Список гепатотоксичних ліків

Наслідки індукції і придушення ферментів

В результаті індукції ферментів у щурів, які отримували фенобарбітал, призначення чотирихлористого вуглецю викликало більш виражений некроз зони 3.

Вживання алкоголю значно підвищує токсичність парацетамолу: значне пошкодження печінки можливо при прийомі всього 4-8 г препарату. Очевидно, причиною цього є індукція алкоголем Р450-3а (P450-II-E1), який грає важливу роль в утворенні токсичних метаболітів. Крім того, він бере участь в окисленні нітрозамінів в положенні альфа. Теоретично це може підвищувати ризик розвитку раку у хворих на алкоголізм. Циметидин, який пригнічує активність оксидаз системи Р450, що мають змішану функцію, зменшує гепатотоксична вплив парацетамолу. Аналогічно діє омепразол. Високі дози ранітидину також зменшують метаболизацию парацетамолу, в той час як низькі дози підсилюють його гепатотоксичність.

Прийом ліків, які індукують ферменти, наприклад фенітоїну, призводить до підвищення рівня сироваткової ГГТП.

Гриби роду Amanita

Вживання в їжу різних грибів роду  Amanita,  в тому числі  A. Phalloides  і  A. Vema,  може привести до гострої печінкової недостатності. Протягом захворювання можна виділити 3 стадії.

• I стадія починається через 8-12 годин після вживання грибів і проявляється нудотою, спастичними болями в животі і рідким стільцем у вигляді рисового відвару. Вона триває 3-4 дні.
• II стадія характеризується удаваним поліпшенням стану хворих.
• На III стадії розвивається дистрофія печінки, нирок і центральної нервової системи з масивної деструкцією клітин. У печінці виявляють виражений некроз зони 3 за відсутності значної запальної реакції. У випадках із летальним кінцем спостерігається жирова печінка. Незважаючи на важке ураження печінки, можливо одужання.

Токсин грибів фаллоидин пригнічує полімеризацію актину і викликає холестаз. Аманітін пригнічує синтез білка, пригнічуючи РНК.

Лікування полягає в підтримці функції життєво важливих органів всіма можливими засобами, включаючи гемодіаліз. Є повідомлення про успішну трансплантацію печінки.

Саліцилаты

У хворих, які отримують саліцилати з приводу гострої ревматичної лихоманки, ювенільного ревматоїдного артриту, ревматоїдного артриту у дорослих і системний червоний вовчак, можуть розвинутися гостре пошкодження печінки і навіть хронічний активний гепатит. Ураження печінки розвивається навіть при низькому рівні змісту саліцилатів в сироватці (нижче 25 мг%).

Кокаїн

При гострій інтоксикації кокаїном і рабдоміолізі біохімічні ознаки ураження печінки з'являються у 59% хворих.

При гістологічному дослідженні печінки виявляють некроз зон 1, 2 або поєднанні з дрібнокраплинного ожирінням зони 1.

Гепатотоксическим метаболітом є норкокаіна нитроксид, що утворюється при N-метилировании кокаїну за участю цитохрому Р450. Високореактівние метаболіти ушкоджують печінку шляхом ПОЛ, утворення вільних радикалів і ковалентного зв'язування з печінковими білками. Гепатотоксичность кокаїну посилюється на тлі прийому індукторів ферментів, наприклад фенобарбіталу.

[1], [2], [3], [4], [5]

Гіпертермія

Тепловий удар супроводжується пошкодженням гепатоцитів, яке в 10% випадків буває важким і може привести до смерті потерпілого. При гістологічному дослідженні виявляють виражену дрібнокраплинного жировій інфільтрації, застій крові, холестаз (іноді протоковий), гемосидероз і інфільтрацію синусоидов примітивними клітинами. У випадках з летальним результатом виражена дилатація венул портальної системи. При біохімічному дослідженні може відзначатися підвищення рівня білірубіну, активності трансаміназ і зниження рівнів протромбіну і альбуміну в сироватці. Пошкодження розвивається внаслідок гіпоксії і безпосереднього дії підвищеної температури. Деякі зміни можуть бути пов'язані з ендотоксемії. Ожиріння підвищує ризик пошкодження печінки.

