Механізм дії гормонів гіпофіза і гіпоталамуса

Гормональна регуляція починається з процесу синтезу і секреції гормонів в залозах внутрішньої секреції. Вони функціонально взаємопов'язані і є одним цілим. Процес біосинтезу гормонів, здійснюваний в спеціалізованих клітинах, протікає спонтанно і закріплений генетично. Генетичний контроль біосинтезу більшості білково-пептидних гормонів, зокрема аденогіпофізотропних, здійснюється найчастіше безпосередньо в полісомах гормонів-попередників або на рівні утворення мРНК самого гормону, тоді як біосинтез гормонів гіпоталамуса здійснюється шляхом утворення мРНК білків-ферментів, що регулюють різні етапи утворення гормону, т . Е. Відбувається внерібосомальний синтез. Формування первинної структури гормонів білково-пептидної природи - результат прямої трансляції нуклеотиднихпослідовностей відповідних мРНК, що синтезуються на активних ділянках генома гормонпродуцирующих клітин. Структура більшості білкових гормонів або їх попередників формується в полісомах за загальною схемою біосинтезу білка. Відзначимо, що можливість синтезу і трансляції мРНК даного гормону або його попередників специфічна для ядерного апарату і полісом певного типу клітин. Так, СТГ синтезується в малих еозинофілів аденогипофиза, пролактин - у великих еозинофільних, а гонадотропіни - в особливих базофільних клітинах. Дещо по-іншому відбувається біосинтез ТРГ і ЛГ-РГ в клітинах гіпоталамуса. Ці пептиди утворюються не в полісомах на матриці мРНК, а в розчинній частині цитоплазми під впливом відповідних синтетазної систем.

Пряма трансляція генетичного матеріалу у випадках виділення більшості поліпептидних гормонів часто призводить до утворення малоактивних попередників - поліпептидних препрогормонов (прегормони). Біосинтез поліпептидного гормону складається з двох різних етапів: рибосомального синтезу неактивного попередника на матриці мРНК і посттрансляційних утворення активного гормону. Перший етап протікає обов'язково в клітинах аденогіпофіза, другий же може здійснюватися і поза ним.

Посттрансляційна активація гормональних попередників можлива двома способами: шляхом багатоступінчастої ферментативної деградації молекул трансльованих великомолекулярних попередників зі зменшенням розмірів молекули активується гормону і за рахунок неферментативної асоціації про-гормональних субодиниць з укрупненням розмірів молекули активується гормону.

У першому випадку Посттрансляційна активація характерна для АКТА, бета-липотропина, а в другому - для глікопротеїдних гормонів, зокрема гонадотропінів і ТТГ.

Послідовна активація білково-пептидних гормонів має прямий біологічний сенс. По-перше, при цьому обмежуються гормональні ефекти в місці утворення; по-друге, забезпечуються оптимальні умови для прояву поліфункціональних регуляторних ефектів при мінімальному використанні генетичного і будівельного матеріалу, а також полегшується клітинний транспорт гормонів.

Виділення гормонів відбувається, як правило, спонтанно, причому не безперервно і рівномірно, а імпульсивно, окремими дискретними порціями. Це обумовлено, по-видимому, циклічним характером процесів біосинтезу, внутрішньоклітинного депонування і транспорту гормонів. В умовах фізіологічної норми секреторний процес повинен забезпечити певний базальниі рівень гормонів в циркулюючих рідинах. Цей- процес, як і біосинтез, знаходиться під контролем специфічних факторів. Секреція гіпофізарних гормонів в першу чергу визначається відповідними рилізинг-гормонами гіпоталамуса і рівнем циркулюючих гормонів в крові. А утворення самих гіпоталамічних рилізинг-гормонів залежить від впливу нейромедіаторів адренергической або холінергічної природи, а також концентрації гормонів заліз- «мішеней» в крові.

Біосинтез і секреція тісно взаємопов'язані. Хімічна природа гормону і особливості механізмів його секреції обумовлюють ступінь пов'язаності цих процесів. Так, цей показник максимальний в разі секреції стероїдних гормонів, які відносно вільно дифундують через клітинні мембрани. Величина пов'язаності біосинтезу і секреції білково-пептидних гормонів і катехоламінів мінімальна. Ці гормони звільняються з клітинних секреторних гранул. Проміжне становище за цим показником займають тиреоїднігормони, які секретуються шляхом звільнення їх з білково-пов'язаної форми.

Таким чином, слід підкреслити, що синтез і секреція гормонів гіпофіза і гіпоталамуса здійснюються в певній мірі окремо.

