Патогенез інтерстиціального нефриту

Різноманітність етіологічних факторів робить неоднозначним патогенез тубулоинтерстициального нефрит.

Розвиток постинфекционного тубулоинтерстициального нефриту пов'язано з впливом токсинів мікроорганізмів і їх антигенів на ендотелій капілярів интерстиция і базальнумембрану канальців. Це призводить до безпосереднього пошкодження клітин, підвищення проникності капілярів, включенню неспецифічних факторів запалення. Крім безпосереднього токсичного впливу розвивається імунологічно опосередковане ушкодження ендотелію і канальців.

Хімічні речовини, солі важких металів, лікарські препарати, елемініруясь нирками, можуть також надавати пряму шкідливу дію на епітелій канальців. Однак основне значення для розвитку і підтримки запалення, особливо при лікарському тубулоінтерстіціальний нефритом, матиме розвиток імунних реакцій, при яких лікарські препарати відіграють роль алергенів або гаптенов.

При первинних і вторинних дізметаболіческіх нефропатиях, в першу чергу при порушенні обміну пуринів і щавлевої кислоти, відбувається накопичення кристалів в клітинах канальців і інтерстиції, їх пошкодження за рахунок прямого механічного дії солей, активації фагоцитозу і виділення макрофагами і нейтрофілами медіаторів запалення. Надалі розвивається клітинна сенсибілізація до антигенів щіткової облямівки епітелію канальців і інтерстицію, а також до антигенів гломерулярной базальної мембрани.

Розвиток тубулоинтерстициального нефриту при дізембріогенеза ниркової тканини пов'язано з незрілістю і порушенням структури канальців, гемодинамічнимипорушеннями, можливої порушеною специфічністю структурних білків клітин канальців і їх базальної мембрани, з одного боку, і парціальними імунними порушеннями, з іншого.

Виражені порушення крово- і лімфообігу, що розвиваються як гостро (шок, колапс, ДВС-синдром і ін.), Так і хронічно (при різних аномаліях розвитку), порушення уродинаміки сприятимуть розвитку гіпоксичної дистрофії і атрофії клітин канальців і ендотелію судин, активації макрофагів і фібробластів, що призводить до розвитку аутоімунних процесів.

Таким чином, при всьому різноманітті причин, що лежать в основі тубулоинтерстициального нефриту, в його патогенезі безсумнівно участь імунних механізмів, циркуляторних порушень, мембранопатологіческіх процесів.

У розвитку імунних реакцій при тубулоинтерстициальном нефриті можна виділити чотири механізму:

1. Цитотоксичний механізм. Пошкодження базальної мембрани канальців внаслідок впливу різних чинників (інфекційні агенти, токсини хімічні сполуки та ін.) Призводить до вивільнення аутоантигенов, потрапляння їх в кров з подальшою виробленням аутоантитіл (аутоімунний механізм). Крім цього різні лікарські препарати, токсини та інші хімічні сполуки можуть виконувати роль гаптенов і, фіксуючи на базальній мембрані канальців, надавати їй нові антигенні властивості, викликаючи вироблення і відкладення антитіл (імунологічно опосередкована цитотоксичність). Крім того можливе утворення антитіл до перехресним антигенів мікроорганізмів і базальної мембрани канальців. Освічені антитіла (IgG) відкладаються лінійно уздовж базальної мембрани канальців і в інтерстиції, викликаючи активацію системи комплементу і пошкодження клітин, з розвитком клітинної інфільтрації і набряку інтерстицію.
2. Імунокомплексний механізм. Формування імунних комплексів може відбуватися як в циркуляторном руслі, так і in situ. При цьому циркулюючі імунні комплекси частіше містять позаниркових антигени (наприклад, мікробні), а імунні комплекси in situ частіше утворюються за участю канальцевий антигенів. Відповідно відкладення імунних комплексів може відбуватися не тільки уздовж базальної мембрани канальців, але периваскулярно і в інтерстиції. Відкладення імунних комплексів буде приводити до активації системи комплементу, клітинноїдеструкції канальців і ендотелію судин, лімфогістіоцитарною інфільтрації, зміни базальної мембрани канальців, розвитку фіброзу.
3. Реагиновий механізм. Розвиток запалення при даному механізмі обумовлено підвищеним виробленням IgE внаслідок атопії. При цьому нирка виступає в якості "шокового органу". Як правило, при цьому механізмі мають місце інші прояви атопії (висип, еозинофілія). Інфільтрація інтерстицію розвивається в основному за рахунок еозинофілів.
4. Клітинний механізм. В основі цього механізму лежать накопичення пулу сенсибілізованих до антигенів канальців Т-лімфоцитів-кілерів, інфільтрація ними интерстиция і розвиток реакції гіперчутливості уповільненої типу. Часто при цьому виявляється порушення співвідношення Т-хелперів / Т-супресорів.

