Патогенез бронхіальної астми

Відповідно до сучасних уявлень морфологічної основою бронхіальної астми є хронічне запалення бронхіальної стінки з підвищенням кількості активованих еозинофілів, опасистих клітин, Т-лімфоцитів в слизовій оболонці бронхів, потовщенням базальної мембрани і подальшим розвитком субепітеліального фіброзу. Внаслідок цих запальних змін розвивається гіперреактивність бронхів і бронхообструктивнийсиндром.

Розвиток алергічної (атопічний, імунологічної) бронхіальної астми обумовлено алергічною реакцією I типу (негайної алергічної реакцією) по Gell і Coombs, в якій беруть участь IgE і IgG ,. Цьому процесу сприяє дефіцит Т-супресорної функції лімфоцитів.

У патогенезі алергічної бронхіальної астми виділяють 4 фази: імунологічну, патохимическую, патофизиологическую і условнорефлекгорную.

У імунологічної фазі під впливом алергену В-лімфоцити секретують специфічні антитіла, що відносяться переважно до класу IgE (реагінові антитіла). Відбувається це в такий спосіб.

Поступив в дихальні шляхи алерген захоплюється макрофагом, переробляється (розщеплюється на фрагменти), зв'язується з глікопротеїнами II класу головного комплексу гістосумісності (HLA) і транспортується до клітинної поверхні макрофагів. Описані події отримали назву процесингу. Далі комплекс «антиген + молекули HLA класу II» представляється (презентує) Т-лімфоцитів-хелперів (аллергоспеціфічним). Після цього активується субпопуляція Т-хелперів (Тh2), яка продукує ряд цитокінів, що беруть участь в здійсненні алергічної реакції I типу:

• інтерлейкіни 4, 5, 6 стимулюють проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів, перемикають синтез імуноглобулінів в В-лімфоцитах на IgE і IgG4;
• інтерлейкін-5 і ГМ-СФ (гранулоцитарний макрофагальний стимулюючий фактор) - активує еозинофіли.

Активація субпопуляції Th2 і виділення зазначених цитокінів призводить до активації і синтезу В-лімфоцитами IgE і IgG4, активації і диференціації огрядних клітин і еозинофілів.

Утворилися IgE і IgG4 фіксуються на поверхні клітин-мішеней алергії I (огрядних клітках і базофілів) і II порядку (еозинофілів, нейтрофілах, макрофагах, тромбоцитах) за допомогою клітинних Fc-рецепторів. Основна кількість огрядних клітин і базофілів знаходиться в підслизовому шарі. При стимуляції алергеном кількість їх зростає в 10 разів.

Поряд з активацією Тh2 гальмується функція субпопуляції Т-лімфоцитів-хелперів - Тh. Як відомо, основна функція Тh - розвиток сповільненої гіперчутливості (IV типу алергічної реакції по Gell і Coombs). Thl-лімфоцити секретують гамма-інтерферон, який гальмує синтез реагинов (IgE) В-лімфоцитами.

Імунохімічний (патохимическая) стадія характеризується тим, що при повторному надходженні алергену в організм хворого відбувається його взаємодія з антитілами-реагинами (в першу чергу IgE) на поверхні клітин-мішеней алергії. При цьому відбувається дегрануляції тучних клітин і базофілів, активація еозинофілів з вьщеленіем великої кількості медіаторів алергії і запалення, які викликають розвиток патофізіологічною стадії патогенезу.

Патофизиологическая стадія бронхіальної астми характеризується розвитком бронхоспазму, набряку слизової оболонки і інфільтрації стінки бронха клітинними елементами, запалення, гіперсекрецією слизу. Всі ці прояви патофізіологічною стадії обумовлені впливом медіаторів алергії і запалення, які виділяються огрядними клітинами, базофілами, еозинофілами, тромбоцитами, нейтрофілами, лімфоцитами.

Протягом патофізіологічною стадії виділяють дві фази - ранню і пізню.

Рання фаза або рання астматична реакція характеризується розвитком бронхоспазму, вираженої експіраторной задишкою. Починається ця фаза через 1-2 хвилини, досягає максимуму через 15-20 хвилин і триває близько 2 ч. Основними клітинами, які беруть участь в розвитку ранньої астматичної реакції, є гладкі клітини і базофіли. В процесі дегрануляції цих клітин виділяється велика кількість біологічно активних речовин - медіаторів алергії і запалення.

Із стовбурових клітин виділяються гістамін, лейкотрієни (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4), простагландин Д різні протеолітичні ферменти. Крім цих медіаторів, із стовбурових клітин виділяються також інтерлейкіни 3, 4, 5, 6, 7, 8, нейтрофільний і еозинофільний хемотаксичний фактори, тромбоцітоакгівірующій фактор, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор і фактор некрозу пухлин.

Дегрануляція базофілів супроводжується вьщеленіем гістаміну, лейкотрієну ЛТД4 еозинофільного та нейтрофільного хемотаксического факторів, тромбоцитоактивуючого фактора, лейкотриена В, (викликає хемотаксис нейтрофілів), гепарину, калікреїну (розщеплює кининоген з утворенням брадикініну).

