Хронічний гепатит В: патогенез

Cам вірус гепатиту В не цитопатогенного щодо гепатоцита. Розвиток захворювання залежить від змін, що відбуваються в фазі реплікації вірусу; характеру і вираженості імунної відповіді; вираженості аутоімунних механізмів; активізації сполучної тканини в печінці і процесів активації перекисного окислення ліпідів.

1. Зміни в гепатоцитах. Що відбуваються в фазі реплікації вірусу

Після того, як вірус гепатиту В проник в кровотік, він за допомогою білків pre-Sl і S2 проникає в гепатоцит, де відбувається фаза реплікації вірусу, тобто в гепатоцитах виробляється велика кількість нових вірусних частинок.

В ході фази реплікації вірусу відбувається зміна гепатоцитів, в ряді випадків з'являються «мутантні гепатоцити», тобто на поверхні гепатоцитів з'являються як вірусні, так і вірус-індуковані неоантигени.

У відповідь на це розвивається імунна відповідь організму з пошкодженням гепатоцитів, що і визначає форму хронічного гепатиту.

2. Характер і вираженість імунної відповіді організму

При хронічному гепатиті вірусної етіології розвиваються імунні реакції, ступінь вираженості яких багато в чому залежить від генетичних особливостей імунної відповіді, а також від особливостей HLA-системи; зокрема наявність HLA В ₈ привертає до більш вираженого імунної відповіді.

В гепатології довго обговорюється питання щодо основного вірусного антигену, експресувати на мембрані гепатоцитів і службовця мішенню для цитотоксичних ефекторних Т-лімфоцитів. Кандидатом на цю роль може бути будь-який антиген вірусу гепатиту В. Тривалий час таким антигеном вважався HBsAg.

В даний час основною мішенню імунної агресії при хронічному вірусному гепатиті визнаний HBcAg, на який спрямовані цитотоксичность Т-лімфоцитів і антитілозалежна клітинна цитотоксичність. Поряд з цим величезну роль грає другий антиген HBeAg, який власне є суб HBcAg.

Основним видом иммунопатологической реакції, що розвивається по відношенню до гепатоцитах, є гіперчутливість уповільненого типу (ГЗТ) до HBeAg, HBcAg.

Розвиток того або іншого варіанту хронічного гепатиту залежить від вираженості ГЗТ, а також від співвідношення субпопуляцій Т-лімфоцитів, які беруть участь в цій реакції.

Хронічний персистуючий гепатит (ХПГ) характеризується слабким імунною відповіддю організму на антигени вірусу гепатиту В. При ХПГ є деяке зниження функції Т-хелперів, збереження функції Т-супресорів, низька сенсибілізація імуноцитів до антигенів вірусу і печеночному ліпопротеїнів, гіпофункція Т-кілерів, нормальна функція натуральних кілерів (NK). При цьому створюються умови для персистування вірусу гепатиту В (недостатня утворення противірусних антитіл), відсутні виражені аутоімунні процеси (низька і минуща сенсибілізація до специфічного печінковому ліпопротеїни, збережена функція Т-супресорів), немає вираженого синдрому цитолізу (функція Т-кілерів і NK не підвищена ).

При хронічному активному гепатиті В (ХАГ) є зниження функції Т-супресорів, висока сенсибілізація Т-лімфоцитів до вірусних антигенів і печеночному специфічного ліпопротеїну, посилена продукція антитіл до них, підвищення функції Т-кілерів і NK. Ці обставини створюють умови для розвитку активного иммуновоспалительного процесу в печінці, вираженого синдрому цитолізу. При ХАГ з високою активністю імунну відповідь напружений, РГЗТ дуже виражена, розвиваються значні некрози печінкової тканини.

При цьому спостерігається виражена макрофагальна клітинна реакція, спрямована на посилену резорбцію некротізірован-них гепатоцитів. Однак повної елімінації вірусу не відбувається.

При ХАГ з високою активністю розвиваються також великі Імунокомплексні реакції: васкуліти (венуліти, капілляріти, артеріоліти, артеріїти). Ці васкуліти розвиваються в різних органах і тканинах у зв'язку з екстрапеченочних репликацией вірусу гепатиту В і іммунокомплексним ураженням судин. Відображенням цих реакцій є розвиток при ХАГ артритів, поліміозіта, синдрому Шегрена, міокардиту, фиброзирующего альвеолита.

Таким чином, при ХАГ-В патологічний імунну відповідь обумовлює пошкодження гепатоцитів (виражений синдром цитолізу), призводить до мутації HBV (тобто до виникнення вірусу мутанта, який не може бути елімінувати і тому підтримує деструкцію гепатоцитів) і розвитку иммунокомплексной патології, що обумовлює позапечінковіпрояви ХАГ-В.

3. Виразність аутоімунних механізмів

Аутоімунні реакції мають найбільшу патологічне значення при хронічному аутоімунному гепатиті, проте грають велике значення і при хронічному вірусному гепатиті В.

Пусковим механізмом розвитку аутоімунних механізмів є дефіцит Т-супресорної функції, що може бути вродженим (частіше) або придбаним дефектом. Особливо часто дефіцит Т-супресорної активності має місце при HIABg.

