Рецидив гострого лімфобластного лейкозу

Переможну крапку в лікуванні гострого лімфобластного лейкозу у дітей можна буде поставити тільки після значного поліпшення результатів лікування рецидивів. У порівнянні з результатами лікування первинних хворих, виживаність дітей з рецидивами гострого лімфолейкозу залишається низькою, 5-річна виживаність цих пацієнтів не перевищує 35-40%. Шанси на одужання безпосередньо залежать від розробки нових підходів в поліхіміотерапії, варіантів проведення трансплантації кісткового мозку та ін. Виділяють ізольовані і комбіновані, кістковомозкові і екстрамедулярні (з ураженням ЦНС, тестикулярні, з інфільтрацією інших органів), дуже ранні (протягом 6 міс від встановлення діагнозу), ранні (до 18 міс після встановлення діагнозу) і пізні (через 18 міс після встановлення діагнозу) рецидиви. На відміну від лікування первинного гострого лімфобластного лейкозу, світовий досвід хіміотерапевтичного лікування рецидивів вкрай обмежений. У нечисленних публікаціях проаналізовані групи, що включають не більше 50-100 пацієнтів. Єдиний виняток - серія досліджень німецької групи BFM, що почалися в 1983 році. До березня 1997 року рамках цих досліджень проаналізовані результати лікування понад тисячу хворих з першим рецидивом гострого лімфобластного лейкозу. Пацієнтів розподіляли на групи ризику тільки в залежності від локалізації рецидиву. Програми хіміотерапії для лікування рецидивів були розроблені з урахуванням знань, отриманих в ході лікування первинних хворих на гострий лімфолейкоз як по протоколах серії ALL-BFM, так і за іншими міжнародними протоколами, а також з урахуванням світового досвіду проведення інтенсивної хіміотерапії в онкології. Лікування було засновано на застосуванні двох різних високодозних комбінацій цитостатиків - терапевтичних елементів (блоків), чередуемих один з одним з інтервалом в 2-3 тижні, але одного до початку іншого. Кожен блок хіміотерапії включав високі дози метотрексату (HD МТХ) в поєднанні з 4-5 іншими хіміопрепаратами (так звані терапевтичні елементи R1 і R2). У дослідженні ALL-REZ-BFM-90 доданий новий терапевтичний елемент R, (високі дози цитарабіну). Результати цих досліджень опубліковані. Нижче наведені основні їх положення.

• Найважливіші чинники, що визначають прогноз при першому рецидив гострого лімфобластного лейкозу, - тимчасова точка виникнення рецидиву по відношенню до ініціальних діагнозу і до моменту закінчення підтримуючої терапії (дуже ранній, ранній і пізній рецидив), локалізація (ізольована костномозговая, екстрамедулярних і комбінована) і імунофенотип лейкемических клітин.
• Залежно від моменту виникнення 10-річна виживаність становить при пізньому рецидиві - 38%. При ранньому - 17%, при дуже ранньому - 10%.
• Залежно від локалізації 10-річна виживаність становить при екстрамедулярних рецидив - 44%, при комбінованому - 34%. При ізольованому костномозговом - 15%.
• При рецидиві Т-клітинного гострого лімфолейкозу довгострокова виживаність становить 9%, при рецидиві гострого лімфолейкоз з будь-яким іншим імунофенотипові - 26%.
• Відмінностей в результатах лікування при використанні різних режимів застосування високодозової метотрексату (1 г / м ² протягом 36 год і 5 г / м ² протягом 24 год) не виявлено.
• Введення терапевтичного елемента R, (високі дози цитарабіну) в дослідженні ALL-REZ-BFM-90 не покращиться результатів лікування.
• Профілактичне краніальніше опромінення при ізольованих пізніх кістковомозкових рецидивах достовірно збільшує виживаність на 20-25%.

У дослідженні ALL-REZ-BFM-90 вперше достовірно показано вплив інтенсивності хіміотерапії, а саме тривалості перерв між блоками (між початком одного і початком наступного за ним терапевтичного елемента, згідно з протоколом, не повинно проходити більше 21 дня). У 66 пацієнтів з перервою між першим і другим блоком менше 21 дня виживаність склала 40%, а у 65 хворих з перервою більше 25 днів - 20%. Таким чином, інтенсивність хіміотерапії визначається не тільки модифікацією доз, а й щільністю проведення терапевтичних елементів.

