Порушення механізму дії гормонів

Зміна реакцій тканин на той чи інший гормон може бути пов'язано з продукцією аномальної гормональної молекули, дефіцитом рецепторів або ферментів, що реагують на гормональну стимуляцію. Виявлено клінічні форми ендокринних захворювань, при яких зрушення гормонрецепторную взаємодії є причиною виникнення патології (ліпоатрофіческій діабет, деякі форми інсулінорезистентності, тестикулярная фемінізація, нейрогенна форма нецукрового діабету).

Спільними рисами дії будь-яких гормонів є каскадне посилення ефекту в клетке- «мішені»; регулювання швидкості предсуществующих реакцій, а не ініціація нових; порівняно тривалий (від хвилини до доби) збереження ефекту нервової регуляції (швидке - від мілісекунди до секунди).

Для всіх гормонів початковий етап дії полягає у зв'язуванні зі специфічним клітинним рецептором, яке запускає каскад реакцій, що призводять до зміни кількості або активності ряду ферментів, що і формує фізіологічний відповідь клітини. Всі гормональні рецептори є білки, нековалентно зв'язують гормони. Оскільки будь-яка спроба більш-менш докладного викладу цієї проблеми передбачає необхідність глибокого висвітлення фундаментальних питань біохімії і молекулярної біології, тут буде дано лише короткий виклад відповідних питань.

Перш за все, необхідно відзначити, що гормони здатні впливати на функцію окремих груп клітин (тканин і органів) не тільки за рахунок спеціального дії на клітинну активність, але і більш загальним шляхом, стимулюючи збільшення числа клітин (що часто називають трофічних ефектом), а також змінюючи кровотік через орган (адренокортикотропний гормон - АКТГ, наприклад, не тільки стимулює біосинтетичну і секреторну активність клітин кори надниркових залоз, а й підвищує кровотік в стероідпродуцірующіх залозах).

На рівні окремої клітини гормони, як правило, контролюють один або кілька скоростьогранічівающіх етапів реакцій клітинного метаболізму. У більшості випадків такий контроль передбачає посилення синтезу або активацію специфічних білків-ферментів. Конкретний механізм цього впливу залежить від хімічної природи гормону.

Вважають, що гідрофільні гормони (пептидні або аміни) не проникають в клітку. Їх контакт обмежується рецепторами, розташованими на зовнішній поверхні клітинної мембрани. Хоча в останні роки отримані переконливі докази «інтерналізації» пептидних гормонів (зокрема, інсуліну), зв'язок цього процесу з індукцією гормонального ефекту залишається неясною. Зв'язування гормону рецептором запускає серію внутрімембранних процесів, що призводять до отщеплению від розташованого на внутрішній поверхні клітинної мембрани ферменту аденілатциклази активної каталітичної одиниці. У присутності іонів магнію активний фермент перетворює аденозинтрифосфорну кислоту (АТФ) в циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ). Останній активує одну або кілька присутніх в цитоплазмі клітини цАМФ-залежних протеїнкіназ, які сприяють фосфорилированию ряду ферментів, що обумовлює їх активацію або (іноді) інактивацію, а також може змінювати конфігурацію і властивості інших специфічних білків (наприклад, структурних і мембранних), внаслідок чого посилюється білковий синтез на рівні рибосом, змінюються процеси трансмембранного перенесення і т. Д., т. Е. Виявляються клітинні ефекти гормону. Ключову роль в цьому каскаді реакцій грає цАМФ, рівень якого в клітці і визначає інтенсивність розвивається ефекту. Ферментом, що руйнує внутрішньоклітинний цАМФ, т. Е. Що переводять його в неактивна сполука (5'-АМФ), служить фосфодіестерази. Наведена схема і становить суть так званої концепції другого посередника, вперше запропонованої в 1961 р Е. V. Sutherland і співавт. На підставі аналізу дії гормонів на розпад глікогену в клітинах печінки. Першим посередником вважається сам гормон, що підходить до клітки зовні. Ефекти деяких з'єднань можуть бути пов'язані і зі зниженням рівня цАМФ в клітці (через гальмування активності аденілатциклази або підвищення активності фосфодіестерази). Необхідно підкреслити, що цАМФ не є єдиним відомим на сьогодні другим посередником. Цю роль можуть виконувати також і інші циклічні нуклеотиди, наприклад циклічний гуанозин монофосфат (цГМФ), іони кальцію, метаболіти фосфатидилинозитола і, можливо, простагландини, які утворюються в результаті дії гормону на фосфоліпіди клітинної мембрани. У будь-якому випадку найважливішим механізмом дії друге посередників є фосфорилювання внутрішньоклітинних білків.