Тепловий удар при фізичних навантаженнях характеризується колапсом, судомами, артеріальною гіпертензією та гіперпірексія. Він може ускладнюватися рабдомиолизом і пошкодженням нейронів мозочка. З метою лікування проводять гіпотермію і регидратацию. Може виникнути необхідність в трансплантації печінки.

3,4-метілендіоксиметамфетамін (екстазі) може викликати синдром злоякісної гіпертермії з некрозом гепатоцитів, що нагадує вірусний гепатит. Може знадобитися трансплантація печінки.

Гіпотермія

Хоча у експериментальних тварин при гіпотермії виявляють виражені зміни в печінці, у людини вони незначні. Імовірність серйозного пошкодження печінки при дії низьких температур невелика.

Опіки

В межах 36-48 годин після опіку в печінці розвиваються зміни, що нагадують картину при отруєнні чотирихлористого вуглецем. Вони супроводжуються незначними зрушеннями біохімічних показників функції печінки.

[6], [7], [8], [9]

Некроз гепатоцитів зони 1

Морфологічні зміни нагадують картину при пошкодженні зони 3, але обмежені в основному зоною 1 (перипортальной).

Сульфат заліза

Випадковий прийом великих доз сульфату заліза призводить до коагуляційного некрозу гепатоцитів зони 1 з нуклеопікнозом, каріорексисом при відсутності або слабкої вираженості запалення.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Фосфор

Червоний фосфор щодо нетоксичний, але жовтий фосфор надзвичайно отруйний - смертельним може виявитися прийом навіть 60 мг. Порошок жовтого фосфору, що використовується для знищення щурів або для виготовлення хлопавок, приймають випадково або з суїцидальної метою.

Отруєння викликає гостре роздратування шлунка. У промивних водах вдається виявити фосфор. Видихається хворим повітря має характерний запах часнику, а калові маси часто фосфоресцируют. Жовтяниця розвивається на 3-4-е добу. Отруєння може протікати фульмінантний з розвитком коми і летальним результатом протягом 24 год або, частіше, протягом перших 4 діб.

При біопсії печінки виявляють некроз зони 1 з крупно-і среднекапельной жирової інфільтрацією. Запалення виражено мінімально.

Близько половини випадків закінчується одужанням з повним відновленням функції печінки. Специфічного лікування немає.

Мітохондріальні цітопатіі

Токсична дія деяких ліків позначається в основному на мітохондріях і складається, зокрема, в придушенні діяльності ферментів дихального ланцюга. Клінічно це проявляється блювотою і млявістю хворого. Розвиваються лактатацидоз, гіпоглікемія і метаболічний ацидоз. Бета-окислення жирних кислот в мітохондріях супроводжується розвитком дрібнокраплинного жировій інфільтрації. При електронній мікроскопії виявляють ушкодження мітохондрій. Токсичне ураження охоплює багато систем органів.

Вальпроат натрію

Приблизно у 11% хворих, які отримують вальпроат натрію, виявляється безсимптомне підвищення активності трансаміназ, яка знижується при зменшенні дози або відміні препарату. Однак можуть розвиватися і більш важкі печінкові реакції аж до летального результату. Страждають в основному діти і люди молодого віку - від 2,5 місяців до 34 років, в 69% випадків вік хворих не перевищує 10 років. Найчастіше вражаються чоловіки. Поява перших симптомів спостерігається протягом 1 -2 місяців після початку прийому препарату і не зустрічається після 6-12 місяців лікування. До перших проявів відносяться блювота і порушення свідомості, що супроводжуються гіпоглікемією і порушеннями згортання крові. Крім того, можна виявити і інші ознаки, характерні для синдрому дрібнокрапельного ожиріння.

При біопсії виявляють дрібнокрапельне ожиріння, в основному в зоні 1. В зоні 3 зазначається некроз гепатоцитів різного ступеня вираженості. При електронній мікроскопії виявляють ушкодження мітохондрій.