Речовини, що викликають розвиток алергічного (IgE-опосередкованого) тубулоинтерстициального нефриту

Напівсинтетичні пеніциліни Сульфаніламіди Рифампіцин Діуретики (особливо тіазиди, фуросемід) Аллопуринол

Азатіоприн Антипірин Протисудомні засоби (особливо фенітонін) Золото Фенілбутазон

Імунне запалення призводить до підвищення судинної проникності, стазу крові, розвитку інтерстиціального набряку, який буде приводити до здавлення канальців нирок і судин. В результаті підвищується внутріканальцевое тиск, посилюються гемодинамічні порушення. При виражених порушеннях гемодинаміки знижується швидкість клубочкової фільтрації, підвищується рівень креатиніну і сечовини в крові. Здавлення канальців і порушення гемодинаміки будуть приводити до дистрофії епітелію і порушення функції канальців, в першу чергу, до зниження резорбції води з розвитком поліурії і гіпостенуріі, а в подальшому - до електролітним порушень, канальцевому ацидозу і ін. При вираженій ішемії можливий розвиток папілярного некрозу з масивної гематурією.

Морфологічно при гострому тубулоинтерстициальном нефриті найбільш виражені ознаки ексудативногозапалення: набряк інтерстицію, вогнищева або дифузна лімфогістіоцитарна, плазмоцитарна або еозинофільна інфільтрація. Клітинний інфільтрат, спочатку розташовується периваскулярно, проникає в межканальцевие простору і руйнує Нефроцитів. Крім некрозу відзначаються ознаки дистрофії канальців: сплощення епітелію аж до повної атрофії, потовщення, іноді двоконтурний базальної мембрани, розриви базальної мембрани. Клубочки при гострому тубулоинтерстициальном нефриті, як правило, інтактні.

При хронічному перебігу тубулоинтерстициального нефриту в морфологічної картині на перший план виступають ознаки проліферації сполучної тканини на тлі тубулярной атрофії з розвитком перітубулярних фіброзу і потовщення базальних мембран канальців, периваскулярного склерозу, склерозу ниркових сосочків, гіалінізаціі гломерул. Клітинний інфільтрат представлений в основному активованими лімфоцитами і макрофагами.

Динаміка морфологічних змін при інтерстиціальному нефриті

Дні захворювання	Морфологічні зміни
1-й день	Набряк інтерстицію, клітинні інфільтрати з плазматичними клітинами і еозинофілами, які фагоцитируют імунні комплекси, що містять IgE
2-й день	Навколо канальців кортикальной зони виявляються інфільтрати з великими моно-нуклеарную клітинами, зозінофіламі. Епітеліальні клітини канальців містять багато вакуолей
5-й день	Збільшується набряк і поширення інфільтратів в інтерстиції. Значні дистрофічні зміни в канальцях, особливо в дистальному відділі
10-й день	Максимальні морфологічні зміни виявляються до 10-го дня. Клітинні інфільтрати у великій кількості не тільки в інтерстиції, але і в кірковій речовині. В клубочках - лейкоцити. Канальці розширені, з білковими включеннями і кристалами оксалатів. Базальна мембрана з нечіткими контурами, має пошкодження
11-120 днів	Зворотний розвиток морфологічних змін

Иммунофлюоресцентное дослідження виявляє на базальній мембрані канальців лінійні (антитільної) або гранулярні (Імунокомплексні) депозити імуноглобулінів (IgG, IgE, при гострому тубулоинтерстициальном нефриті - IgM) і С3-компонент комплементу.