Інший механізм постулюється щодо дії ліпофільних гормонів (стероїдних і тиреоїдних), рецептори яких локалізовані нема на клітинної поверхні, а всередині клітин. Хоча питання про способи проникнення цих гормонів в клітку в даний час залишається дискусійним, класична схема будується на їх вільному проникненні як ліпофільних сполук. Однак, потрапивши в клітину, стероїдні і тиреоїдні гормони надходять до об'єкта своєї дії - клітинного ядра - по-різному. Перші взаємодіють з цитозольними білками (рецепторами), і утворюється комплекс - стероїд-рецептор - транслоціруется в ядро, де він оборотно зв'язується з ДНК, виступаючи в ролі активатора генів і змінюючи процеси транскрипції. В результаті виникає специфічна мРНК, яка залишає ядро і обумовлює синтез специфічних білків і ферментів на рибосомах (трансляція). По-іншому поводяться потрапили в клітку тиреоїднігормони, безпосередньо зв'язуються з хроматином клітинного ядра, тоді як цитозольні зв'язування не тільки не сприяє, але навіть перешкоджає ядерного взаємодії цих гормонів. В останні роки з'являються дані про принципову подібність механізмів клітинного дії стероїдних та тиреоїдних гормонів і про те, що описані розбіжності між ними можуть бути пов'язані з похибками методики дослідження.

Особлива увага приділяється також можливої ролі специфічного кальцій-зв'язуючого білка (кальмодулін) в модуляції клітинного метаболізму після впливу гормонів. Концентрація іонів кальцію в клітині регулює безліч клітинних функцій, включаючи метаболізм самих циклічних нуклеотидів, рухливість клітини і окремих її органел, ендо- та екзоцитоз, аксональниі ток і виділення нейромедіаторів. Присутність в цитоплазмі практично всіх клітин кальмодулина дозволяє припускати його істотну роль в регуляції багатьох клітинних активностей. Наявні дані вказують на те, що кальмодулін може грати роль рецептора іонів кальцію, т. Е. Останні набувають фізіологічну активність тільки після зв'язування їх кальмодулином (або аналогічними білками).

Резистентність до гормону залежить від стану складного комплексу гормон-рецептор або від шляхів пострецепторного його дії. Клітинна резистентність до гормонів може бути обумовлена змінами рецепторів клітинних мембран або порушенням з'єднання з внутрішньоклітинними білками. Ці порушення обумовлені утворенням аномальних рецепторів і ферментів (частіше - вроджена патологія). Придбана резистентність пов'язана з виникненням антитіл до рецепторів. Можлива селективна резистентність окремих органів по відношенню до тиреоїдних гормонів. При селективної резистентності гіпофіза розвиваються, наприклад, гіпертиреоз і зоб, рецидивний після хірургічного лікування. Резистентність до кортизону вперше була описана А. С. М. Vingerhoeds і співавт. В 1976 р Незважаючи на підвищення вмісту кортизолу в крові, симптоми хвороби Іценко-Кушинга у хворих були відсутні, відзначалися гіпертонія і гіпокаліємія.

До рідкісних спадкових захворювань відносять випадки псевдогіпопаратиреоз, клінічно проявляється ознаками недостатності околощітовідних залоз (тетанія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія) при підвищеному або нормальному вмісті в крові паратгормону.

Інсулінорезистентність - одне з важливих ланок патогенезу цукрового діабету II типу. В основі цього процесу - порушення зв'язування інсуліну з рецептором і передачі сигналу через мембрану в клітину. Істотна роль при цьому відводиться кінази інсулінового рецептора.