Порушення функції мітохондрій, зокрема бета-окислення жирних кислот, викликають сам вальпроат натрію або його метаболіти, особливо 2-пропілпентаноевая кислота. Полипрагмазия, імовірно шляхом індукції ферментів, підвищує ймовірність фатального токсичного пошкодження печінки у дітей молодшого віку. Відмічуване при цьому підвищення рівня аміаку в крові свідчить про придушення в мітохондріях ферментів циклу сечовини. Вальпроат натрію пригнічує синтез сечовини навіть у здорових людей, викликаючи гіперамоніємія. Важкі реакції на препарат, можливо, обумовлені вродженою недостатністю ферментів циклу сечовини, що, однак, не було доведено. Проте є повідомлення про хворого з вродженою недостатністю карбамоілтрансферази, який помер після прийому вальпроату натрію.

Тетрацикліни

Тетрацикліни пригнічують вироблення транспортних білків, що забезпечують виведення фосфоліпідів з гепатоцита, що призводить до розвитку жирової печінки.

Описані випадки смерті вагітних жінок від печінково-ниркової недостатності, що розвилася після внутрішньовенного введення їм великих доз тетрацикліну з метою лікування пієлонефриту. Крім того, з прийомом тетрацикліну пов'язують розвиток гострої жирової печінки вагітних. Хоча ураження печінки, ймовірно, розвивається тільки при внутрішньовенному введенні великих доз тетрацикліну, призначення цих препаратів вагітним слід уникати.

Аналоги нуклеозидів з противірусну дію

При клінічних випробуваннях препарату FIAU (фторованими похідне піридинових нуклеозидов, спочатку запропоноване для лікування СНІДу) у хворих з хронічним гепатитом В були отримані сумні результати. Через 8-12 тижнів у добровольців розвивалися печінкова недостатність, лактацидоз, гіпоглікемія, коагулопатія, невропатія і ниркова недостатність. З них 3 хворих померли від поліорганної недостатності, 4 хворим потрібна була трансплантація печінки, при якій 2 з них загинули. При біопсії печінки виявлено дрібнокрапельне ожиріння і пошкодження мітохондрій. Механізм ураження, ймовірно, полягає у встановленні FIAU замість тимідину в геном мітохондрій.

При лікуванні хворих на СНІД  диданозином  описано розвиток фульминантного гепатиту з важким лактацидоза. Деякі побічні ефекти  зидовудину  і  зальцитабіну,  ймовірно, пов'язані з придушенням в мітохондріях синтезу ДНК. Ламівудин,  аналог нуклеозидів, в даний час проходить клінічне випробування у хворих на гепатит В, позбавлений серйозного токсичної дії і не пригнічує реплікації ДНК мітохондрій в інтактних клітинах.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Стетогепатит

Реакція, названа  на неалкогольний стеатогепатит,  гістологічно нагадує гострий алкогольний гепатит; іноді при електронній мікроскопії виявляють ознаки фосфоліпідоз лізосом. На відміну від істинного алкогольного гепатиту гіалінові тільця Меллорі виявляються в зоні 3.

Перхексіліновий малеат

Пергексилина малеат, що не застосовується в даний час анальгетик, викликає в печінці гістологічні зміни, що нагадують гострий алкогольний гепатит. Ураження обумовлено відсутністю у хворих гена, що забезпечує окислення дебризохіну. Цей дефект призводить до недостатності монооксідазной реакції в печінкових мікросомах.

Аміодарон

Антиаритмічний препарат аміодарон може викликати токсичне ушкодження легенів, рогівки, щитовидної залози, периферичних нервів і печінки. Порушення біохімічних показників функції печінки відзначається у 15-50% хворих.

Токсичне ураження печінки зазвичай розвивається більш ніж через рік після початку лікування, але може спостерігатися і протягом першого місяця. Спектр клінічних проявів широкий: від ізольованого безсимптомного підвищення активності трансаміназ до фульминантного гепатиту з летальним результатом. Гепатотоксична дія зазвичай проявляється підвищенням активності трансаміназ і рідко - жовтяницею. У разі безсимптомного перебігу ураження печінки виявляють лише при плановому біохімічному дослідженні крові; печінка збільшується не завжди. Можливий розвиток вираженого холестазу. Аміодарон може привести до розвитку цирозу печінки із смертельним результатом. Його токсична дія може проявитися і у дітей.

Аміодарон має великий обсяг розподілу і тривалий Т _1/2, тому підвищений рівень його в крові після припинення прийому може зберігатися протягом багатьох місяців. Аміодарон і його основний метаболіт N-дезетиламіодарон можуть виявлятися в тканини печінки протягом декількох місяців після припинення прийому. Імовірність розвитку та тяжкість побічних ефектів залежать від концентрації препарату в сироватці. Добову дозу аміодарону необхідно підтримувати в межах 200-600 мг.

