2 рази застосовують тривало, протягом 1-2 років і більше. Початкового терапевтичного ефекту від застосування амінохінолінові препаратів досягають в середньому через 6 тижнів, максимуму - через 3-6 міс, а після скасування він зберігається ще протягом 1-3 міс.

З урахуванням можливості розвитку «офтальмологічних» побічних ефектів (дефектів акомодації і конвергенції, відкладень АХП в рогівці або токсичних уражень сітківки) необхідно проводити регулярне обстеження хворих не рідше 1 разу на рік.

Внутрішньовенний імуноглобулін використовують для лікування хворих на системний червоний вовчак з важкими загостреннями і неренальной патологією, тромбоцитопенією, ураженням ЦНС, поширеним ураженням шкіри і слизових, антифосфоліпідним синдромом, пневмонітом, в тому числі резистентних до глюкокортикостероїдам і цитостатикам. Крім того, внутрішньовенний імуноглобулін при системний червоний вовчак активно застосовують для лікування і профілактики інфекційних ускладнень.

Методики застосування внутрішньовенного імуноглобуліну не стандартизовані. Курсова доза препаратів становить 0,8-2,0 г / кг, її вводять зазвичай внутрішньовенно в 2-3 прийоми протягом 2-3 послідовних днів або через день. Для профілактики і лікування опортуністичної інфекції при системний червоний вовчак, що протікає з помірною активністю, досить дози 0,4-0,5 г / кг.

Поряд з базисної імуносупресивної терапією в лікуванні системного червоного вовчака за показаннями використовують прямі і непрямі антикоагулянти, антиагреганти, гіпотензивні препарати, діуретики, антибіотики, препарати для профілактики і лікування остеопорозу та інші симптоматичні лікарські засоби.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Хірургічне лікування системного червоного вовчака

Проводять при показаннях і будують на загальноприйнятих принципах.

Прогноз системного червоного вовчака

При ранньому встановленні діагнозу і тривалому лікуванні показники 5-річного виживання хворих на системний червоний вовчак досягають 95-100%, 10-річної - більше 80%.

Прогностично несприятливими факторами вважають: чоловіча стать, початок захворювання у віці до 20 років, нефрит в дебюті захворювання, дифузний проліферативний нефрит (IV клас), зниження кліренсу креатиніну, виявлення фибриноидного некрозу, інтерстиціальний фіброз, атрофії канальців в біоптатах, артеріальну гіпертензію, високі титри AT до ДНК і низький СЗ, приєднання інфекції, ураження ЦНС, значне підвищення індексу органного ураження (ACR damage score index) з 1-го по 3-й роки хвороби, наявність вовчакового антикоагулянту і криоглобулинемии , Тромбоз.