Провідним механізмом ранньої астматичної реакції є бронхоспазм, який обумовлений впливом медіаторів гістаміну, повільно реагує субстанції анафілаксії, що складається з лейкотрієнів С4, Д4, E4 простагландину Д "брадикинина, тромбоцитоактивуючого фактора.

Пізня астматична реакція розвивається приблизно через 4-6 год, максимум її проявів настає через 6-8 год, тривалість реакції 8-12 год. Основними патофизиологическими проявами пізньої астматичної реакції є запалення, набряк слизової оболонки бронхів, гіперсекреція слизу. У розвитку пізньої астматичної реакції беруть участь гладкі клітини, еозинофіли, нейтрофіли, макрофаги, тромбоцити, Т-лімфоцити, які скупчуються в бронхіальному дереві під впливом секретується огрядними клітинами медіаторів і цитокінів. Медіатори, що виділяються цими клітинами, сприяють розвитку запальних змін бронха, хронізації запального процесу та формування при наступних загостреннях необоротних морфологічних змін.

Ключовий кліткою в розвитку пізньої астматичної реакції є еозінофіл. Він продукує велику кількість біологічно активних речовин:

• основний білок - активує огрядні клітини, пошкоджує епітелій бронхів;
• катіонний білок - активує огрядні клітини, пошкоджує епітелій бронхів;
• еозинофільний білок X - володіє нейротоксичним ефектом, пригнічує культуру лімфоцитів;
• фактор, що активує тромбоцити - викликає спазм бронхів і судин, набряк слизової оболонки бронхів, гіперсекреція слизу, підвищує агрегацію тромбоцитів і індукує виділення ними серотоніну, активує нейтрофіли і огрядні клітини, сприяє порушенню мікроциркуляції;
• лейкотриен С4 - викликає спазм бронхів і судин, підвищує судинну проникність;
• простагландин Д2 і F2a - викликають бронхоспазм, підвищення судинної проникності і агрегації тромбоцитів;
• простагландин Е2 - обумовлює вазодилатацию, гиперсекрецию слизу, пригнічує клітини запалення;
• тромбоксан А2 - викликає спазм бронхів і судин, підвищує агрегаціютромбоцитів;
• хемотаксичний фактор - викликає хемотаксис еозинофілів;
• цитокіни - гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (активує запальні клітини, сприяє диференціювання гранулоцитів); інтерлейкін-3 (активує запальні клітини і диференціювання гранулоцитів); інтерлейкін-8 (активує хемотаксис і дегрануляцію фанулоцітов);
• протеолітичні ферменти (арилсульфатазу, бета-глюкуронідаза - викликають гідроліз гликозаминогликанов і глюкуронової кислоти, коллагеназа - викликає гідроліз колагену);
• пероксидаза - активує огрядні клітини.

Біологічно активні речовини, що виділяються еозинофілами, сприяють розвитку спазму бронхів, вираженого запального процесу в них, пошкодження бронхіального епітелію, порушення мікроциркуляції, гіперсекреціїслизу, розвитку гіперреактивності бронхів.

Велику роль у розвитку ранньої та пізньої астматичної реакції грають альвеолярні і бронхіальні макрофаги. В результаті контакту алергенів і Fc-рецепторів макрофагів вони активуються, що призводить до продукції медіаторів - фактора, що активує тромбоцити, лейкотрієнів В4 (в невеликих кількостях С4 і Д4), 5-неті (5-гідроксіейкозотетраеновой кислоти - продукту липоксигеназного окислення арахідонової кислоти), лізосомальнихферментів, нейтральних протеаз, бетаглюкуронідази, PgD 2.

В останні роки встановлено, що в механізмі залучення еозинофілів та інших клітин запалення в бронхи грає величезну роль адгезія клітин до ендотелію. Процес адгезії пов'язаний з появою на клітинах ендотелію молекул адгезії (Е-селектину і внутрішньоклітинного ICAM-1), а на еозинофілів та інших клітинах запалення - соответствущих рецепторів для адгезивних молекул. Експресія молекул адгезії на ендотелії посилюється дією цитокінів - фактора некрозу пухлини (TFN-альфа) і інтерлейкіну-4, які продукуються огрядними клітинами.

Зараз відомо, що і сам епітелій бронхів відіграє велику роль у розвитку запалення в бронху і бронхоспазму. Бронхіальний епітелій виділяє прововоспалітельние цитокіни, які сприяють надходженню в бронх клітин запалення і активують Т-лімфоцити і моноцити, які беруть участь в розвитку імунного запалення. Крім того, бронхіальний епітелій (як і ендотелій), продукує ендотелії, що володіє бронхо-і судинозвужувальну ефектом. Поряд з цим бронхіальний епітелій виробляє азоту оксид (NO), який володіє бронхорасширяющим ефектом і функціонально врівноважує дію численних бронхосужівающіх факторів. Ймовірно, тому кількість NO значно зростає в повітрі, що видихається хворим на бронхіальну астму, що служить біологічним маркером цього захворювання.