Аміодарон йодована, і це призводить до підвищення щільності тканин на комп'ютерних томограмах. Однак вона не відповідає ступеню пошкодження печінки.

Гістологічні зміни нагадують гострий алкогольний гепатит з фіброзом, а іноді з вираженою проліферацією дрібних жовчних проток. Можливий розвиток важкого цирозу печінки. При електронній мікроскопії виявляють ламеллярние тільця лізосом, навантажені фосфолипидами і містять мієлінові фігури. При лікуванні аміодароном вони виявляються завжди і свідчать лише про контакт з препаратом, а не про інтоксикацію. При впливі аміодароном і деетіламіодароном на культуру гепатоцитів щура в них з'являлися подібні включення Збільшені гранулярні макрофаги зони 3 з лізосомальними тільцями, які, мабуть, містять йод, можуть служити раннім маркером гепатотоксичної дії аміодарону. Можливо, сам препарат або його основний метаболіт пригнічує фосфоліпази лізосом, що забезпечують катаболізм фосфоліпідів.

Аналогічний фосфоліпідоз може розвиватися при парентеральному харчуванні і при лікуванні триметопримом / сульфаметоксазолом (септрин, бактрим).

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Синтетичні естрогени

Лікування раку передміхурової залози великими дозами синтетичних естрогенів може викликати картину, що нагадує алкогольний гепатит.

Антагоністи кальцію

Лікування ніфедипіном та дилтіаземом може привести до розвитку стеатогепатит-та, проте даних з цього питання недостатньо.

[34], [35], [36], [37], [38],

Амодиахин

Амодіахін - протималярійних засобів, яке може викликати реакцію печінки різного ступеня тяжкості через 4-15 тижнів після початку лікування. Ступінь пошкодження печінки залежить від дози і тривалості прийому препарату. В даний час для профілактики малярії амодіахін не застосовується. У культурі клітин ссавців препарат пригнічує синтез білка.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45],

Цианамид

Ціанамід - інгібітор альдегиддегидрогенази, який застосовується для вироблення відрази до алкоголю. У хворих, які отримують цей препарат, при відсутності симптомів ураження печінки біопсія виявляла матово-склоподібні гепатоцити в зоні 3, що нагадують клітини, що містять HBsAg. Однак ці гепатоцити не фарбує орсеїном і були ШИК-позитивними. Після припинення прийому препарату вони не виявлялися.

[46], [47], [48], [49]

Фіброс

Фіброз розвивається при більшості лікарських уражень печінки, але тільки при деяких він є переважаючим ознакою. Фіброзна тканина відкладається в просторі Діссе і порушує кровообіг у синусоїда, викликаючи нецірротіческую портальну гіпертензію та порушення функції гепатоцитів. Пошкодження обумовлено дією токсичних метаболітів ліків і зазвичай локалізується в зоні 3; виняток становить метотрексат, який вражає зону 1.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57]

Метотрексат

Ураження печінки при лікуванні метотрексатом обумовлено утворенням в мікросомах токсичного метаболіту, який викликає фіброз і врешті-решт призводить до цирозу. Можливий розвиток первинного раку печінки. Гепатотоксичность зазвичай проявляється при тривалій терапії, що проводиться, наприклад, з приводу псоріазу, ревматоїдного артриту або лейкозу. При ревматоїдному артриті ризик токсичного пошкодження печінки нижче, ніж при псоріазі. Ураження печінки рідко проявляється клінічно. При біопсії печінки в динаміці зазвичай виявляють оборотні зміни, хоча у 3 з 45 спостерігалися хворих на ревматоїдний артрит відзначено важке ураження печінки. Ступінь вираженості фіброзу може коливатися від мінімальної, яка не має клінічного значення, до значної аж до цирозу, при якій препарат доводиться скасовувати.