Головним структурно-функціональним елементом секреторного процесу білково-пептидних гормонів є секреторні гранули або везикули. Це особливі морфологічні утворення овоидной форми різного розміру (100-600 нм), оточені тонкою липопротеидной мембраною. Секреторні гранули гормонпродуцирующих клітин виникають з комплексу Гольджі. Його елементи оточують прогормон або гормон, поступово формуючи гранули, які виконують ряд взаємозв'язаних функцій в системі процесів, що обумовлюють секрецію гормонів. Вони можуть бути місцем активації пептидних прогормонов. Друга функція, яку виконують гранули, - зберігання гормонів в клітці до моменту впливу специфічного секреторного стимулу. Мембрана гранул обмежує вихід гормонів в цитоплазму і захищає гормони від дії цитоплазматичних ферментів, здатних їх інактивувати. Певне значення в механізмах депонування мають особливі речовини і іони, що містяться всередині гранул. До них відносяться білки, нуклеотиди, іони, головне призначення яких - утворення нековалентних комплексів з гормонами і запобігання проникнення їх через мембрану. Секреторні гранули мають ще одним дуже важливою якістю - здатністю переміщатися до периферії клітини і транспортувати депоновані в них гормони до плазматичним мембран. Рух гранул здійснюється всередині клітин за участю органел клітини - микрофиламентов (їх діаметр 5 нм), побудованих з білка актину, і порожнистих мікротрубок (діаметр 25 нм), що складаються з комплексу скорочувальних білків тубуліну і динеина. У разі необхідності блокади секреторних процесів зазвичай застосовують препарати, що руйнують мікрофіламенти або дисоціацію мікротрубок (цітохалазін В, колхіцин, вінбластин). Внутрішньоклітинний транспорт гранул вимагає витрат енергії і присутності іонів кальцію. Мембрани гранул і плазматичні мембрани за участю кальцію вступають між собою в контакт, і секрет виділяється в позаклітинний простір через «пори», що утворюються в клітинній мембрані. Цей процес називається екзоцитозу. Спустошені гранули здатні в деяких випадках реконструюватися і повертатися в цитоплазму.

Пусковим моментом в процесі секреції білково-пептидних гормонів є підвищене утворення АМФ (цАМФ) і збільшення внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію, які проникають через плазматичну мембрану і стимулюють перехід гормональних гранул до клітинної мембрани. Описані вище процеси регулюються як внутрішньоклітинно, так і внеклеточно. Якщо внутрішньоклітинна регуляція і саморегуляція гормонпродуцірующеі функції клітин гіпофіза і гіпоталамуса в значній мірі обмежені, то системні механізми контролю забезпечують функціональну активність гіпофіза і гіпоталамуса відповідно до фізіологічним станом організму. Порушення регуляторних процесів може привести до серйозної патології функцій залоз і, отже, всього організму.

Регуляторні впливу можна поділити на стимулюючі і гальмуючі. В основі всіх регуляторних процесів лежить принцип зворотного зв'язку. Провідне місце в упорядкуванні гормональних функцій гіпофіза належить структурам ЦНС, і в першу чергу гіпоталамусу. Таким чином, фізіологічні механізми контролю діяльності гіпофіза можна поділити на нервові і гормональні.

Розглядаючи процеси регуляції синтезу і секреції гіпофізарних гормонів, слід перш за все вказати на гіпоталамус з його здатністю синтезувати і секретувати нейрогормони - рилізинг-гормони. Як вказувалося, регуляція аденогіпофізарной гормонів здійснюється за допомогою рилізинг-гормонів, що синтезуються в певних ядрах гіпоталамуса. Дрібноклітинні елементи цих структур гіпоталамуса мають провідні шляхи, що контактують з судинами первинної капілярної мережі, через які і надходять рилізинг-гормони, досягаючи аденогіпофізарной клітин.

Розглядаючи гіпоталамус як нейроендокринний центр, т. Е. Як місце трансформації нервового імпульсу в специфічний гормональний сигнал, носієм якого є рилізинг-гормони, вчені досліджують можливість впливу різних медіаторних систем безпосередньо на процеси синтезу і секреції аденогіпофізарной гормонів. За допомогою вдосконалених методичних прийомів дослідники виявили, наприклад, роль дофаміну в регуляції секреції ряду гормонів тропів аденогіпофіза. В даному випадку дофамін виступає не тільки як нейромедіатор, що упорядковує функцію гіпоталамуса, а й як рилізинг-гормону, який бере участь в регуляції функції аденогіпофіза. Аналогічні дані отримані і щодо норадреналіну, який бере участь в.контроле секреції АКТГ. Факт подвійного контролю синтезу і секреції адено- гіпофізотропная гормонів в даний час встановлено. Основний же точкою докладання різних нейромедіаторів в системі регуляції гіпоталамічних рилізинг-гормонів є структури гіпоталамуса, в яких вони синтезуються. В даний час спектр фізіологічно активних речовин, причетних до регуляції гіпоталамічних нейрогормонів, досить широкий. Це класичні нейромедіатори адренергической і холінергічної природи, ряду амінокислот, речовини з морфіноподібних дією - ендорфіни і енкефаліни. Ці речовини є основною сполучною ланкою між ЦНС і ендокринною системою, що в кінцевому підсумку забезпечує їх єдність в організмі. Функціональна активність гіпоталамічних нейроендокринних клітин може безпосередньо контролюватися різними відділами головного мозку за допомогою нервових імпульсів, що надходять з різних аферентні шляхах.