У розвитку алергічної бронхіальної астми провідну роль відіграє гиперпродукция класу антитіл IgE (IgE-залежна бронхіальна астма). Однак за даними В. І. Пицкого і А. А. Горячкіна (1987), у 35% хворих на бронхіальну астму є підвищення продукції не тільки IgE, але і IgG. (IgE-IgG4-залежна бронхіальна астма). Вона характеризується початком захворювання в більш пізньому віці (старше 40 років), пролонгованими нападами, меншою ефективністю проведених лікувальних заходів.

Рідше в патогенезі алергічної бронхіальної астми грає провідну роль алергічна реакція Штіп (імунокомплексний тип). При цьому утворюються антитіла, що належать переважно до імуноглобулінів класу G і М. Далі формується комплекс антиген-антитіло, патофизиологическое вплив якого реалізується через активацію комплементу, звільнення лізосомальних прагеолітіческіх ферментів і медіаторів з макрофагів, нейтрофілів, тромбоцитів, активацію кінінової і згортання систем. Наслідком цих процесів є бронхоспазм і розвиток набряку і запалення бронха.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Роль азоту оксиду в розвитку патофізіологічною стадії бронхіальної астми

Азоту оксид (NO) є ендотеліалишм розслаблюючим фактором і за допомогою активації гуанілатциклази і синтезу цГМФ викликає розслаблення гладкої мускулатури судин і, отже, їх розширення. Азоту оксид утворюється з амінокислоти аргініну під впливом ферменту NO-синтетази (NOS). Існує дві ізоформи NO-синтетази - конститутивні (cNOS) і індуцібельная (iNOS). Конститутивна NOS (cNOS) знаходиться в цитоплазмі, є кальцій і кальмодулінзавісімой і сприяє виділенню невеликої кількості NO на короткий період.

Індуцібельная NOS (iNOS) є кальцій і кальмодулінзавісімой, сприяє синтезу великої кількості NO на тривалий час. Вона утворюється в запальних клітинах у відповідь на дію ендотоксинів та цитокінів.

Зараз відомо, що NO-синтетаза присутній в нейронах, ендотеліоцитах, гепатоцитах, клітинах Купфера, фібробластах, гладких міоцитах, нейтрофілах, макрофагах.

У легких NO синтезується під впливом cNOS в ендотеліальних клітинах легеневої артерії і вени, в нейронах неадренергических нехолінергіческой нервової системи.

Під впливом iNOS NO синтезується макрофагами, нейтрофілами, огрядними клітинами, ендотеліальними і гладком'язовими клітинами, епітеліальними клітинами бронхів.

NO в бронхопульмональной системі грає наступну позитивну роль:

• сприяє вазодилатації в малому колі кровообігу, отже, підвищення продукції NO протидіє розвитку легеневої гіпертензії при хронічної обструктивної хвороби легень;
• збільшення продукції NO сприяє бронходилатації і поліпшенню функції миготливого епітелію бронхів; NO розглядається як нейротрансміггер бронходилататорними нервів, що протидіє впливу бронхоконстрікторних нервів;
• бере участь в знищенні мікроорганізмів і пухлинних клітин;
• знижує активність запальних клітин, гальмує агрегацію тромбоцитів, покращує мікроциркуляцію.

Поряд з цим NO може грати в бронхопульмональной системі негативну роль.

INOS експресується в дихальних шляхах у відповідь на запальні цитокіни, ендотоксини, оксиданти, легеневі іррітанти (озон, сигаретний дим і ін.). Продукується під впливом iNOS азоту оксид взаємодіє з нагромадженням у вогнищі запалення продуктом часткового відновлення кисню - супероксидом. В результаті такої взаємодії утворюється медіатор пероксинітрит, який викликає пошкодження клітин, білків, ліпідів клітинних мембран, пошкоджує судинний епітелій, підвищує агрегацію тромбоцитів, стимулює запальний процес в бронхопульмональной системі.

При бронхіальній астмі активність iNOS підвищується, зміст NO в епітелії бронхів наростає, і збільшується концентрація NO в повітрі, що видихається. Інтенсивний синтез NO під впливом iNOS може грати роль у формуванні бронхіальної обструкції у хворих среднетяжелой і важкою формами бронхіальної астми.

Підвищений вміст оксиду азоту в повітрі, що видихається є біологічним маркером бронхіальної астми.

Патогенез інфекційно-залежною бронхіальної астми

У доповіді «Бронхіальна астма. Глобальна стратегія. Лікування і профілактика »(ВООЗ, Національний інститут серця, легенів і крові, США), в Російському Консенсусі по бронхіальній астмі (1995), в Національній Російської програмі« Бронхіальна астма у дітей »(1997) респіраторні інфекції розглядаються як фактори, що сприяють виникненню або загострення перебігу бронхіальної астми. Поряд з цим найбільший фахівець в області бронхіальної астми проф. Г. Б. Федосєєв пропонує виділяти окремий клініко-патогенетичний варіант захворювання - інфекційно-залежну бронхіальну астму. Це виправдано, перш за все, з практичної точки зору, так як досить часто не тільки перші клінічні прояви або загострення перебігу бронхіальної астми пов'язані з впливом інфекції, але і значне поліпшення стану хворих настає після впливу на інфекційний агент.

