Міастенія: лікування

Лікування міастенії включає симптоматичну терапію з використанням інгібіторів ацетилхолінестерази, а також терапію, спрямовану на зміну природного перебігу захворювання (тімектомія, імуносупресія кортикостероїдами, азатіоприном та / або циклоспорином, плазмаферез, внутрішньовенний імуноглобулін). Хоча знання патогенезу міастенії, безсумнівно, допомагає пояснити позитивний ефект зазначених методів лікування, на жаль, не проведені великі подвійні сліпі контрольовані дослідження, результати яких допомогли б визначити, який метод лікування найбільш доцільний у певного хворого в даний конкретний час. В результаті різні фахівці рекомендують неоднакові схеми лікування міастенії.

Антихолінестеразні препарати можуть збільшити м'язову силу, подовжуючи період напіввиведення АГР в нервово-м'язовому синапсі, що підвищує ймовірність того, що нейромедіатор зуміє подолати розширену синаптичну щілину і вступити у взаємодію з АГР на м'язової мембрані, чисельність яких знижена. З інгібіторів ацетилхолінестерази найбільш широко застосовується піридостигмін. Лікування зазвичай починають з дози 60 мг, яку призначають до 4-6 разів на день. Випускається лікарська форма пиридостигмина з уповільненим вивільненням, що містить 180 мг препарату і зазвичай призначається перед сном - щоб підтримати м'язову силу в ранні ранкові години і дозволити хворому проковтнути ранкову дозу препарату. Фармакологічна дія дози в 60 мг починається через 30-60 хв і досягає піку через 2-3 год, а потім послаблюється протягом 2-3 ч. Чутливість м'язів до препарату вариабельна, в зв'язку з цим для посилення їх сили дозу і частоту прийому препарату доводиться збільшувати. Однак необхідність приймати препарат в дозі, що перевищує 120 мг, частіше, ніж кожні 3 ч, виникає рідко. Важливо зауважити, що при збільшенні дози інгібітору ацетилхолінестерази в деяких м'язах сила може збільшуватися, тоді як в інших - знижуватися. В період лікування необхідно ретельно стежити за тим, щоб поліпшення функції певних груп м'язів не супроводжувалося погіршенням функції дихання, яку слід особливо ретельно контролювати. Побічні ефекти інгібіторів ацетилхолінестерази включають діарею, хворобливі спазми, посилену бронхіальну секрецію, більшість з яких легко піддається корекції. Оскільки інгібітори ацетилхолінестерази забезпечують тільки симптоматичне поліпшення, їх часто поєднують з іммуносупрессівноі терапією, яка впливає на перебіг захворювання.

Кортикостероїди, безсумнівно, надають позитивний ефект при міастенії, однак серед фахівців немає єдиної думки про оптимальну схему їх застосування. Терапевтичний ефект кортикостероїдів, ймовірно, пов'язаний з їх впливом на імунні процеси, однак специфічні механізми їх дії при міастенії залишаються неясними. Як і при інших аутоімунних захворюваннях, починаючи лікування з високих доз кортикостероїдів, можна отримати більш швидкий ефект, ніж призначаючи більш низькі дози. Побічні ефекти є основним чинником, що обмежує тривалість кортикостероїдної терапії. У число цих побічних ефектів входять цукровий діабет, виразка шлунка, артеріальна гіпертензія, збільшення маси тіла, затримка рідини, асептичний некроз кісток, остеопороз, катаракти. Побоювання також викликає можливість рецидивуючих інфекцій, які нерідко виникають при використанні будь-яких схем лікування. Якщо у хворого вже до лікування виявляється одне із зазначених станів (наприклад, цукровий діабет, виразкова хвороба шлунка), то кортикостероїди протипоказані.

Застосування кортикостероїдів при міастенії пов'язане з особливим ризиком, оскільки їх високі дози можуть спровокувати швидке наростання слабкості, особливо дихальних м'язів. Залежно від дози і способу введення препарату це ускладнення може виникати через 4-7 днів після початку лікування. Отже, високі дози кортикостероїдів можна призначати тільки при можливості ретельного контролю за станом хворого. При вираженій слабкості орофарингеальним або дихальних м'язів зазвичай показана госпіталізація для того, щоб забезпечити контроль за неврологічним статусом, дихальної функцією і реакцією на лікування. При важкої генералізованої міастенії у хворих з порушенням ковтання і легкої або помірної респіраторної недостатністю за відсутності протипоказань можна вдатися до внутрішньовенного введення високих доз метилпреднізолону (1000 мг / добу протягом 5 днів) при ретельному контролі за цукром крові, артеріальним тиском, функцією дихання. Одночасно слід призначити препарати кальцію і антагоністи Н2-рецепторів. При погіршенні дихальної функції хворого слід перевести у відділення інтенсивної терапії і розглянути питання про застосування інших методів імунотерапії, таких як плазмаферез і в / в введення імуноглобуліну. При зменшенні симптомів хворого переводять на преднізолон, який призначається всередину через день. У деяких центрах успішно вводять метилпреднізолон в / в за дещо іншими схемами.