Мультиваріантний аналіз результатів лікування понад 1000 пацієнтів за протоколами ALL-REZ-BFM-83 і ALL-REZ-BFM-90 показав, що стратифікація на групи ризику і відповідно варіанти лікування повинні бути переглянуті. Можна виділити невелику групу хворих з хорошим прогнозом (група S, в новому дослідженні ALL-REZ-BFM-95). Це пацієнти з пізніми ізольованими екстрамедулярного рецидивами, які становлять не більше 5-6% всіх хворих (60 з 1 188) з першим рецидивом ГЛЛ. Виживання в цій групі становить 77%. Близько 15% (175 з тисячі сто вісімдесят вісім) складають пацієнти групи несприятливого прогнозу з ранніми ізольованими костномозговая рецидивами (група S ₃ ). Від них необхідно відрізняти групу хворих з особливо несприятливим прогнозом: з дуже ранніми костномозговая (ізольованими і комбінованими) рецидивами і кістковомозкового рецидивами Т-клітинного лейкозу (25% всіх пацієнтів - 301 з +1188). Це група S ₄. Виживання в групах S ₃ і S ₄ становить всього 1-4%. Хоча результати лікування однаково погані в обох групах, між ними значні відмінності в рівні досягнення ремісії і рівні терапевтично обумовленої летальності в період індукції. Якщо в групі S ₃ ремісії досягають у 80% пацієнтів, то в групі S ₄ - тільки у 50%. Крім високої частоти рефрактерних випадків і рецидивів, дуже багато хворих в групі S ₄, на відміну від групи S ₃, гинуть від токсичного впливу терапевтичних препаратів. У той же час в групі S, низька виживаність пов'язана з високим рівнем повторних рецидивів і малою тривалістю другий ремісії, рідко перевищує 8 міс. Найбільш численну групу становлять хворі з проміжним прогнозом (група S ₂ ). Це пацієнти з пізніми ізольованими і комбінованими костномозговая рецидивами, з ранніми екстрамедулярного рецидивами і з екстрамедулярного рецидивами Т-клітинного лейкозу (652 з 1 188 або 55% всіх пацієнтів). Виживання в даній групі становить в середньому 36% (від 30 до 50%).

Ця стратифікація на групи ризику лежить в основі протоколу ALL-REZ-BFM-95. Основна терапевтична ідея даного дослідження для пацієнтів груп S ₃ і S ₄ - більш інтенсивний таймінг хіміотерапії в періоді індукції і зменшення токсичності за рахунок зниження сумарних дозових навантажень цитостатичних препаратів. З цією метою здійснено заміну перших двох терапевтичних елементів R ₁ і R. ₂ на менш інтенсивні блоки F1 і F2 "терапевтичний елемент R3виключений. Лікування пацієнтів з особливо несприятливим прогнозом (група S ₄ ) також зазнало зміна. Суть його - спроба подолання лікарської резистентності пухлинних клітин за допомогою нових тестових комбінацій цитостатиків. Включають ідарубіцин і тіотепи. Високодозну інтенсивну хіміотерапію у цих пацієнтів виключають повністю. Рішення про доцільність продовження хіміотерапії після кожного терапевтичного елемента приймають індивідуально в кожному конкретному випадку.

Розробляються нові підходи до терапії рецидивів гострого лімфобластного лейкозу (трансплантація кісткового мозку, імунотерапія та ін.). Дослідження групи BFM показали, що оптимальний метод лікування дітей з пізнім рецидивом - поліхіміотерапія. Трансплантацію кісткового мозку краще проводити при ранньому (дуже ранньому) або повторному рецидив, за умови чутливості пухлини до терапії, так як хороші результати лікування пізніх рецидивів з використанням поліхіміотерапії мають перевагу перед токсичністю режимів кондиціонування при трансплантації косгного мозку.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],