У патогенезі інфекційно-залежного варіанту бронхіальної астми беруть участь наступні механізми:

1. гіперчутливість уповільненого типу, основна роль в розвитку якої належить Т-лімфоцитам. При повторних контактах з інфекційним алергеном вони гаперсенсібілзіруются і призводять до виділення медіаторів уповільненої дії: факторів хемотаксису нейтрофілів, еозинофілів, лімфотоксин, фактора агрегації тромбоцитів. Медіатори уповільненої дії викликають у клітинах-мішенях (огрядні клітини, базофіли, макрофаги) звільнення простагландинів (PgD2, F2а, лейкотрієнів (ЛТС4, ЛТД4, ЛТК4) і ін., Внаслідок чого розвивається бронхоспазм. Крім того, навколо бронха формується запальний інфільтрат, що містить нейгрофіли, лімфоцити, еозинофіли. Цей інфільтрат є джерелом медіаторів негайного типу (лейкотрієни, гастамін), що викликають спазм бронха і його запалення. З гранул еозинофілів виділяються також білки, які пошкоджують безпосередньо миготливий епітелій бронхів, що ускладнює евакуацію мокротиння;
2. алергічна реакція негайного типу з утворенням реагинов IgE (аналогічно атонической астмі). Розвивається рідко, на ранніх стадіях інфекційно-залежною бронхіальної астми, головним чином при грибкової і нейссеріальной астмі, а також при респіраторно-синцитіальних інфекції, при пневмококової та гемофільної бактеріальної інфекції;
3. неиммунологические реакції - пошкодження токсинами наднирників і зниження глюкокортикоїдної функції, порушення функції миготливого епітелію і зниження активності бета 2 -адренорецепторів;
4. активація комплементу по альтернативному і класичним шляхом із звільненням С3 - і С5 -компонента, що обумовлюють виділення і інших медіаторів огрядними клітинами (при пневмококової інфекції);
5. вивільнення гістаміну та інших медіаторів алергії та запалення з опасистих клітин і базофілів під впливом пептідогліканов і ендотоксинів багатьох бактерій, а також лектин-опосередкованим механізмом;
6. синтез гістаміну гемофільної палички за допомогою гистидин-декарбоксилази;
7. ушкодження епітелію бронхів з втратою секреції бронхорелаксірующіх факторів і продукцією прозапальних медіаторів: інтерлейкіну-8, фактора некрозу пухлини та ін.

Патогенез глюкокортикоидного варіанту бронхіальної астми

Глюкокортикоидная недостатність може бути однією з причин розвитку або загострення бронхіальної астми. Глюкокортикоїдних гормони надаютьнаступне вплив на стан бронхів:

• підвищують кількість і чутливість бета-блокатори до адреналіну і, отже, збільшують його бронходилатирующий ефект;
• гальмують дегрануляцію тучних клітин і базофілів і виділення гістаміну, лейкотрієнів та інших медіаторів алергії та запалення;
• є фізіологічними антагоністами бронхоконстрікторних речовин, гальмують продукцію ендотеліну-1, що володіє бронхоконстрікторним і прозапальних ефектом, а також викликають розвиток субепітеліального фіброзу;
• знижують синтез рецепторів, через які здійснюється бронхосужівающіх дію субстанції Р;
• активізують продукцію нейтральної ендопептідази, руйнує брадикінін і ендотелін-1;
• гальмують експресію адгезивних молекул (IСАМ-1, Е-селектину);
• зменшують продукцію прозапальних цитокінів (інтерлейкінів lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, фактора некрозу пухлини а) і активують синтез цитокінів, що володіють протизапальним ефектом (інтерлейкін 10);
• гальмують утворення метаболітів арахідонової кислоти - бронхоконстрікторних простагландинів;
• відновлюють структуру пошкодженого епітелію бронхів і пригнічують секрецію бронхіальних епітелієм запального цитокіну інтерлейкіну-8 та факторів зростання (тромбоцитарних, інсуліноподібний, фібробластактівірующіх і ін.).

У зв'язку з наявністю вищевказаних властивостей глюкокортикоїди гальмують розвиток запалення в бронхах, знижують їх гіперреактивність, надають протиалергічну та антиастматичних дію. Навпаки, глюкокортикоїдна недостатність може в ряді випадків лежати в основі розвитку бронхіальної астми.

