Мукополісахаридоз, тип I: причини, симптоми, діагностика, лікування

Мукополісахарідоз, тип I (Синоніми: недостатність ферменту лізосомної aL-ідуронідази, синдроми Гурлер, Гурлер-Шейе і Шейе).

Мукополісахарідоз, тип I - аутосомно-рецесивне захворювання, що виникає в результаті зниження активності лізосомної aL-ідуронідази, яка бере участь в метаболізмі гликозаминогликанов. Захворювання характеризується прогресуючими порушеннями з боку внутрішніх органів, кісткової системи, психоневрологічними і серцево-легеневими розладами.

ICD-10 код

• Е76 Порушення обміну глікозаміногліканів.
• Е76.0 Мукополісахарідоз, тип I.

Епідеміологія

Мукополісахарідоз I - панетнічна захворювання з частотою народження в популяції в середньому 1 на 90 000 живих новонароджених. Середня частота синдрому Гурлер в Канаді 1 на 100 000 живих новонароджених, синдрому Гурлер-Шейе - 1 на 115 000, синдрому Шейе - 1 на 500 000.

Класифікація

Залежно від вираженості клінічних симптомів захворювання розрізняють три форми мукополисахаридоза I: синдроми Гурлер, Гурлер-Шейе і Шейе.

Причини мукополисахаридоза I типу

Мукополісахарідоз I - аутосомно-рецесивне захворювання, що виникає в результаті мутацій в структурному гені лізосомної альфа-L-ідуронідази.

Ген альфа-L-ідуронідази - IDUA - розташований на короткому плечі хромосоми 4 в локусі 4р16.3. До теперішнього часу відомо більше 100 різних мутацій в гені IDUA. Переважаюче число відомих мутацій - точкові в різних екзонах гена IDUA. Для європеоїдів характерні дві часті мутації Q70X і W402X.

Найпоширеніша мутація серед пацієнтів з російської популяції - мутація Q70X. Її частота - 57%, що порівнянно з частотою Q70X в скандинавської популяції (62%). Частота мутації W402X, яка зустрічається в 48% випадків мукополисахаридоза I в ряді європейських популяцій, в російській популяції становить 5,3%.

Патогенез мукополисахаридоза I типу

Фермент aL-ідуронідаза бере участь в метаболізмі двох гликозаминогликанов - дерматан-сульфату і гепарансульфату. Оскільки ідуроновая кислота входить до складу дерматансульфата і гепарансульфату, при даному захворюванні порушений внутрілізосомное розпад саме цих глікозаміногліканів, які і накопичуються в лізосомах повсюдно: в хрящах, сухожиллях, окістя, ендокардит і судинної стінки, печінки, селезінці і нервової тканини. Набряк м'якої мозкової оболонки викликає часткову оклюзію субарахноїдальних просторів, що призводить до прогресуючої внутрішньої і зовнішньої гідроцефалії.

Уражуються клітини кори великого мозку, таламуса, стовбура, передніх рогів. Тугоподвижность суглобів - результат деформації метафізів, потовщення суглобової капсули вдруге по відношенню до відкладення в ній гликозаминогликанов і фіброзу. Обструкція дихальних шляхів - наслідок звуження трахеї, потовщення голосових зв'язок, надмірності набрякла тканин у верхніх дихальних шляхах.

Симптоми мукополисахаридоза I типу

Мукополісахарідоз, тип IH (синдром Гурлер)

У хворих з синдромом Гурлер перші клінічні ознаки захворювання з'являються на першому році життя, з піком маніфестації від 6 до 12 міс. У ряді випадків вже з народження спостерігають незначне збільшення печінки, пупкові або пахово-мошоночние грижі. Зазвичай діагноз встановлюють у віці від 6 до 24 міс. Характерні зміни рис обличчя за типом гаргоілізм стають очевидними до кінця першого року життя: велика голова, що виступають лобові горби, широке перенісся, короткі носові ходи з вивернутими назовні ніздрями, напіввідкритий рот, великий язик, товсті губи, гіперплазія ясен, нерегулярні зуби. Інші часті маніфестних симптоми - тугоподвижность дрібних і великих суглобів, кіфоз поперекового відділу хребта (поперековий гібус), хронічні отити і часті інфекційні захворювання верхніх дихальних шляхів. Практично у всіх пацієнтів з синдромом Гурлер, так само як і при інших типах мукополисахаридоза, шкірні покриви щільні на дотик. Часто зустрічається гіпертрихоз. У поодиноких хворих у віці до 1 року захворювання дебютувало з розвитку гострої серцевої недостатності, викликаної ендокардіальних фіброеластоз. У міру прогресування захворювання приєднуються симптоми, що свідчать про залучення в патологічний процес внутрішніх органів, серцево-легеневої, центральної і периферичної нервової систем. Провідні неврологічні симптоми - зниження інтелекту, затримка мовного розвитку, зміни м'язового тонусу, сухожильних рефлексів, ураження черепних нервів, комбінована кондуктивна і нейросенсорна туговухість. Прогресуюча вентрікуломегалія часто призводить до розвитку сполученої гідроцефалії. До кінця першого і на початку другого року життя з'являються шуми в серці, пізніше формуються придбані аортальні і мітральні пороки серця. До кінця другого року життя виявляють гепатоспленомегалію і характерні кісткові порушення за типом множинного дизостоз: коротку шию, затримку росту, тотальну платіспонділію, поперековий гібус, тугоподвижность дрібних і великих суглобів, дисплазію кульшових суглобів, вальгусную деформацію суглобів, зміна з боку кистей за типом «пазуристої лапи », деформацію грудної клітки у вигляді бочкообразной або колоколообразной. Часто спостерігається прогресуюче помутніння рогівки, мегалокорнеа, глаукома, застійні диски зорових нервів і / або їх часткова атрофія.

