Холестаз: патогенез

Патогенез холестазу при механічної обструкції каменем або стриктуре проток очевидний. Ліки, гормони, сепсис викликають ураження цитоскелета і мембрани гепатоцита.

Як відомо, процес утворення жовчі включає наступні енергозалежні транспортні процеси:

• захоплення гепатоцитами компонентів жовчі (жовчних кислот, органічних і неорганічних іонів);
• перенесення їх через синусоїдальну мембрану всередину гепатоцитів;
• екскреція черезканальцевую мембрану в жовчний капіляр.

Транспорт компонентів жовчі залежить від нормального функціонування спеціальних білків-переносників синусоїдальної і канальцевої мембран.

В основі розвитку внутрішньопечінкового холестазу лежать порушення транспортних механізмів:

• порушення синтезу транспортних білків або їх функції під впливом етіологічних факторів;
• порушення проникності мембран гепатоцитів і жовчних канальців;
• порушення цілісності канальців.

При внепеченочном холестазе провідна роль належить порушенню відтоку жовчі і підвищення тиску в жовчних протоках.

Внаслідок зазначених процесів настає холестаз і компоненти жовчі отримують можливість в надлишку надходити в кров.

Зміни плинності мембрани і активності Na ⁺, K ⁺ -АТФази можуть супроводжуватися розвитком холестазу. Етинілестрадіол знижує плинність синусоїдальних плазматичних мембран. В експерименті на щурах вплив етинілестрадіолу може бути припинено введенням S-аденозілметіонін - донора метильної групи, що впливає на плинність мембран. Ендотоксин Esherichia coli пригнічує активність Na ⁺, K ⁺ -АТФази, мабуть, діючи подібно етинілестрадіолу.

Цілісність канальцевої мембрани може бути порушена при пошкодженні микрофиламентов (відповідальних за тонус і скорочення канальців) або щільних контактів. Холестаз при впливі фаллоідін обумовлений деполимеризацией актину мікрофіламентів. Хлорпромазин також впливає на полімеризацію актину. Цітохалазін В і андрогени надають шкідливу дію на мікрофіламенти, знижуючи скоротливість канальців. Розрив щільних контактів (під впливом естрогенів і фаллоідін) призводить до зникнення розмежувальної бар'єру між гепатоцитами і прямого попадання великих молекул з кровотоку в канальці, регургітації розчинених речовин жовчі в кров. Необхідно відзначити, що один і той же агент може впливати на кілька механізмів утворення жовчі.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Можливі клітинні механізми холестазу

Ліпідний склад / плинність мембран	Змінюються
Na +, K + -АТФаза / інші транспортні білки	Відзначено зниження
Цитоскелет	Руйнується
Цілісність канальців (мембран, щільних контактів)	Порушується

Везикулярний транспорт залежить від мікротрубочок, цілісність яких може порушуватися під дією колхіцину і хлорпромазина. При неадекватній екскреції жовчних кислот в канальці або витоку їх з канальців порушується струм жовчі, залежний від жовчних кислот. Цьому ж сприяє порушення ентерогепатичній циркуляції жовчних кислот. Циклоспорин А пригнічує АТФ-залежний транспортний білок для жовчних кислот канальцевої мембрани.

Зміни струму жовчі спостерігаються при ураженні проток, викликаному запаленням, деструкцією епітелію, однак ці зміни носять скоріше вторинний, ніж первинний характер. Потребує подальшого вивчення роль порушень регулятора трансмембранної провідності епітеліальних клітин проток при кістозному фіброзі. При первинному склерозуючому холангите генні мутації спостерігаються не частіше, ніж у контрольній групі.

Деякі жовчні кислоти, що накопичуються при холестазі, можуть пошкоджувати клітини і посилювати холестаз. Прийом менш токсичних жовчних кислот (тауроурсодезоксіхолевой) має захисну дію. При впливі на гепатоцити щурів гідрофобних жовчних кислот (таурохенодезоксіхолевой кислоти) спостерігається утворення безкисневих радикалів в мітохондріях. Пошкодження гепатоцитів зменшується при переміщенні канальцевий транспортних білків для жовчних кислот в базолатеральную мембрану, в результаті чого змінюються полярність гепатоцита і спрямованість транспорту жовчних кислот, запобігає накопичення жовчних кислот в цитоплазмі.

Патоморфологічний холестаз

Деякі зміни обумовлені безпосередньо холестазом і залежать від його тривалості. Морфологічні зміни, що характеризують ті чи інші захворювання, що супроводжуються холестазом, наведені у відповідних розділах.