Відомі такі механізми формування глюкокортикоидной недостатності при бронхіальній астмі:

• порушення синтезу кортизолу в пучковій зоні кори надниркових залоз під впливом тривалої інтоксикації, гіпоксії;
• порушення співвідношення між основними глюкокортикоїдних гормонами (зменшення синтезу кортизолу і збільшення кортикостерону, що володіє менш вираженими порівняно з кортізолом протизапальними властивостями);
• підвищене зв'язування кортизолу з транскортином плазми і зниження, таким чином, вільної, біологічно активної його фракції;
• зменшення в бронхах кількості або чутливості мембранних рецепторів до кортизолу, що, природно, зменшує вплив глюкокортикоїдів на бронхи (стан кортізолорезістентності);
• сенсибілізація до гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи з продукцією IgE-антитіл до АКТГ і кортизолу;
• підвищення порога чутливості клітин гіпоталамуса і гіпофіза до регулюючого впливу (за принципом зворотного зв'язку) рівня кортизолу в крові, що, на думку В. І. Трофимова (1996), на початкових етапах захворювання призводить до стимуляції синтезу глюкокортикоїдів корою наднирників, а при прогресували бронхіальної астми - виснаження резервних можливостей глюкокортикоїдної функції;
• придушення глюкокортикоїдної функції надниркових залоз внаслідок тривалого лікування хворих глюкокортикоїдними препаратами.

Глюкокортикоидная недостатність сприяє розвитку запалення в бронхах, їх гіперреактивності і бронхоспазму, призводить до формування кортікозавісімості (кортікозавісімая бронхіальна астма). Розрізняють кортікочувствітельную і кортико-резистентну кортікозавісімую бронхіальну астму.

При кортікочувствітельной бронхіальній астмі для досягнення ремісії та її підтримки потрібні малі дози системних або інгаляційних глюкокортикоїдів. При кортікорезістентной бронхіальній астмі ремісія досягається великими дозами системних глюкокортикоїдів. Про кортікорезістентності слід думати в тому випадку, коли після семиденного курсу лікування преднізолоном в дозі 20 мг / сут ОФВ, збільшується менш, ніж на 15% в порівнянні з вихідним.

Патогенез дізоваріальной форми бронхіальної астми

В даний час добре відомо, що у багатьох жінок різко погіршується перебіг бронхіальної астми (поновлюються і погіршуються напади задухи) перед або під час менструації, іноді в останні дні менструації. Встановлено вплив прогестерону і естрогену на тонус бронхів і стан бронхіальної прохідності:

• прогестерон стимулює бета2-адренорецептори бронхів і синтез простагландину Е, що обумовлює бронходилатирующий ефект;
• естрогени інгібують активність ацетилхолінестерази, відповідно підвищують рівень ацетилхоліну, що стимулює ацетилхолінові рецептори бронхів і викликають бронхоспазм;
• естрогени стимулюють активність келихоподібнихклітин, слизової оболонки бронхів і викликають їх гіпертрофію, що призводить до гіперпродукції слизу і погіршення бронхіальної прохідності;
• естрогени посилюють вивільнення гістаміну та інших біологічних речовин з еозинофілів та базофілів, що зумовлює появу бронхоспазму;
• естрогени посилюють синтез PgF2a, який надає бронхоконстрікторним ефект;
• естрогени збільшують зв'язок з транскортином плазми кортизолу і прогестерону, що призводить до зменшення вільної фракції цих гормонів в крові і, отже, зниження їх бронходілятуючого ефекту;
• естрогени знижують активність бета-блокатори бронхів.

Таким чином, естрогени сприяють бронхоконстрикции, прогестерон - бронходилатації.

При дізоваріальном патогенетическом варіанті бронхіальної астми спостерігається зниження в крові рівня прогестерону в II фазі менструального циклу і підвищення - естрогенів. Зазначені гормональні зрушення призводять до розвитку гіперреактивності бронхів і бронхоспазму.

Патогенез вираженого адренергічного дисбалансу

Адренергический дисбаланс - це порушення співвідношення між бета- і альфа-адренорецепторами бронхів з переважанням активності альфа-адреноблокатори, що викликає розвиток бронхоспазму. У патогенезі адренергического дисбалансу має значення блокада альфа-адренорецепгоров і підвищення чувсгвітельності альфа-адреноблокатори. Розвиток адренергического дисбалансу може бути викликано природженою неповноцінністю бета 2 -адренорецепторів і системи аденилатциклаза-3 ', 5'-цАМФ, їх порушенням під впливом вірусної інфекції, алергічної сенсибілізації, гіпоксемії, змін кислотно-лужної рівноваги (ацидозу), надмірного застосування сімпатомімегіков.

Патогенез нервово-психічного варіанту бронхіальної астми

Про нервово-психічному патогенетическом варіанті бронхіальної астми можна говорити в тому випадку, якщо нервово-психічні фактори є причиною захворювання, а також достовірно сприяють його загострення і хронізації. Психоемоційні стреси впливають на тонус бронхів через вегетативну нервову систему (про роль вегетативної нервової системи в регуляції бронхіального тонусу). Під впливом психоемоційного стресу підвищується чутливість бронхів до гістаміну і ацетилхоліну. Крім того, емоційне напруження викликає гіпервентиляцію, стимуляцію іррітатівних рецепторів бронхів раптовим глибоким вдихом, кашлем, сміхом, плачем, що веде до рефлекторного спазму бронхів.

А. Ю. Лотоцький (1996) виділяє 4 види нервово-психічного механізму патогенезу бронхіальної астми: істероподобний, неврастеноподобний, псіхастеноподобний, шунтовой.

При істероподобном варіанті розвиток нападу бронхіальної астми є певним способом привернути увагу оточуючих і звільнитися від ряду вимог, умов, обставин, які хворий вважає неприємними для себе і обтяжливими.

