Симптоми дефіциту вітаміну В12

Виділяють спадкові та набуті форми вітамін В ₁₂ -дефіцитної анемії.

Спадкові форми вітамін В ₁₂ дефіцитних анемій

Зустрічаються рідко. Клінічно характеризуються типовою картиною мегалобластноїанемії з наявністю симптоматики ураження шлунково-кишкового тракту і нервової системи.

Причини вроджених (спадкових) форм вітамін В ₁₂ - дефіцитної анемії

1. Порушення абсорбції вітаміну В ₁₂
   1. Недостатня секреція внутрішнього фактора:
      1. вроджений дефіцит внутрішнього фактора
         1. кількісний
         2. якісний
      2. ювенільний псрііцнозная анемія (аутоімунна)
      3. ювенільний перііціозная анемія (антитіла проти слизової оболонки шлунка) з аутоімунною поліендокрінопатіі
      4. ювенільний пернициозная анемія з дефіцитом IgA
   2. Недостатнє всмоктування в тонкому кишечнику (селективна мальабсорбція вітаміну В ₁₂ ).
      1. аномальний внутрішній фактор
      2. порушення транспорту кобаламина до ентероцитів (синдром Імерслунд - Гресбека)
2. Порушення транспорту вітаміну В ₁₂
   1. Природжений дефіцит транскобаламнна II
   2. Транзиторний дефіцит транскобаламіна II
   3. Парціальний дефіцит транскобаламіна I
3. Порушення метаболізму вітаміну В ₁₂
   1. Дефіцит аденозілкобаламнна: хвороби кобаламина А і В
   2. Дефіцит-КоА-мутази (mut °, mut ~)
   3. Комбінований дефіцит аденозилкобаламін і метил-кобаламнна: хвороби кобаламина С, D і F
   4. Дефіцит метілкобаламнна: хвороби кобаламина Е і G.

Порушення абсорбції вітаміну В ₁₂

Захворювання успадковуються аутосомно-рецесивно, часті родинні шлюби. Встановлено, що ген внутрішнього чинника людина локалізована на хромосомі It; локус синдрому Імерслунд-Гресбека розташований на хромосомі 10. Симптоми захворювання зазвичай з'являються поступово. У дітей відзначають млявість або дратівливість, неспокій; зниження апетиту аж до анорексії; уповільнення вагових збільшень, відставання у фізичному розвитку. Можливі нудота, блювання, діарея. Поступово наростає блідість шкірних покривів і слизових, з'являється субиктеричность. Характерні афтозний стоматит, глосит, гепатоспленомегалія. Типовими є неврологічні порушення - гипорефлексия, поява патологічних рефлексів, атаксія, дефекти мови, парестезії, можливий розвиток клонуса і коми. Лабораторно у хворих знижена концентрація вітаміну В ₁₂ в сироватці крові, відзначається метилмалонова ацидурия. Лікування проводять парентеральним введенням великих доз вітаміну В ₁₂ (1000 мкг внутрішньом'язово щодня не менше 2 тижнів); після нормалізації клінічної та гематологічної картини захворювання підтримуюча терапія вітаміном В ₁₂ проводиться протягом усього життя (1000 мкг внутрішньом'язово 1 раз на місяць). Хворим зі спадковим дефіцитом ВФ крім парентерального введення вітаміну В ₁₂, призначають замісну терапію внутрішнім фактором людини.

Порушення транспорту вітаміну В ₁₂

Природжений дефіцит транскобаламіна II (ТК II)

ТК є основним транспортним засобом для вітаміну В ₁₂, вроджена його недостатність успадковується аутосомно-рецесивно і супроводжується порушенням абсорбції та транспорту вітаміну. Клінічні прояви захворювання відзначаються у віці 3-5 тижнів і характеризуються появою млявості, зниженням апетиту, уповільненням вагових збільшень з розвитком гіпотрофії, можуть бути блювота, діарея; спостерігаються рецидивуючі інфекції, обумовлені імунною недостатністю і клітинного, і гуморального типів; пізніше з'являється ураження нервової системи. У периферичної крові відзначається прогресуюча панцитопенія - виражена мегалобластна анемія з нейтропенією, тромбоцитопенією. Рівень кобаламина в сироватці крові зазвичай нормальний. Відзначаються гомоцистинурія і метилмалонова ацидурия. Для діагностики дефіциту ТК II використовують іонообмінну хроматографію або сироватковий електрофорез на поліакриламідному гелі з міченим "З У ₁₂. Так як ТК II синтезується амніоцити, можлива пренатальна діагностика дефіциту ТК II.

