Причини і патогенез полікістозних яєчників

Причина та патогенез синдрому полікістозних яєчників невідомі. Раннє уявлення про провідну роль у патогенезі склерозу білкової оболонки, що утрудняє овуляцію, відкинуто, так як показано, що його вираженість є андрогенозалежні симптомом.

Одним з основних патогенетичних ланок синдрому полікістозних яєчників, багато в чому визначає клінічну картину захворювання, є гіперандрогенія овариального генезу, сполучена з порушенням гонадотропної функції. Ранні дослідження рівня андрогенів, а точніше їх метаболітів у вигляді сумарних і фракційних 17-кетостероїдів (17-КС), показали їх значний розкид при синдромі полікістозних яєчників, від нормальних значень до помірно підвищених. Безпосереднє визначення андрогенів в крові (тестостерон - Т, андростендіон - А) радиоиммунологическим методом виявило їх постійне і достовірне підвищення.

У 60-ті роки поруч дослідників були проведені роботи по вивченню стероидогенеза в овариальной тканини in vitro. При інкубації оваріальних зрізів полікістозних яєчників з міченим А V. В. Mahesh і R. В. Greenblatt виявили надмірне накопичення дегідропіандростерона (ДГЕА). При додаванні в інкубат А відбувалося його швидке перетворення в естрогени, після ж додавання лХГ підвищувався рівень ДГЕА.

GF Erickson показав, що як вполікістозних яєчниках, так і в нормальних яєчниках надмірне утворення тестостерону (Т) і андрогенів (А) відбувається в малих зреющих фолікулах, які не досягли 6 мм в діаметрі, так як в цих фолікулах клітини гранульози ще не досягли зрілості та не виявилася ароматазная активність. Згідно біклеточной теорії Falk, синтез естрогенів здійснюється в два етапи в двох групах клітин: в theca interna folliculi синтез здійснюється в основному до рівня тестостерону і А, а ароматизація їх в естрогени (Е2 і Е1) відбувається в гранулезе. За даними GF Erickson і співавт., В великих фолікулах здорових жінок і жінок з полікістозних яєчників клітини гранульози мають однакову ароматазную активність і ароматизують Т і А до Е2 і Е1 в рівних кількостях. Ароматазная активність клітин гранульози знаходиться під контролем гіпофізарного ФСГ. Крім того, К. Savard, В. F. Rice показали, що як в здорових, так і в полікістозних яєчниках тестостерон є унікальним продуктом строми, а при її гіперплазії в результаті гіперстимуляції лютеїнізуючим гормоном цілком зрозумілий надлишок тестостерону в крові. Додатковим джерелом андрогенів в жіночому організмі може бути периферичний метаболізм.

Більшість дослідників виявляють при синдромі полікістозних яєчників підвищений рівень лютеїнізуючого гормону, відсутність його овуляторного піку, нормальний або знижений рівень ФСГ. При цьому співвідношенні ЛГ / ФСГ завжди порушено в бік переважання лютеїнізуючого гормону. Порушення гонадотропной регуляції не обмежується тільки рівнем гіпоталамо-гіпофізарної системи. А. Д. Добрачева виявлено порушення інтра- овариального взаємодії лютеїнізуючого гормону з рецептором, т. Е. На першому етапі гонадотропной регуляції. Виявлена кореляція рівня овариального Т з особливостями зв'язування міченого лютеїнізуючого гормону в проміжній тканині яєчників. Однак підвищений рівень ЛГ може бути не пов'язаний з первинними гіпоталамічним порушеннями, а обумовлений первинної гиперандрогенией.

Таким чином, до підвищення рівня лютеїнізуючого гормону веде не безпосередньо гіперандрогенія, а надлишок Е2 утворюється в результаті периферичного метаболізму (особливо в жировій тканині) андрогенів в естрогени (А-Е1). Естрон (Е1) сенсибилизирует гіпофіз до ЛГ-РГ, результатом чого є підвищена секреція лютеїнізуючого гормону.

Овуляторний пік останніх відсутня. Сенсибілізація гіпофіза до ЛГ-РГ підтверджується пробою з люліберіном 100 мкг в / в, яка виявляє при цьому гиперергический відповідь лютеїнізуючого гормону, але не ФСГ. Високий рівень лютеїнізуючого гормону викликає гіперплазію овариальной строми, що тягне посилення синтезу оваріальних андрогенів. Крім того, theca interna folliculi в умовах ановуляції і недостатню зрілість гранульозних клітин також є джерелом андрогенів.