При неврастеноподобних варіанті формується внутрішній конфлікт внаслідок невідповідності можливостей пацієнта як особистості і підвищених вимог до себе (тобто свого роду недосяжного ідеалу). В цьому випадку напад бронхіальної астми стає як би виправданням своєї неспроможності.

Псіхастеніческій варіант характеризується тим, що напад бронхіальної астми з'являється при необхідності прийняти серйозне, відповідальне рішення. Хворі при цьому тривожні, нездатні до самостійних рішень. Розвиток нападу астми в цій ситуації як би позбавляє хворого від надзвичайно складній та відповідальній для нього ситуації.

Шунтовой варіант характерний для дітей і дозволяє їм уникати конфронтації з конфліктами в сім'ї. При сварці батьків розвиток нападу астми у дитини веде батьків від з'ясування відносин, так як перемикає їх увагу на хворобу дитини, який при цьому отримує максимум уваги і турботи до себе.

Патогенез холтергіческого варіанти

Холінергічний варіант бронхіальної астми - це форма захворювання, що виникає внаслідок підвищеного тонусу блукаючого нерва на тлі порушень обміну холинергического медіатора - ацетилхоліну. Цей патогенетичний варіант спостерігається приблизно у 10% хворих. При цьому в крові хворих спостерігається збільшення рівня ацетилхоліну і зниження ацетилхолінестерази - ферменту, яка інактивує ацетилхолін; це супроводжується дисбалансом вегетативної нервової системи з переважанням тонусу блукаючого нерва. Слід зауважити, що високий рівень ацетилхоліну в крові спостерігається у всіх хворих на бронхіальну астму в періоді загострення, проте у хворих холинергическим варіантом захворювання ацетілхолінемія значно більш виражена, і вегетативний і біохімічний статус (в тому числі рівень ацетилхоліну в крові) ненормалізується навіть у фазі ремісії .

При холинергическом варіанті спостерігаються також такі важливі патогенетичні фактори:

• підвищення чутливості ефекторних рецепторів блукаючого нерва і холинорецепторов до медіаторів запалення і алергії з розвитком гіперреактивності бронхів;
• збудження М1-холінорецепторів, що покращує поширення імпульсу по рефлекторної дузі блукаючого нерва;
• зниження швидкості інактивації ацетилхоліну, накопичення його в крові і тканинах і перезбудження парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи;
• зниження активності М2-холінорецепторів (в нормі вони інгібують виділення ацетилхоліну з гілок блукаючого нерва), що сприяє бронхоконстрикции;
• збільшення колічествахолінергіческіх нервів в бронхах;
• підвищення активності холінергічних рецепторів у огрядних клітках, слизових і серозних клітинах бронхіальних залоз, що супроводжується вираженою гиперкринией - гиперсекрецией бронхіальної слизу.

Патогенез «аспириновой» бронхіальної астми

«Аспіринова» бронхіальна астма - це клініко-патогенетичний варіант бронхіальної астми, обумовлений непереносимістю ацетилсаліцилової кислоти (аспірину) і інших нестероїдних протизапальних препаратів. Частота виявлення аспириновой астми серед хворих на бронхіальну астму становить від 9.7 до 30%.

В основі «аспириновой» астми лежить порушення метаболізму арахідонової кислоти під впливом аспірину та інших нестероїдних протизапальних засобів. Після їх прийому з арахідонової кислоти мембрани клітин внаслідок активації 5-ліпооксигеназного шляху утворюються лейкотрієни, викликають бронхоспазм. Одночасно пригнічується циклооксигеназний шлях метаболізму арахідонової кислоти, що веде до зменшення утворення PgE (розширює бронхи) і збільшення - PgF2 (звужує бронхи). «Аспіринова» астму викликають аспірин, нестероїдні протизапальні засоби (індометацин, бруфен, вольтарен та ін.), Баралгін, інші лікарські засоби, до складу яких входить ацетилсаліцилова кислота (теофедрин, цитрамон, асфен, аскофен), а також продукти, що містять саліцилову кислоту (огірки, цитрусові, томати, різні ягоди) або жовті барвники (тартразин).

Встановлено також велика роль тромбоцитів у розвитку «аспириновой астми». У хворих «аспириновой» астмою спостерігається підвищена активність тромбоцитів, що посилюється в присутності ацетилсаліцилової кислоти.

Активація тромбоцитів супроводжується підвищеною їх агрегацією, збільшенням виділення з них серотоніну і тромбоксану. Обидва ці речовини викликають розвиток спазму бронхів. Під впливом надлишку серотоніну посилюється секреція бронхіальних залоз і набряк слизової оболонки бронхів, що сприяє розвитку бронхіальної обструкції.

Первинно-змінена реактивність бронхів

Первинно-змінена реактивність бронхів - це клініко-патогенетичний варіант бронхіальної астми, що не належить до перерахованих вище варіантів і характеризується появою нападів ядухи при фізичному навантаженні, вдиханні холодного повітря, зміни погоди, від різких запахів.