Спадкові вітамін В ₁₂ -дефіцитної анемії, зумовлені порушенням абсорбції вітаміну

Ознаки	Форма захворювання
	Наслед-жавного дефіцит внутрішнього фактора (вроджена пернициозная анемія)	Ювенільний пернициозная анемія (аутоімунна)	Ювенільний перніціоз-ва анемія з аутоімунною поліендо-крінопатіей або селективним дефіцитом IgA	Синдром Імерслунд-Гресбека (есенціальна епітеліонатіі з синдромом мегалобластноїанемії)
Причина розвитку	Вроджена відсутність синтезу ВФ або вроджені дефекти в молекулі ВФ	Наявність антитіл, які блокують секрецію ВФ слизової шлунка	Наявність антитіл, які блокують секрецію ВФ слизової шлунка	Порушення транспорту комплексу ВФ-В 12 до ентероцитів внаслідок відсутності рецепторів для комплексу ВФ-В 12
Терміни появи симптомів	Перші 2 роки життя, іноді у підлітків і дорослих	9 міс - 5 років (терміни виснаження запасів вітаміну В 12, придбаних плодом внутрішньоутробно)	10 років і старше	Перші 2 роки життя, іноді пізніше
Гістологія слизової оболонки шлунка	Слизова не змінена	Атрофія слизової	Атрофія слизової	Слизова не змінена

Лікування 1000 мкг вітаміну В ₁₂ внутрішньом'язово 2 рази на тиждень. Після нормалізації клінічної та гематологічної картини захворювання проводиться підтримуюча терапія - по 250-1000 мкг вітаміну В ₁₂ щомісяця протягом усього життя.

Парціальний дефіцит транскобаламіна I (TK I)

Описано парціальний дефіцит ТК I (також відомий як «R-binder» або гаптокорріном). Концентрація вітаміну В ₁₂ в сироватці крові у таких хворих дуже низька, але клініко-гематологічних ознак дефіциту вітаміну В ₁₂ немає, оскільки у хворих відзначається нормальний рівень ТК І. Концентрація ТК I становить 2 5 - 5 4% від норми. Клінічно захворювання проявляється миелопатией, яку не можна пояснити іншими причинами.

Порушення метаболізму вітаміну В ₁₂

Кобаламін є кофактором двох внутрішньоклітинних ферментів --КоА-мутази і гомоцистеїн-метіонінметілтрансферази (метіонінсінтетази).

-КоА-мутази - фермент мітохондрій, здійснює дисиміляцію метіоніну та інших амінокислот - валіну, ізолейцину, треоніну на стадії ізомеризації-КоА в сукцинил-КоА. При недостатності вітаміну В ₁₂ знижується активність метил-Малоні-КоА-мутази, що призводить до порушення пропіонатного шляху обміну амінокислот. Проміжний метаболіт - метілмалонат - виводиться з організму, не перетворюючись на сукцинил-КоА і, отже, не вступаючи в цикл Кребса, з яким пов'язаний обмін амінокислот, вуглеводів, ліпідів.

Метіонінсінтетаза каталізує переміщення метильних груп від N-метілтетрагідрофолата до гомоцистеїну з утворенням метіоніну; одночасно забезпечує підтримку в активному стані фолатного системи, що здійснює перенесення одновуглецевих з'єднань в обміні гістидину, біосинтезі пуринів, тимідину і, відповідно, в синтезі нуклеїнових кислот. При нестачі вітаміну В ₁₂ ресинтез метіоніну даною системою припиняється, а фолієва кислота накопичується у вигляді невикористаного в інших реакціях метілтетрагідрофолата. Даний фермент міститься в активно проліферуючих клітинах кісткового мозку і епітелію.

Зменшення активності-КоА-мутази супроводжується підвищеною екскрецією метилмалоновой кислоти. Зниження активності метіонінсінтетази призводить до пшергомоцістеінеміі і гомоцістеінурія. Метилмалонова ацидурия характеризується важким метаболічним ацидозом з накопиченням великої кількості кислот в крові, сечі, лікворі. Частота складає 1: 6 1 000.