Макроскопічно печінка при холестазі збільшена, зеленого кольору, з заокругленим краєм. На пізніх стадіях видно вузли на поверхні.

При світловій мікроскопії спостерігається виражений білірубіностаз в гепатоцитах, клітинах Купффера і канальцях зони 3. Чи можуть виявлятися «пір'яста» дистрофія гепатоцитів (обумовлена. Мабуть, накопиченням жовчних кислот), пінисті клітини, оточені скупченнями мононуклеарних клітин. Некрози гепатоцитів, регенерація і вузлова гіперплазія виражені мінімально.

У портальних трактах зони 1 виявляється проліферація дуктул внаслідок мітогенного впливу жовчних кислот. Гепатоцити перетворюються в клітини жовчних проток і формують базальну мембрану. Реабсорбція компонентів жовчі клітинами проток може супроводжуватися утворенням мікролітів. / P>

При обструкції жовчних проток зміни гепатоцитів розвиваються дуже швидко. Ознаки холестазу виявляються через 36 ч. Спочатку спостерігається проліферація жовчних проток, пізніше розвивається фіброз портальних трактів. Приблизно через 2 тижні ступінь змін в печінці вже не залежить від тривалості холестазу. Жовчні озёрца відповідають розривів междолькових жовчних проток.

При висхідному бактеріальному холангіті виявляються скупчення поліморфноядерних лейкоцитів в жовчних протоках, а також в синусоїда.

Фіброз розвивається в зоні 1. При вирішенні холестазу фіброз має зворотний розвиток. При розширенні фіброзу зони 1 і злиття ділянок фіброзу суміжних зон зона 3 виявляється в кільці сполучної тканини. Взаємовідносини печінкової і портальної вен на ранніх стадіях захворювання не змінено, при біліарному цирозі порушено. Триваючий перідуктальний фіброз може вести до необоротного зникнення жовчних проток.

Набряк і запалення зони 1 пов'язано з жовчної-лімфатичних рефлюксом і утворенням лейкотрієнів. Тут же можуть формуватися тільця Меллорі. У перипортальній гепатоцитах при фарбуванні орсеїном виявляється медьсвязивающіх білок.

Антигени HLA I класу в нормі експресуються на гепатоцитах. Повідомлення про експресії на гепатоцитах антигенів HLA II класу суперечливі. Ці антигени відсутні на поверхні гепатоцитів у здорових дітей, але виявляються у деяких хворих з первинним склерозуючий холангітом і аутоімунним ураженням печінки.

При тривалому холестазі формується біліарний цироз. Поля фіброзної тканини в портальних зонах зливаються, приводячи до зменшення розмірів часточок. Мостовідний фіброз з'єднує портальні тракти і центральні ділянки, розвивається вузлова регенерація гепатоцитів. При біліарної обструкції істинний цироз формується рідко. При повному стисненні загального жовчної протоки раковою пухлиною головки підшлункової залози хворі вмирають раніше, ніж розвивається вузлова регенерація. Біліарний цироз, пов'язаний з частковою біліарної обструкцією, формується при стриктурах жовчних проток і первинний склерозуючий холангіт.

При біліарному цирозі печінка має великі розміри і більш насичений зелений колір, ніж при інших видах цирозу. Вузлики на поверхні печінки чітко окреслені (не мають вигляду «з'їдених міллю»). При вирішенні холестазу фіброз портальних зон і скупчення жовчі повільно зникають.

При електронній мікроскопії зміни жовчних канальців неспецифічні і включають дилатацію, набряк, потовщення і звивистість, втрату мікроворсинок. Спостерігаються вакуолизация апарату Гольджі, гіпертрофія ЕПР, проліферація лізосом, що містять мідь в з'єднанні з білком. Везикули навколо канальців, що містять жовч, надають гепатоцитах «перистий» вид при світловій мікроскопії.

Всі зазначені зміни носять неспецифічний характер і не залежать від етіології холестазу.

Зміни інших органів при холестазі

Селезінка збільшена і ущільнена внаслідок гіперплазії ретикулоендотеліальної системи і збільшення числа мононуклеарних клітин. На пізній стадії цирозу печінки розвивається портальна гіпертензія.

Вміст кишечника об'ємне і має жирний вид. При тотальній обструкції жовчних шляхів спостерігається знебарвлення калу.

Нирки набряклі, пофарбовані жовчю. У дистальних канальцях і збірних трубочках виявляються циліндри, що містять білірубін. Циліндри можуть бути рясно інфільтровані клітинами, канальцевий епітелій зруйнований. Виражені набряк і запальна інфільтрація сполучної тканини. Формування рубців не спостерігається.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],