Як правило, напад бронхіальної астми, що виникає при вдиханні холодного повітря, що дратують і різко пахнуть речовин, обумовлений порушенням надзвичайно реактивних іррітатівних рецепторів. У розвитку гіперреактивності бронхів велике значення має збільшення межепітеліальних проміжків, що сприяє проходженню через них різних хімічних подразників з повітря, викликають дегрануляцію тучних клітин, виходу з них гістаміну, лейкотрієнів та інших бронхоспастических речовин.

Патогенез астми фізичного зусилля

Астма фізичного зусилля - клініко-патогенетичний варіант бронхіальної астми, що характеризується появою нападів ядухи під впливом субмаксимальной фізичного навантаження; при цьому відсутні ознаки алергії, інфекції, порушень функції ендокринної та нервової систем. В. І. Пицкій і співавт. (1999) вказують, що більш правильно говорити не про астму фізичного зусилля, а про «постнагрузочном бронхоспазме», тому що цей варіант брон-хообструкціі рідко зустрічається ізольовано і спостерігається, як правило, не під час, а після закінчення фізичного навантаження.

Основними патогенетичними факторами астми фізичного зусилля є:

• гіпервентиляція в ході фізичного навантаження; внаслідок гіпервентиляції відбуваються респіраторна втрата тепла і рідини, охолодження слизової оболонки бронхів, розвивається гиперосмолярность бронхіального секрету; має місце також механічне подразнення бронхів;
• роздратування рецепторів блукаючого нерва і підвищення його тонусу, розвиток бронхоконстрикции;
• дегрануляції тучних клітин і базофілів з виділенням медіа торів (гістаміну, лейкотрієнів, хемотаксичних чинників і інших), що викликають спазм і запалення бронхів.

Поряд із зазначеними бронхоконстрікгорнимі механізмами функціонує також і бронходилатирующий механізм - активація симпатичної нервової системи і вьщеленіе адреналіну. Згідно S.Godfrey (1984), фізичне навантаження надає два протилежних дії, спрямованих на гладку мускулатуру бронхів: розширення бронхів в результаті активації симпатичної нервової системи і гиперкатехоламинемии і звуження бронхів в результаті викиду медіаторів із стовбурових клітин і базофілів. В період фізичного навантаження симпатичні Бронходілатірующій впливу переважають. Однак бронходілатірующєє дію нетривало - 1-5 хв, і незабаром після закінчення навантаження на перший план виступає дію медіаторів, і розвивається бронхоспазм. Приблизно через 15-20 хв відбувається інактивація медіаторів.

При вивільненні медіаторів огрядні клітини різко знижують свою здатність до подальшого їх виділення - настає рефрактерность стовбурових клітин. Напівперіод відновлення огрядних клітин до синтезу половинного кількості медіаторів в них становить близько 45 хвилин, а повне зникнення рефрактерности настає через 3-4 год.

Патогенез аутоімунного варіанту бронхіальної астми

Аутоіммунна бронхіальна астма - це форма захворювання, що розвивається внаслідок сенсибілізації до антигенів бронхопульмональной системи. Як правило, цей варіант є етапом подальшого прогресування і посилення течії алергічної та інфекційно-залежною бронхіальної астми. До патогенетичним механізмам цих форм приєднуються аутоімунні реакції. При аутоімунної бронхіальній астмі виявляються антитіла (антиядерні, протіволегочних, до гладкої мускулатури бронхів, до бета-адренорецепторів м'язів бронхів). Формування імунних комплексів (аутоантиген + аутоанітело) з активацією комплементу призводять до иммунокомплексному пошкодження бронхів (III тип алергічної реакції по Cell і Coombs) і бета-адренергічної блокаді.

Можливо також розвиток IV типу алергічних реакцій - взаємодія алергену (аутоантигена) і сенсибілізованих Т-лімфоцитів, секретірующіхлімфокіни з розвитком, в кінцевому підсумку, запалення і спазму бронхів.

Механізми бронхоспазму

Мускулатура бронхів представлена волокнами гладкої мускулатури. У миофибриллах присутні білкові тіла актин і міозин; при взаємодії їх один з одним і утворенні комплексу актин + міозин відбувається скорочення бронхіальних міофібрил - бронхоспазм. Утворення комплексу актин + міозин можливо тільки в присутності іонів кальцію. В м'язових клітинах присутній так званий «кальцієвий насос», завдяки якому можливе переміщення іонів Са ⁺⁺ з міофібрил в саркоплазматический ретикулум, що веде до розширення (розслабленню) бронха. Робота «кальцієвого насоса» регулюється концентрацією двох внутрішньоклітинних нуклеотидів, діючих антагоністично:

• циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), який стимулює зворотне надходження іонів Са ⁺⁺ з міофібрил в саркоплазматический ретикулум і зв'язок з ним, внаслідок цього гальмується активність кальмодулина, не може утворитися комплекс актин + міозин, і відбувається розслаблення бронха;
• циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), которийінгібірует роботу «кальцієвого насоса» і повернення іонів Са ⁺⁺ з міофібрил в саркоплазматический ретикулум, при цьому збільшується активність кальмодулін, надходження Са ⁺⁺ до актину і міозину, формується комплекс актин + міозин, відбувається скорочення бронха.