Всі порушення метаболізму кобаламина успадковуються аутосомно-рецесивно; розрізняються за клінічними проявами; можлива їх пренатальна діагностика. Дефекти кобаламинов А, В, С, Е і F у плода визначають, використовуючи культуру фібробластів, або біохімічно в амніотичної рідини або сечі матері. У деяких випадках буває успішним призначення кобаламина in utero.

Дефіцит аденозилкобаламін: хвороби кобаламина А і В.

У клітинах хворих не синтезується аденозилкобаламін, що обумовлює розвиток метилмалоновой ацидурія без гомоцистинурии. У перші тижні або місяці життя у хворих розвивається важкий метаболічний ацидоз, що приводить до затримки розвитку дитини. Відзначаються гіпоглікемія, гіпергліцінемію. Концентрація вітаміну В ₁₂ в сироватці крові нормальна, мегалобластна анемія відсутня.

Лікування: гідроксікобаламін або ціанокобаламін по 1 000-2 000 мкг внутрішньом'язово 2 рази на тиждень протягом усього життя.

Дефіцит-КоА-мутази

Виділяють 2 типу дефіциту ферменту:

• mut "- активність ферменту не визначена;
• mutr - резидуальная активність ферменту, яка може бути стимульована високими дозами кобаламина. Виникає метилмалонова ацидурия, яка обумовлює появу важкого метаболічного ацидозу. Клінічно відзначаються повторні блювоти, що призводять до ексікозу, м'язова гіпотонія, апатія, відставання в розвитку. Рівень кетонів, гліцину, амонію в крові і сечі підвищений. У багатьох хворих відзначається гіпоглікемія, лейкопенія, тромбоцитопенія. Лікування: в дієті обмежують кількість білка (виключити надходження амінокислот - валіну, ізолейцину, метіоніну і треоніну). Карнітин призначають тим хворим, у яких виявляють його дефіцит. Для зменшення вироблення пропионата в кишечнику анаеробними бактеріями призначають линкомицин і метронідазол. Незважаючи на терапію, у хворих можливий розвиток ускладнень: інфарктів базальних гангліїв, тубулоинтерстициального нефриту, гострого панкреатиту, кардіоміопатії.

Комбінований дефіцит аденозилкобаламін і метил-кобаламина: хвороби кобаламина С, D і F

У хворих не синтезується як метилкобаламін (що призводить до гомоцистинурии і гіпометіонінеміі), так і аденозилкобаламін (що призводить до метилмалоновой ацидурія), що обумовлює дефіцит активності-КоА-мутази і метіонінсінтетази. Захворювання починається в перші роки життя. Клінічно є мегалобластна анемія, відставання у фізичному розвитку, затримка розумового розвитку, апатія, можливі судоми, делірій. Відзначаються гідроцефалія, легеневе серце, печінкова недостатність, пігментна ретинопатія. Хворі з раннім початком захворювання можуть загинути в перші місяці життя, при пізньому початку захворювання прогноз більш сприятливий. Лікування: великі дози вітаміну В ₁₂ (1 000-2 000 мкг) внутрішньом'язово 2 рази на тиждень постійно.

Дефіцит синтезу метилкобаламина: хвороби кобаламина Е і G

Порушення синтезу метилкобаламина призводить до зниження активності метіонінсінтетази, що обумовлює розвиток гомоцистинурии і гіпометіонінеміі зазвичай без метилмалоновой ацидурія, хоча при хворобі кобаламина Е може спостерігатися транзиторна метилмалонова ацидурия. Захворювання починається в перші два роки життя, іноді у дорослих. Клінічно відзначається мегалобластна анемія, відставання в розвитку, неврологічні порушення, ністагм, гіпотонія або гіпертонія, інсульт, сліпота, атаксія. Лікування: гідроксікобаламін по 1 000-2 000 мкг парентерально 1-2 рази в тиждень. Можлива пренатальна діагностика хвороби кобаламина Е, при підтвердженні діагнозу матері з другого триместру вагітності призначають вітамін В ₁₂ парентерально 2 рази в тиждень.

Придбані форми вітамін В ₁₂ -дефіцитної анемії

Зустрічаються значно частіше, ніж спадкові.