Виразність фіброзу визначається дозою препарату і тривалістю лікування. Прийом по 5 мг з інтервалом не менше 12 год 3 рази на тиждень (тобто 15 мг / тиждень) вважається безпечним. Біопсію печінки до початку лікування слід виконувати тільки хворим з груп підвищеного ризику, що вживають значні кількості алкоголю або мають захворювання печінки в анамнезі. Активністьтрансаміназ слабо відображає наявність хвороби печінки, однак її слід визначати щомісячно; підвищення активності трансаміназ є показанням до біопсії печінки. Біопсія печінки проводиться також всім хворим, які приймають метотрексат протягом 2 років або отримали сумарну дозу препарату, що перевищує 1,5 м

Ультразвукове дослідження (УЗД) дозволяє виявити фіброз і визначити показання для припинення прийому метотрексату. Є повідомлення про трансплантацію печінки у хворих з важким ураженням печінки метотрексатом.

Інші цитостатичні препарати

Ступінь гепатотоксичности інших цитостатичних препаратів різна. Печінка володіє напрочуд високою стійкістю до пошкодження цими препаратами, можливо, завдяки невеликій проліферативної активності і високу здатність до детоксикації.

Цитостатичні препарати у високих дозах викликають підвищення рівня трансаміназ. Метотрексат, азатіоприн і циклофосфамід обумовлюють некроз гепатоцитів зони 3, фіброз і цироз. Після лікування лейкозу цитостатиками спостерігався розвиток помірного склерозу деяких портальних зон, який приводив до виникнення картини ідіопатичною портальної гіпертензії.

Веноокклюзіонная хвороба  може бути пов'язана з лікуванням циклофосфамидом, бусульфаном або рентгенівським опроміненням. При прийомі цитарабіну відзначається розвиток холестазу, тяжкість якого залежить від дози препарату. Лікування азатіоприном може ускладнитися розвитком  гепато-каналікулярного холестазу. При лікуванні статевими або анаболічними стероїдними гормонами спостерігаються розширення синусоїдів, пеліоз, розвиток пухлин печінки. При одночасному застосуванні ліків їх токсичну дію може посилюватися, наприклад ефекти 6-меркаптопурин посилюються доксорубицином.

Тривалий прийом цитостатичних препаратів (хворі після пересадки нирки або діти з гострим лімфолейкозом) призводить до хронічного гепатиту, фіброзу і портальної гіпертензії.

Миш'як

Особливо токсичні тривалентні органічні сполуки миш'яку. При тривалому лікуванні псоріазу 1% розчином триоксида миш'яку (розчин Фоулера) описано розвиток портальної гіпертензії під час відсутності цирозу. Гостре отруєння миш'яком (ймовірно, з метою вбивства) викликає перісінусоідальним фіброз і веноокклюзіонная хвороба.

В Індії миш'як, що міститься в питній воді і в засобах народної медицини, може бути причиною «ідіопатичною» портальної гіпертензії. У печінці виявляють фіброз портальних трактів і склероз гілок ворітної вени. Описано розвиток ангіосаркоми.

[58], [59], [60], [61]

Вінілхлорид

При багаторічному виробничому контакті з вінілхлориду розвивається гепатотоксична реакція. Спочатку з'являється склероз портальних венул в зоні 1, клінічно проявляється спленомегалією і портальною гіпертензією. Згодом можливий розвиток ангіосаркоми печінки і пеліоза. Ранніми гістологічними ознаками контакту з вінілхлориду є вогнищева гіперплазія гепатоцитів і вогнищева змішана гіперплазія гепатоцитів і клітин синусоїдів. Слідом за цими змінами розвивається підкапсульний портальний і перісінусоідальним фіброз.

Вітамін А

Вітамін А все ширше застосовується в дерматології, для профілактики раку, при гіпогонадизмі, а також особами з порушеним харчовою поведінкою. Ознаки інтоксикації з'являються при прийомі в дозі 25 000 МО / добу протягом 6 років або 50 000 МО / добу протягом 2 років. Зловживання алкоголем посилює вираженість інтоксикації.

Проявами інтоксикації є нудота, блювота, гепатомегалія, зміна біохімічних проб і портальна гіпертензія. Може розвинутися асцит внаслідок скупчення ексудату або транссудату. Гістологічно виявляється гіперплазія жірозапасающіх клітин (клітин Іто), що містять вакуолі, які флюоресцируют в УФ-світлі. Можливий розвиток фіброзу і цирозу.