Ранні рентгенологічні ознаки - деформація ребер (по типу «веслових») і овоидная деформація тіл хребців, зайва трабекуляція диафизов довгих трубчастих кісток в поєднанні з її недостатністю в області метафізів і епіфізів. У міру прогресування захворювання формується макроцефалія з потовщенням кісток склепіння черепа, передчасним закриттям лямбдовідного і сагітального швів черепа, зменшення орбіт, розширення спинки турецького сідла. Хворі гинуть зазвичай у віці до 10 років від обструкції дихальних шляхів, респіраторних інфекцій, серцевої недостатності.

Мукополісахарідоз, тип IH / S (синдром Гурлер-Шейе) Клінічний фенотип синдрому Гурлер-Шейе займає проміжне положення між синдромами Гурлер і Шейе, для нього характерні повільно прогресуючі порушення з боку внутрішніх органів, кісткової системи, легке зниження інтелекту або відсутність такого. Захворювання зазвичай дебютує у віці 2-4 років. Основні клінічні порушення - ураження серця і розвиток обструктивного синдрому верхніх дихальних шляхів. У деяких пацієнтів спостерігають тотальний спондилолистез, що може призводити до компресії спинного мозку. Більшість пацієнтів доживають до третього десятиліття життя. Основна причина летального результату - гостра серцево-судинна і легенева недостатність.

Мукополісахарідоз, тип IS (синдром Шейе)

У початковій класифікації мукополисахаридозов, до відкриття первинного біохімічного дефекту при синдромі Шейе, його виділяли в окремий тип - мукополісахарідоз V. Синдром Шейе - найбільш м'який за течією захворювання серед інших форм мукополисахаридоза I, для нього характерні тугоподвижность суглобів, аортальні пороки серця, помутніння рогівки і ознаки множинного кісткового дизостоз. Перші симптоми зазвичай з'являються у віці від 5 до 15 років. Провідні клінічні симптоми - скелетні порушення у вигляді тугорухливості суглобів з розвитком карпального тунельного синдрому. Офтальмологічні розлади включають помутніння рогівки, глаукому і пігментну дегенерацію сітківки. Нейросенсорна туговухість - пізніше ускладнення захворювання. Обструктивний синдром верхніх дихальних шляхів часто призводить до виникнення апное під час сну, що в деяких випадках вимагає встановлення трахеостоми. Мієлопатія шийного відділу спинного мозку зустрічається рідше, ніж при синдромі Гурлер-Шейе. Часто відзначають стеноз аорти з недостатністю кровообігу і гепатоспленомегалію. Інтелект при цьому синдромі не страждає або спостерігають легкі когнітивні порушення.

Діагностика мукополисахаридоза I типу

Лабораторні дослідження

Що підтверджує біохімічна діагностика мукополисахаридоза I полягає у визначенні рівня екскреції глікозаміногліканів сечі і вимірі активності лізосомної aL-ідуронідази. Сумарна екскреція Гглікозаміногліканов в сечі зростає. Також спостерігають гіперекскрецію дерматансульфата і гепарансульфату. Активність aL-ідуронідази вимірюється в лейкоцитах або культурі шкірних фібробластів з використанням штучного флюорогенного або хромогенного субстратів.

Пренатальна діагностика можлива шляхом вимірювання активності aL-ідуронідази в біоптаті ворсин хоріона на 9-11-му тижні вагітності і / або визначення спектру ГАГ в амніотичної рідини на 20-22-му тижні вагітності. Для сімей з відомим генотипом можливе проведення ДНК-діагностики.

Функціональні дослідження

При рентгенографії у пацієнтів з синдромом Гурлер виявляють типові ознаки так званого множинного кісткового дизостоз. При МРТ головного мозку виявляють множинні кісти в перивентрикулярних областях білої речовини головного мозку, мозолистого тіла, рідше базальних гангліїв, ознаки гідроцефалії; в рідкісних випадках - пороки головного мозку у вигляді ліссенцефаліі, мальформації Денді-Уокера.

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика проводиться як всередині групи мукополисахаридозов, так і з іншими лізосомними хворобами накопичення: муколіпі-дозами, галактосіалідозом, сіалідозом, маннозідозом, фукозідозом, GM1-Гангліозідози.

Лікування мукополисахаридоза I типу

При синдромі Гурлер показана трансплантація кісткового мозку, яка може кардинально змінити перебіг захворювання і поліпшити його прогноз, однак ця процедура має багато ускладнень і проводиться на ранніх стадіях захворювання, переважно у віці до 1,5 років. В даний час створено препарат для ферментозаместітельной терапії мукополисахаридоза I - Альдуразим (Aldurazyme, Genzyme), який зареєстрований в країнах Європи, США, Японії; його застосовують для лікування екстраневральних порушень при мукополісахарідозов I. Препарат показаний для корекції м'яких форм мукополисахаридоза I (синдромах Гурлер-Шейе і Шейе). Препарат вводять щотижня, внутрішньовенно, крапельно, повільно, в дозі 100 ОД / кг. Для лікування синдрому Гурлер з вираженими неврологічними ускладненнями препарат менш ефективний, оскільки фермент не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

[1], [2]