При легкої слабкості хворих можна лікувати амбулаторно, при цьому спочатку преднізолон призначають в дозі 60 мг / добу щоденно, а через кілька тижнів поступово переходять на прийом препарату через день. В подальшому дозу преднізолону знижують на 10 мг на місяць до мінімальної дози, що забезпечує підтримку клінічного ефекту. Зазвичай підтримуюча доза становить 15-20 мг через день. Однак навіть при прийомі дози 60 мг / добу у деяких хворих раптово наростає слабкість. У зв'язку з цим деякі фахівці починають лікування з дози 20 мг / добу, а потім щотижня підвищують дозу на 10 мг до досягнення дози 60 мг / добу. Після чого поступово переходять на прийом препарату через день. Повільно нарощуючи дозу кортикостероїду, можна уникнути раптового погіршення дихальної функції, однак при використанні цієї схеми терапевтичний ефект розвивається повільніше, а ймовірність появи інших побічних ефектів не зменшується. Необхідність поступового зниження дози кортикостероїду продиктована прагненням збалансувати клінічне поліпшення у вигляді збільшення м'язової сили з наростаючим ризиком побічних ефектів. Однак при занадто швидкому зниженні дози кортикостероїдів можливе наростання симптоматики міастенії.

Азатіоприн в дозі 2-3 мг / кг / сут надає позитивний ефект у значної частини (70-90%) хворих з міастенією. Як показують клінічні випробування, ефективність монотерапії преднізолоном або азатіоприном, а також їх комбінації істотно не відрізняється. Однак у важких випадках при резистентності до преднизолону ефект може принести комбінація преднізолону і азатіоприну. До недоліків азатиоприна слід віднести повільний розвиток клінічного ефекту (він настає лише через 3-6 місяців). Лікування азатіоприном зазвичай починають з дози 50 мг / добу, потім її підвищують на 50 мг кожні 3 дні до досягнення добової дози 150-200 мг. Особливу увагу слід приділити можливості розвитку гематологічних ускладнень і ураження печінки. Подразнюючу дію на шлунково-кишковий тракт можна послабити, якщо приймати азатіоприн дрібно після їжі. Можливість мутагенних ефектів виключає застосування азатіоприну у фертильних жінок. Застосування азатіоприну обмежує також його відносно висока вартість.

За деякими даними, циклоспорин викликає істотне поліпшення у хворих на міастенію, які раніше не лікувалися імуносупресивними засобами. Лікування циклоспорином починають з дози 5 мг / кг / сут, яку призначають в 2 прийоми з інтервалом о 12 годині під контролем рівня препарату в сироватці. Застосування циклоспорину обмежують його висока вартість і можливі побічні ефекти, в тому числі токсична дія на нирки і печінку, артеріальна гіпертензія, які, проте, можна скорегувати зниженням дози препарату. Однак через високу вартість і небезпеки побічних ефектів більшість клініцистів не вважає циклоспорин препаратом вибору при міастенії.

Плазмаферез показаний, головним чином, при раптовому наростанні симптомів міастенії, при необхідності збільшити м'язову силу в процесі підготовки до оперативного втручання, при розвитку побічних ефектів кортикостероїдів, а також при неефективності інших методів лікування. Плазмафарез викликає поліпшення, яке може зберігатися лише кілька днів, але іноді триває багато тижнів. Найчастіше проводять 6 сеансів із заміною 2 л протягом 9 днів. Після процедури, щоб уникнути рикошетного посилення симптомів призначають щодня 30 мг преднізолону і 100 мг циклофосфаміду. Після закінчення курсу плазмаферезу схему прийому преднізолону змінюють - хворий через день чергує дози 50 мг і 10 мг препарату, циклофосфамід призначають на 1 місяць, а потім скасовують. Комбінація плазмаферезу з двома зазначеними імуносупресивними засобами дозволяє подовжити його зазвичай обмежений в часі ефект на кілька місяців. В результаті у багатьох хворих, яких лікують за цією схемою, потреба в повторенні плазмаферезу виникає не раніше ніж через 1 рік. Побічні реакції при застосуванні цієї схеми зазвичай мінімальні. Застосування плазмаферезу обмежують головним чином висока вартість і можливі ускладнення, такі як біль і інфекції, пов'язані з накладенням шунта для забезпечення доступу до судинного русла.