Запаси вітаміну А метаболізуються повільно, тому після припинення лікування його можна виявити в печінці ще протягом багатьох місяців.

Ретиноїди

Ретиноїди є похідними вітаміну А, які широко застосовуються в дерматології. Важке ураження печінки може викликати етретінат, що має схожу з ретинолом будова. Гепатотоксический ефект дають також його метаболіти ацитретин і ізотретиноїн.

Ураження судин

Прийом контрацептивів або лікування анаболічними стероїдами може ускладнюватися фокальним розширенням синусоидов зони 1. З'являються гепатомегалия і біль в животі, підвищується активність ферментів сироватки. Печінкова артеріографія виявляє розтягнуті стоншена гілки печінкової артерії і нерівномірне контрастування паренхіми.

Припинення прийому гормонів веде до зворотного розвитку цих змін.

Аналогічна картина спостерігається при прийомі азатіоприну після трансплантації нирок. Через 1-3 роки у хворих можуть розвинутися фіброз і цироз печінки.

Пеліоз

При цьому ускладненні утворюються великі, заповнені кров'ю порожнини, нерідко вистелені синусоїдальними клітинами. Вони розподілені нерівномірно, мають діаметр від 1 мм до декількох сантиметрів. В основі утворення порожнин може лежати виявлене при електронній мікроскопії проходження еритроцитів через ендотеліальний бар'єр синусоїдів з подальшим розвитком перісінусоідальним фіброзу.

Пеліоз спостерігається при прийомі пероральних контрацептивів, при лікуванні тамоксифеном раку молочної залози, а у чоловіків - при прийомі андрогенів і анаболічних стероїдів. Описано пеліоз після трансплантації нирки. Крім того, він може розвиватися при лікуванні даназолом.

Веноокклюзіонная хвороба

Дрібні печінкові вени зони 3 особливо чутливі до токсичного пошкодження, в них розвивається субендотеліальний набряк, а в подальшому - колагенізація. Вперше захворювання було описано на Ямайці як токсичне ушкодження дрібних печінкових вен пірролізідіновие алкалоїдами, що містяться в листі крестовника, які входили до складу деяких сортів лікувального чаю. Згодом воно було виявлено в Індії, Ізраїлі, Єгипті і навіть в Арізоні. Його розвиток пов'язують з вживанням в їжу пшениці, засміченість геліотропом.

У гострій стадії захворювання проявляється збільшенням і хворобливістю печінки, асцитом і слабко жовтяницею. Згодом можливі повне одужання, летальний результат або перехід в підгостру стадію з гепатомегалією і рецидивуючим асцитом. У хронічній стадії розвивається цироз, який не має будь-яких відмінних рис. Захворювання діагностують за допомогою біопсії печінки.

Азатіоприн  викликає ендотелій. Тривалий прийом азатіоприну після трансплантації нирки або печінки супроводжується розширенням синусоидов, пеліозом, ВОБ і вузликової регенеративної гіперплазію печінки.

Лікування цитостатичними препаратами,  особливо циклофосфамидом, азатіоприном, бусульфаном, етопозидом, а також тотальне опромінення в дозі більше 12 Гр супроводжуються розвитком ВОБ. ВОБ може розвинутися також при цитостатичної терапії високими дозами після пересадки кісткового мозку. Морфологічно вона характеризується великим ушкодженням зони 3, що охоплює гепатоцити, синусоїди і особливо дрібні печінкові венули. Клінічно ВОБ проявляється жовтяницею, збільшенням і хворобливістю печінки, збільшенням маси тіла (асцит). У 25% хворих вона протікає важко і протягом 100 днів призводить до смерті.

Опромінення печінки. Печінка досить чутлива до рентгенотерапії. Радіаційний гепатит розвивається, коли загальна доза опромінення печінки досягає або перевищує 35 Гр (10 Гр на тиждень). Ознаки ВОБ з'являються через 1-3 міс після припинення терапії. Вони можуть бути транзиторними, але у важких випадках призводять до смерті від печінкової недостатності. При гістологічному дослідженні виявляють крововиливи в зоні 3, фіброз і облітерацію печінкових венул.

Оклюзія печінкових вен  (синдром Бадда-Кіарі) описана після прийому оральних контрацептивів, а також при лікуванні азатіоприном після трансплантації нирки.