Останнім часом в нейроендокрінологіі виникла ще одна проблема - вивчення функціональної ролі рилізинг-гормонів, локалізованих в інших структурах ЦНС, за межами гіпоталамуса і не мають прямого відношення до гормональної регуляції аденогіпофізарной функцій. Експериментально підтверджено, що вони можуть розглядатися і як нейромедіатори, і як нейромодулятора ряду системних процесів.

У гіпоталамусі рилізинг-гормони локалізовані в певних областях або ядрах. Так, наприклад, ЛГ-РГ локалізована в передньому і медіобазальних гіпоталамусі, ТРГ - в області середнього гіпоталамуса, КРГ - в основному в його задніх відділах. Це не виключає також і дифузного розподілу в залозі нейрогормонов.

Основна функція аденогіпофізарной гормонів зводиться до активації ряду периферичних ендокринних залоз (кори надниркових залоз, щитовидної залози, гонад). Гормони тропів гіпофіза - АКТГ, ТТГ, ЛГ і ФСГ, СТГ - викликають специфічні відповідні реакції. Так, перший викликає розростання (гіпертрофію і гіперплазію) пучкової зони адреналової кори і посилення в її клітинах синтезу глюкокортикоїдів; другий - головний регулятор морфогенезу фолікулярного апарату щитоподібної залози, різних стадій синтезу і секреції тиреоїдних гормонів; ЛГ - основний стимулятор овуляції і утворення жовтого тіла в яєчниках, зростання інтерстиціальних клітин в сім'яниках, синтезу естрогенів, прогестинів і гонадального андрогенів; ФСГ викликає прискорення зростання оваріальних фолікулів, сенсибилизирует їх до дії ЛГ, а також активує сперматогенез; СТГ, діючи стимулюючим чином на виділення печінкою соматомединов, визначає лінійний ріст організму і анаболічних процесів; ЛТГ сприяє прояву дії гонадотропінів.

Слід також зазначити, що гормони тропів гіпофіза, проявляючи свою дію як регулятори функцій периферичних ендокринних залоз, часто здатні надати прямий ефект. Так, наприклад, АКТГ як головний регулятор синтезу глюкокортикоїдів дає ряд екстраадреналових ефектів, зокрема липолитический і меланоцитостімулірующий.

Гормони гіпоталамо-гіпофізарного походження, т. Е. Білково-пептидні, дуже швидко зникають з крові. Період їх напіврозпаду не перевищує 20 хв і в більшості випадків триває 1-3 хв. Білково-пептидні гормони швидко накопичуються в печінці, де відбувається їх інтенсивна деградація і інактивація під дією специфічних пептидаз. Цей процес може спостерігатися і в інших тканинах, а також в крові. Метаболіти білково-пептидних гормонів виводяться, мабуть, переважно в формі вільних амінокислот, їх солей та невеликих пептидів. Вони виводяться в першу чергу з сечею і жовчю.

Гормони найчастіше мають досить вираженою тропностью фізіологічної дії. Наприклад, АКТГ діє на клітини кори надниркових залоз, жирової тканини, нервової тканини; гонадотропіни - на клітини гонад, гіпоталамуса і ряд інших структур, т. Е. На органи-, тканини-, клітини «мішені». Гормони гіпофіза та гіпоталамуса володіють широким спектром фізіологічної дії на клітини різного типу і на різні обмінні реакції в одних і тих же клітинах. Структури організму за ступенем залежності їх функцій від дії тих чи інших гормонів підрозділяються на гормонзавісімих і гормончувствітельной. Якщо перші повністю обумовлені наявністю гормонів в процесі повноцінної диференціювання і функціонування, то гормончувствітельной клітини чітко проявляють свої фенотипічні ознаки і без відповідного гормону, ступінь прояву яких модулюється їм в різному діапазоні і визначається за рахунок наявності особливих рецепторів у клітини.

Взаємодія гормонів з відповідними рецепторними білками зводиться до Нековалентні, оборотного зв'язування гормональних і рецепторних молекул, в результаті чого утворюються специфічні білок-лігандні комплекси, здатні включати множинні гормональні ефекти в клітці. Якщо рецепторний білок в ній відсутній, то вона резистентна до дії фізіологічних концентрацій гормону. Рецептори є необхідними периферійними представниками відповідної ендокринної функції, які зумовлюють вихідну фізіологічну чутливість реагує клітини до гормону, т. Е. Можливість і інтенсивність прийому, проведення та реалізації гормонального синтезу в клітині.

Ефективність гормональної регуляції клітинного метаболізму визначається як кількістю активного гормону, що надходить в клітину- «мішень», так і рівнем вмісту рецепторів в ній.