При ХАГ-В найбільше значення має розвиток аутоімунних реакцій до печеночному специфічного ліпопротеїну (LSP) і антигенів мембрани печінки. Вперше печінковий специфічний ліпопротеїн був виділений Meyer, Buschenfeld в 1971 р

LSP представляє собою гетерогенний матеріал з мембран гепатоцитів, що містить 7-8 антигенних детермінант, деякі з них печінково-специфічні, інші - неспецифічні. У нормі LSP не доступний лімфоцитів, стає доступний при цитолізі. Антитіла до LSP викликають аутоімунних реакцій з розвитком антителозависимой клітинного цитолізу гепатоцитів.

При хронічних вірусних захворюваннях печінки частота сенсибілізації до LSP знаходиться в межах 48-97%.

Інші антитіла (антиядерні, до гладкої мускулатури, мітохондрій) при ХАГ-В зустрічаються рідше, вони відіграють велику роль при ХАГ аутоімунної природи.

Отже, при ХАГ-В Т-лімфоцити, сенсибілізовані до вірусних антигенів, сприймають змінені вірусом гепатоцити зі специфічними антигенними LSP-детермінантами, як чужі. Поряд з імунним Т-клітинним цитолизом гепатоцитів розвивається аутосенсібілізація до LSP, що підтримує запальний процес у печінці.

4. Активація сполучної тканини в печінці

При хронічному гепатиті активується сполучна тканина в печінці. Причина активації не ясна, але передбачається, що вона викликається загибеллю гепатоцитів, паренхіми печінки.

Активована сполучна тканина надає шкідливу вплив на інтактні гепатоцити, що сприяє розвитку східчастих некрозів і самопрогрессірованію активного гепатиту.

5. Активація процесів перекисного окислення ліпідів

Перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) значно активується при хронічному гепатиті В, особливо при хронічному аутоімунному гепатиті.

В результаті активації ПОЛ утворюються вільні радикали і перекису, які стимулюють процеси фіброзоутворення в печінці і сприяють цитолизу гепатоцитів.

Патогенез позапечінкових проявів хронічного гепатиту В полягає в наступному:

• реплікація вірусу гепатиту В не тільки в гепатоцитах, а й в периферичних мононуклеарах, клітинах підшлункової залози, ендотелії, лейкоцитах та інших тканинах;
• мікротромбози різної локалізації, що розвиваються в результаті циркуляції імунних комплексів;
• основне значення має імунний комплекс HBsAg-анти-HBs як найбільш великий. Імунний комплекс HBeAg-анти-НВе і інші мають меншу величину і тому роблять менший шкідливу вплив;
• прямий пригнічуючий вплив HBV на функцію деяких органів і систем.

Механізми хронізації

Прогресування залежить від триваючої реплікації вірусу в печінці і стану хворого (особливо імунної системи). Вірус не робить прямого цитопатичної дії, і лізис інфікованих гепатоцитів визначається імунною відповіддю господаря. Персистенція вірусу, можливо, пов'язана зі специфічним дефектом Т-клітин, перешкоджає розпізнаванню HBV-антигенів.

У хворих з розвинувся хронічний гепатит виявляється неспроможний клітинно-опосередкований імунну відповідь на вірус. Якщо відповідь занадто слабкий, то ураження печінки незначне або воно відсутнє, а вірус продовжує реплицироваться на тлі нормальної функції печінки. Такі хворі переважно стають здоровими носіями. В їх печінки виявляють значну кількість HBsAg при відсутності гепатоцелюлярного некрозу. У хворих з більш вираженим клітинно-опосередкованим імунним відповіддю розвивається гепатоцелюлярний некроз, але відповідь недостатній для елімінації вірусу, і в результаті розвивається хронічний гепатит.

Порушення гуморального і клітинного імунітету, таким чином, визначає результат гепатиту В. Коли є дефект на тлі триваючої реплікації вірусу, розвивається стан хронічного носійства з хронічним гепатитом або без нього. Це особливо важливо для хворих з лейкозом, нирковою недостатністю або перенесли трансплантацію органів, а також і для пацієнтів, які отримують імунодепресивні терапію, для гомосексуалістів, які страждають на СНІД, і новонароджених.

Недостатність лізису інфікованих вірусом гепатоцитів пояснюється різними механізмами. Вона може бути пов'язана з посиленою супрессорной (регуляторної) Т-клітинної функцією, дефектом в цитотоксичних (кілери) лімфоцитах або з наявністю блокуючих антитіл на клітинній мембрані. У новонароджених інфекція може бути обумовлена материнськими внутрішньоматковими анти-НВс, отриманими in utero, які блокують експресію ядерного антигену вірусу на мембрані гепатоцитів.

Деякі хворі, хворі на хронічний гепатит В в дорослому віці, відрізняються зниженням здатності продукувати інтерферони (ІФН), що порушує експресію антигенів HLA класу I на мембрані гепатоцитів.

Однак недостатність ІФН-а не доведена. Вірусний Ag на мембрані гепатоцита, може бути НВс, НВе або HBs.

Можлива участь цитокінів. ІФН-а, інтерлейкін-1 (ІЛ-1) і фактор некрозу пухлини а (ФНП-а) локально продукуються в печінці при активній HBV-інфекції. Це, однак, може бути просто неспецифічним відображенням запалення.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]