В основі інсулінорезистентності лежить зниження засвоєння глюкози тканинами і, отже, гіперглікемія, яка призводить до гіперінсулінемії. Підвищений вміст інсуліну підсилює засвоєння глюкози периферичними тканинами, зменшує утворення глюкози печінкою, що може призводити і до нормального вмісту глюкози в крові. При зниженні функції бета-клітин підшлункової залози порушується толерантність до глюкози, розвивається цукровий діабет.

Як з'ясувалося в останні роки, інсулінорезистентність в поєднанні з гіперліпідемією, артеріальною гіпертензією є важливим фактором патогенезу не тільки цукрового діабету, але і багатьох інших захворювань, таких як атеросклероз, гіпертонічна хвороба, ожиріння. На це вперше вказав Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] і назвав цей симптомокомплекс метаболічним синдромом «X».

Складні ендокринно-метаболічні розлади в тканинах можуть залежати від локальних процесів.

Клітинні гормони і нейротрансмітери виступали спочатку як тканинних факторів, речовин, що стимулюють ріст клітин, їх переміщення в просторі, посилення або уповільнення певних біохімічних і фізіологічних процесів в організмі. Тільки після формування залоз внутрішньої секреції виникла тонка гормональна регуляція. Багато гормонів ссавців є одночасно і тканинними факторами. Так, інсулін і глюкагон діють місцево як тканинних факторів на клітини всередині острівців. Отже, система гормональної регуляції в певних умовах відіграє провідну роль в процесах життєдіяльності для підтримки гомеостазу в організмі на нормальному рівні.

У 1968 р великим англійським патологом і гістохіміком Е. Пірсом була висунута теорія про існування в організмі спеціалізованої високоорганізованої нейроендокринної клітинної системи, основним специфічним властивістю якої є здатність складових її клітин до вироблення біогенних амінів і поліпептидних гормонів (APUD-системи). Вхідні в APUD-систему клітини отримали назву апудоцитов. За характером функції біологічно активні речовини системи можна розділити на дві групи: сполуки, які виконують строго певні конкретні функції (інсулін, глюкагон, АКТГ, СТГ, мелатонін і ін.), І з'єднання з різноманітними функціями (серотонін, катехоламіни і ін.).

Ці речовини виробляються практично у всіх органах. Апудоціти виступають на рівні тканин в ролі регуляторів гомеостазу і контролюють метаболічні процеси. Отже, при патології (виникненні апудом в тих чи інших органах) розвивається симптоматика ендокринного захворювання, що відповідає профілю секретується гормонів. Діагностика апудом представляє значні труднощі і грунтується в цілому на визначенні вмісту в крові гормонів.

Вимірювання концентрацій гормонів в крові і сечі - найважливіший засіб оцінки ендокринних функцій. Аналізи сечі в ряді випадків більш практичні, проте рівень гормонів в крові точніше відображає швидкість їх секреції. Існують біологічні, хімічні і сатураційного методи визначення гормонів. Біологічні методи, як правило, трудомісткі і малоспеціфічни. Ці ж недоліки притаманні багатьом хімічним методам. Найбільшого поширення набули сатураційного методи, засновані на витіснення міченого гормону з специфічної зв'язку з білками-носіями, рецепторами або антитілами природним гормоном, що містяться в аналізованої пробі. Однак такі визначення відображають лише фізико-хімічні або антигенні властивості гормонів, а не їх біологічну активність, що не завжди збігається. У ряді випадків визначення гормонів проводять в умовах специфічних навантажень, що дозволяє оцінити резервні можливості тієї чи іншої залози або збереження механізмів зворотного зв'язку. Обов'язковою передумовою дослідження гормону має бути знання фізіологічних ритмів його секреції. Важливим принципом оцінки вмісту гормону є одночасне визначення регульованого параметра (наприклад, інсуліну і глікемії). В інших випадках рівень гормону зіставляють з вмістом його фізіологічного регулятора (наприклад, при визначенні тироксину і тиреотропного гормону - ТТГ). Це сприяє диференціальної діагностики близьких патологічних станів (первинний і вторинний гіпотиреоз).

Сучасні методи діагностики дозволяють не тільки виявити ендокринне захворювання, а й визначити первинну ланку його патогенезу, а отже, і витоки формування ендокринної патології.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]