Таким чином, тонус бронхіальної мускулатури залежить від стану цАМФ і цГМФ. Це співвідношення регулюється нейротрансмітерів (нейромедиаторами) вегетативної нервової системи, активністю відповідних рецепторів на мембрані гладком'язових клітин бронхів і ферментами аденилатциклазой і гуанілатциклази, які стимулюють відповідно утворення цАМФ і цГМФ.

Роль вегетативної нервової системи в регуляції тонусу бронхів і розвитку бронхоспазма

У регуляції тонусу бронхів і розвитку бронхоспазму велику роль відіграють такі відділи вегетативної нервової системи:

• холинергическая (парасимпатична) нервова система;
• адренергічна (симпатична) нервова система;
• неадренергіческаянехолінергаческая нервова система (НАНХ).

Роль холінергічної (парасимпатичної) нервової системи

Блукаючий нерв відіграє велику роль у розвитку бронхоспазму. На закінченнях блукаючого нерва виділяється нейромедіатор ацетилхолін, який взаємодіє з відповідними холинергическими (мускариновими) рецепторами, при цьому активується гуанілатциклазу, і відбувається скорочення гладкої мускулатури, розвивається бронхоспазм (механізм описаний вище). Обумовлена блукаючим нервом бронхоконстрикция має найбільше значення для великих бронхів.

Роль адренергической (симпатичної) нервової системи

Відомо, що у людини симпатичні нервові волокна не визначаються в гладкої мускулатури бронхів, їх волокна виявляються в судинах і залозах бронхів. Нейромедіатором адренергічних (симпатичних) нервів є норадреналін, що утворюється в адренергічних синапсах. Адренергічні нерви безпосередньо не контролюють гладку мускулатуру бронхів. Прийнято вважати, що істотну роль в регуляції бронхіального тонусу грають циркулюючі в крові катехоламіни - адреноміметики (норадреналін і утворюється в надниркових залозах адреналін).

Вони виявляють свій вплив на бронхи через альфа- і бета-адренорецегггори.

Активація альфа-адреноблокатори викликає такі ефекти:

• скорочення гладкої мускулатури бронхів;
• зменшення гіперемії і набряку слизової оболонки бронхів;
• скорочення кровоносних судин.

Активація бета 2 -адренорецепторів призводить до:

• розслабленню гладкої мускулатури бронхів (через збільшення активності аденілатциклази і підвищення утворення цАМФ, як зазначено вище);
• збільшення мукоциліарногокліренсу;
• розширенню кровоносних судин.

Поряд з важливою роллю адренергічних медіаторів в дилатації бронхів величезне значення має властивість адренергической нервової системи пригнічувати пресинаптическое виділення ацетилхоліну і тим самим запобігати вагусний (холінергічні) скорочення бронха.

Роль неадренергіческойнехолінергіческой нервової системи

У бронхах поряд з холінергічної (парасимпатичної) і адренергічної (симпатичної) нервової системою існує неадренергических нехолинергических нервова система (НАНХ), яка є частиною вегетативної нервової системи. Волокна НАНХ-нервів проходять в складі блукаючого нерва і вивільняють ряд нейромедіаторів, що впливають через активацію відповідних рецепторів на тонус бронхіальної мускулатури.

рецептори бронхів	Вплив на гладку мускулатуру бронхів
Рецептори на розтягнення (збуджуються при глибокому вдиху)	бронходилатація
Іррітаціонние рецептори (переважно в великих бронхах)	Бронхоконстрикція
холінергічні рецептори	Бронхоконстрикція
Бета 2 адренорецептори	бронходилатація
Альфа-адренорецептори	Бронхоконстрикція
Н1-гістамінові рецептори	Бронхоконстрикція
VIP-рецептори	бронходилатація
Пептид-гістидин-метіонін-рецептори	бронходилатація
Нейропептідних Р-рецептори	Бронхоконстрикція
Нейрокінінових А-рецептори	Бронхоконстрикція
Нейрокінінових В-рецептори	Бронхоконстрикція
Рецептори до кальцітонінподобним пептидів	Бронхоконстрикція
лейкотріеновий рецептори	Бронхоконстрикція
PgD2- і PgF2а.-рецептори	Бронхоконстрикція
РGЕ-рецептори	бронходилатація
ФАТ-рецептори (рецептори до фактору, що активує тромбоцити)	Бронхоконстрикція
серотонінергічні рецептори	Бронхоконстрикція
Аденозинові рецептори першого типу	Бронхоконстрикція
Аденозинові рецептори другого типу	бронходилатація

З таблиці видно, що найважливішим бронходілатірующим медіатором НАНХ-системи є вазоакгівний інтестинального поліпептид (VIP). Бронходілатірующій ефект VIP осущесгвляюется за допомогою підвищення рівня цАМФ. Murray (1997) і Gross (1993) надають порушення регуляції на рівні НАНХ-системи найбільш важливе значення в розвитку синдрому бронхіальної обструкції.