При міастенії з успіхом застосовується і внутрішньовенний імуноглобулін. В середньому ефект імуноглобуліну проявляється через кілька днів і зберігається протягом декількох тижнів, однак реакція у різних хворих вельми варіабельна. При наявності протипоказань до застосування кортикостероїдів і плазмаферезу, в / в введення імуноглобуліну може бути методом вибору. При міастенії імуноглобулін призначають у такій самій дозі, що і при інших нервово-м'язових захворюваннях, а саме 2 г / кг. Її вводять в / в в кілька прийомів протягом 2-5 днів. Для підтримки ефекту вдаються до «пульс-терапії» з внутрішньовенним введенням 600 мг / кг імуноглобуліну 1 раз на місяць. Хоча механізм дії імуноглобуліну при міастенії точно не відомий, мабуть, він той же, що і при інших захворюваннях: завдяки наявності антіідіотіпіческіх антитіл, які блокують Fc-компоненти антитіл, імуноглобулін попереджає відкладення комплементу, розвиток імунної реакції і продукцію цитокінів. Побічні ефекти імуноглобуліну - озноб, головний біль, лихоманка - описані раніше. Основний фактор, що обмежує застосування в / в імуноглобуліну, - висока вартість. В одному з недавніх досліджень 87 хворих на міастенію з погіршенням симптоматики були рандомізовані на дві групи, яких лікували відповідно трьома сеансами плазмаферезу або в / в імуноглобуліном (400 мг / кг) протягом 3-5 днів. Ефект відзначений при застосуванні і того, і іншого методу, однак при використанні імуноглобуліну не так часто спостерігалися побічні ефекти. Вибірка в цьому дослідженні була досить мала, у зв'язку з цим необхідні більш масштабні, правильно організовані контрольовані випробування, щоб порівняти ефективність плазмаферезу і в / в імуноглобуліну і визначити оптимальну схему їх застосування.

Тімектомія, безсумнівно, також позитивно впливає при міастенії. Її ефект продовжує наростати навіть через 7-10 років після операції, при цьому частота ремісії становить приблизно 50%. Поліпшення відзначається як у чоловіків, так і у жінок і буває тривалим. У жінок з раннім початком захворювання, гіперплазію вилочкової залози, високим титром антитіл до АГР ефект проявляється раніше, проте він не завжди буває більш значним. У хворих старше 60 років функціонує тканина тимуса має вельми обмежені розміри, в зв'язку з цим ефективність тімектоміі може бути нижче. Оптимальна підготовка до операції хворих з вираженою слабкістю може вимагати попереднього проведення плазмаферезу або призначення імуносупресивної терапії. В руках досвідченого хірурга черезгрудинну трансторакальний доступ створює найкращі умови для максимального видалення тканини тимуса. Післяопераційне лікування, що проводиться в умовах відділення інтенсивної терапії досвідченими фахівцями, забезпечує хороший кінцевий результат. Наявність Тімом в передньому середостінні, яка виникає при комп'ютерної томографії, вимагає хірургічного втручання. В післяопераційному періоді чутливість хворих до інгібіторів ацетилхолінестерази різко підвищується, в зв'язку з цим необхідна обережність при застосуванні цих засобів в перші 24-36 годин після операції.

Розвиток миастенического кризу з порушенням дихання та ковтання вимагає екстреної госпіталізації. Зменшення життєвої ємності легень нижче 2 л - показання для переведення у відділення інтенсивної терапії, що має досвід у лікуванні дихальної недостатності. При подальшому погіршенні функції дихання і зменшення життєвої ємкості легенів нижче 1 л або 25% від належної величини показані інтубація і штучна вентиляція легенів. Особливу увагу необхідно також звернути на водно-електролітний баланс і можливий розвиток інфекції. В умовах відділення інтенсивної терапії під час відсутності інфекції показано застосування плазмаферезу для прискорення відновлення. При наявності інфекції переважно застосування в / в імуноглобуліну в поєднанні з адекватною антибактеріальною терапією. Хоча імуносупресивної терапії також може бути ефективна, більш важливим фактором, що визначає результат кризу, є, мабуть, адекватна підтримуюча і перш за все дихальна терапія, що проводиться досвідченими фахівцями. В даний час прогноз для хворих на міастенію драматично покращився, і більш ніж 90% з них отримують можливість повернутися до повноцінного продуктивного життя.

[1], [2], [3], [4], [5]