Синдроми хромосомних поломок

Імунодефіцит і хромосомна нестабільність є маркерами атаксії-телеангіектазії (А-Т) і синдрому хромосомних поломок Ніймеген - Nijmegen breakage syndrome (NBS), які разом з синдромом Блума, пігментного ксеродермою входить в групу синдромів з хромосомної нестабільністю. Генами, мутації яких викликають розвиток А-Т і NBS є ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) і NBSl відповідно. ATM кодує синтез однойменної кінази, а NBSl - нібріна. Обидва білка беруть участь у репарації двох-ланцюгових розривів ДНК і регуляції клітинного циклу. Клітини пацієнтів з А-Т і NBS мають подібний фенотип і характеризуються підвищеною чутливістю до радіації, дефектами клітинного циклу, клінічні ж прояви та імунологічні порушення мають істотні відмінності, хоча при обох захворюваннях відзначається підвищена частота розвитку злоякісних пухлин і спонтанна хромосомная нестабільність і хромосомні поломки, утягують переважно 7 і 14 хромосоми.

Відомо, що клітинний цикл ділиться на 4 фази: мітоз (М) і синтез ДНК (S), розділені двома перервами G1 і G2. Послідовність клітинного циклу виглядає наступним чином G1-S-G2-M. Після впливу іонізуючого випромінювання відбуваються двунітевие розриви ДНК. Якщо відбувається репарація ДНК, то клітинний цикл відновлюється, якщо немає - відбувається загибель клітини шляхом апоптоеа або розвивається мутантний клон. У нормі клітинний цикл при впливі радіації може бути блокований в двох критичних точках-переходу з G1 в S і / або з G2 в М фазу. При А-Т і NBS порушений контроль клітинного циклу в критичних точках. Білок ATM відіграє критичну роль в активації шляхів регуляції клітинного циклу реалізуються як в G1 - так і в G2-фaзy. Ген NBS1 кодує білок нібрін, який також як і ATM бере участь в регуляції клітинного циклу.

У нормі двунітевие розриви ДНК відбуваються в процесі V (D) J рекомбінації генів імуноглобулінів і Т-клітинного рецептора, під час кросинговеру, при мейозі. Процеси, що нагадують рекомбінацію генів імуноглобулінів відбуваються при дозріванні нейронів головного мозку. Очевидно, що саме з дефектами репарації ДНК в цих випадках пов'язано багато клінічні та імунологічні прояви у хворих з NBS і А-Т, такі, як порушення з боку синтезу імуноглобулінів, функції статевих органів і нервової системи.

Вкрай рідко виявляється поєднання класичного фенотипу А-Т з мікроцефалією і мутаціями ATM, і цей синдром названий «AT-Fresno». По суті, АТ-Fresno це фенотип, що відображає зв'язок АТ з синдромом Ніймеген.