Явища нестабільності клітинних мембран і активації процесів перекисного окислення ліпідів цитомембран виражені в тій чи іншій мірі при тубулоинтерстициальном нефриті будь-якого генезу. Однак найбільше значення вони набувають при тубулоинтерстициальном нефриті, розвиненому внаслідок порушення обміну речовин. При цьому в більшості випадків саме первинна нестабільність мембран канальцевого епітелію є однією з причин кристалурії. Внаслідок генетичної схильності або токсичного і гіпоксичного впливу порушуються процеси перекисного окислення ліпідів з утворенням вільних радикалів, токсичних форм кисню, що призводить до накопичення вторинних токсичних продуктів перекисного окислення ліпідів, зокрема, малонового діальдегіду. Паралельно активації процесів перекисного окислення ліпідів при тубулоинтерстициальном нефриті відзначається зниження активності ферментів антиоксидантних захисних систем, в тому числі супероксиддисмутази, активність якої може знижуватися в чотири рази. Активне протягом вільно-радикальних реакцій на мембранах клітин в умовах зниження антиоксидантного захисту призводить до канальцевої мембранопатіі, клітинноїдеструкції, вторинної кристалурії.

Особливого розгляду вимагає залучення тубулоїнтерстиціальною тканини в патологічний процес при інших нефропатіях, в Першу чергу, тубуло-інтерстиціальний компонент (ТІК) при гломерулонефриті. Дослідження багатьох авторів показує, що прогноз гломерулонефриту (функціональні порушення нирок, резистентність до патогенетичної терапії) залежить більшою мірою від фіброзів интерстиция, ніж від тяжкості морфологічних змін в клубочках.

Серед механізмів залучення тубулоинтерстициального апарату в патологічний процес при первинному гломерулонефриті розглядаються: порушення кровопостачання канальців і строми; міграція запальних клітин, надходження медіаторів запалення. Пошкодження тубулярного епітелію може бути результатом імунологічного процесу. Тубулоінтерстіціальний компонент можливий при всіх морфологічних типах гломерулонефриту. За локалізацією і поширеністю можна виділити три типи таких змін: зміни канальцевого епітелію (тубулярная дистрофія), які зустрічаються у всіх хворих; зміна канальцевого епітелію в поєднанні з вогнищевими змінами интерстиция; зміни канальцевого епітелію в поєднанні з дифузними змінами строми. Зміни интерстиция невідомі без зміни канальцевого апарату. Вищеназвані зміни представлені двома типами:

1. клітиннаінфільтрація з набряком строми;
2. клітиннаінфільтрація зі склерозом.

Найчастіше запальна інфільтрація і склероз поєднуються. Таким чином, характер тубулоінтерстиціальних змін при розвитку різних морфологічних форм гломерулонефриту представлені тубулярной дистрофією; вогнищевими і дифузними змінами тубулоінтерстіціа.

На перших етапах розвитку тубулоинтерстициального нефриту при різних типах гломерулонефриту подібні зміни особливо не виявляються, проте у міру зростання тяжкості гломерулопатії наростають тубулоінтерстиціальні пошкодження. Тубулоінтерстіціальний нефрит у вигляді дифузних змін найбільш виражений у хворих з мембранозний гломерулонефрит, мезангіопроліферативний гломерулонефрит (МзПГН), мезангіокапілярним гломерулонефрит (МКГН), фокально-сегментарним гломерулосклероз (ФСГС) і при фибропластическом варіанті гломерулонефриту.

При гломерулонефриті з тубулоінтерстіціальний нефритом виявляються виборчі порушення канальцевий функцій або поєднане зниження канальцевий функцій і клубочковоїфільтрації. У міру распространяемості тубулоинтерстициального нефриту падає функція осмотичного концентрування, наростає ензімурія і секреція з сечею фибронектина.

Склерозування ниркової тканини визначається накопиченням фибронектина, колагену 1-го і 3-го типів в інтерстиції нирки. Поряд з тканинним не виключається участь плазмового фібронектину в склерозуванні ниркової тканини. Крім того, мезангіальної клітини клубочків продукують при прогресуючих формах гломерулонефриту інтерстиціальний колаген 3-го типу. У здорової нирці колаген 1-го і 3-го типів виявляється тільки в інтерстиції, тоді як у частини хворих з МзПГН і МКГН з ТВК він виявляється і в мезангіумі. Дифузне відкладення інтерстиціального колагену 1-го і 3-го типу в інтерстиції навколо клубочка, капсулі клубочка і мезангії призводить до прогресування склерозу.

У переважної більшості хворих кількість супресорної-цитотоксичних лімфоцитів (CD8 +) перевищує кількість хелперів-індукторів (CD4 +). Розвиток ТВК при ГН визначається в основному клітинними імунними реакціями, що підтверджується наявністю Т-лімфоцитів в інтерстиції нирки.

Таким чином, ТВК різного ступеня вираженості супроводжує всіх морфологічним типам гломерулонефриту і суттєво впливає на прогноз гломерулонефриту.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]