Причини придбаних вітамін В ₁₂ -дефіцитних анемій:

Неадекватне надходження вітаміну В ₁₂.

1. Дефіцит вітаміну В ₁₂ у матері (вегетаріанство, перніціозна анемія, спру), що призводить до дефіциту вітаміну B ₁₂ в грудному молоці - мегалобластна анемія у дітей на грудному вигодовуванні розвивається в 7-24 міс (іноді в більш ранньому віці).
2. Аліментарна недостатність вітаміну В ₁₂ (вміст у дієті <2 мг / добу).
   1. суворе вегетаріанство (повна відсутність в дієті молока, яєць, м'ясних продуктів);
   2. голодування;
   3. швидке харчування;
   4. у дітей раннього віку при вигодовуванні козячим молоком або розведеним сухим коров'ячим молоком.

Порушення абсорбції вітаміну В ₁₂

1. 1. Недостатність секреції внутрішнього чинника:
   1. пернициозная анемія (антитіла проти слизової оболонки шлунка);
   2. захворювання слизової шлунка;
   3. ерозивні ураження;
   4. часткова або тотальна гастректомія.
2. Недостатнє всмоктування в тонкій кишці:
   1. специфічна мальабсорбция вітаміну В ₁₂ - вживання хелатов (фітати, ЕДТА), що зв'язують кальцій, що призводить до порушень всмоктування вітаміну В ₁₂;
   2. захворювання кишечника, що протікають на генералізований порушенням всмоктування, включаючи мальабсорбцію вітаміну В ₁₂;
   3. захворювання термінального відділу клубової кишки (резекція, шунтування, хвороба Крона, туберкульоз, лімфома);
   4. недостатність підшлункової залози;
   5. синдром Золлінгера-Еллісона;
   6. целіакія;
   7. спру;
   8. кишкова склеродермія.
3. Конкурентна боротьба за вітамін В ₁₂ :
   1. синдром «сліпої кишки» - анатомічні зміни тонкої кишки (дивертикули, анастомози і фістули, сліпі петлі і кишені, стриктури) призводять до порушення всмоктування вітаміну В ₁₂ внаслідок зміни бактеріальної кишкової флори;
   2. інвазія широким лентецом (Diphyllobothrium latum) - гельмінт конкурує з господарем через вітаміну В ₁₂, останній може міститися в тілі гельмінта в кількостях, необхідних для досягнення терапевтичної ремісії.

Придбані порушення метаболізму вітаміну В ₁₂.

1. Підвищена утилізації вітаміну В ₁₂ :
   1. захворювання печінки;
   2. злоякісні новоутворення;
   3. гіпотіреоз;
   4. білкова недостатність (Квашиоркор, маразм).
2. Прийом ліків, які порушують абсорбцію і / або утилізацію вітаміну В ₁₂ (ПАСК, неоміцин, колхіцин, етанол, метформін, циметидин, оральні контрацептиви (?), Закис азоту.

Симптоми хвороби з'являються поступово. Спочатку відзначають погіршення апетиту, відраза до м'яса, можливі диспепсичні явища. Найбільш виражений анемічний синдром - блідість, легка иктеричность шкіри з лимонно-жовтим відтінком, субиктеричность склер, слабкість, нездужання, швидка стомлюваність, запаморочення, тахікардія, задишка навіть при невеликому фізичному навантаженні. Характерні зміни з боку шлунково-кишкового тракту - глосит (поява на язику яскраво-червоних ділянок запалення, чутливих до прийому їжі, особливо кислої), що супроводжується болями і палінням, можлива поява афт на язику. У міру стихання запальних явищ сосочки язика атрофуються, мова стає блискучим і гладким - «лакований язик». З боку нервової системи зміни мінімальні, у дітей не спостерігається фуникулярного миелоза. Найбільш часто відзначаються парестезії - відчуття повзання мурашок, оніміння кінцівок і інші. Можлива помірна гепатоспленомегалія. Іноді при посиленні гемолізу відзначається субфебрилітет. Можливі функціональні зміни з боку шлунково-кишкового тракту, серця. Нерідко у хворих відзначають різке зниження шлункової секреції. Через тривалу гіпоксії можливий розвиток функціональної недостатності міокарда (відбувається порушення живлення серцевого м'яза, її жирова інфільтрація).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]