Запуск зазначеного механізму може здійснюватися в препубертатний період, adrenarche, коли спостерігається підвищення надниркових андрогенів, незалежних від секреції АКТГ, так як в цей час не відзначається паралельного збільшення секреції кортизолу. Підвищений рівень андрогенів може привести до збільшення естрагландулярного естрогенного виробництва, яке в свою чергу викличе зростання ЛГ / ФСГ. Андрогенна основа цього синдрому потім переміщається з надниркової до овариальной.

Роль наднирників в патогенезі синдрому полікістозних яєчників не обмежується періодом adrenarche. Численні спроби чітко розмежувати надниркових і яєчниковий внесок андрогенів за допомогою проб на придушення і стимуляцію, селективної катетеризації вен яєчників і надниркових залоз ефекту не дали. Приблизно 20% хворих з синдромом полікістозних яєчників мають підвищений рівень екскреції 17-КС, але слід підкреслити, що цей показник відображає в основному зміст ДГЕА і А, а не тестостерону.

ДГЕА і його сульфат - основні надниркових андрогени. Їх придушення дексаметазоном у хворих синдромом полікістозних яєчників свідчить про наднирковозалозної генезу гіперандрогенії. Рівні Т (тестостерон), А і 17-ОН-прогестерону слабо пригнічуються дексаметазоном, що вказує на їх оваріальна походження. Ці дослідження припускають, але не встановлюють точно, що гіперандрогенія у хворих з синдромом полікістозних яєчників є змішаною - надниркової і яєчникової. У деяких хворих з синдромом полікістозних яєчників виявлено надпочечниковая гіперплазія. М. L. Leventhal вказує, що значна секреція андрогенів полікістозних яєчників може привести до часткового блокування lip-гідроксилазних ферментної системи у хворих з синдромом полікістозних яєчників. Ці висновки засновані на більшому підвищенні дегідроепіандростерона (ДГЕА), 17-прегненолона, прогестерону і 17-ОН-прогестерону у хворих з цим синдромом у відповідь на тривалу стимуляцію АКТГ. Багато авторів доходять висновку, що при синдромі полікістозних яєчників має місце комбінована гіперандрогенія - яєчникова і надниркових залоз.

Ще одним важливим патогенетичним ланкою при вірілізації у жінок є зміна зв'язування андрогенів тестостерон-естрадіолсвязивающім глобуліном (ТЕСГ). Перенесення гормонів з їх джерела до місця призначення відбувається в пов'язаному вигляді. ТЕСГ синтезується в печінці, його відносна молекулярна маса близько 100000. Найбільш висока зв'язує здатність ТЕСГ виявлена для ДНТ (в три рази вище, ніж для Т, і в 9 разів більше, ніж для Е2). А та ДГЕА не пов'язує ТЕСГ. Концентрація тестостерон-естрадіолсвязивающего глобуліну в плазмі дорослих жінок в 2 рази вище, ніж у чоловіків. Ця різниця викликана тим, що його продукція стимулюється естрогенами і пригнічується андрогенами. Тому жінки з гіперандрогенією мають більш низьку концентрацію ТЕСГ, ніж здорові жінки. Ступінь біологічної активності андрогенів визначається рівнем вільних стероїдів (пов'язані з ТЕСГ стероїди біологічно не активні).

Слід пам'ятати, що до зниження концентрації даного глобуліну ведуть також надлишок глюкокортикоїдів, надлишок СТГ, недолік тиреоїдних гормонів.

Тиреоїдні гормони - єдині, крім Е2, які стимулюють вироблення ТЕСГ.

В останні роки було виявлено, що у хворих з полікістозних яєчників в 20-60% випадків є гіперпролактинемія, що дозволяє припустити дофаминергические аномалії в діяльності гіпоталамо-гіпофізарно-оваріальної системи. Існує думка, що високий рівень пролактину може посилювати надпочечниковую гиперандрогению. М. Є. Quigley виявив різке зниження підвищеного рівня ЛГ після введення дофаміну (ДА), т. Е. У хворих з полікістозних яєчників виявлено підвищена чутливість лютеїнізуючого гормону на гальмуючий ефект ТАК. Отримані дані свідчать, що підвищення рівня ЛГ може бути пов'язано з більш низьким ендогенних дофаминергическим впливом на секрецію лютеїнізуючого гормону у хворих з синдромом полікістозних яєчників. Недавні дослідження показали, що надмірна продукція бета-ендорфіну може грати певну роль в патогенезі синдрому полікістозних яєчників, особливо при наявності тріади: аменорея - ожиріння - гіперандрогенія.

Як вказував SS С. Yen, були повідомлення, що синдром може проявитися як захворювання, успадковане за домінантним типом і пов'язане з Х-хромосомою. У ряду хворих відзначені зникнення довгого плеча Х-хромосоми, мозаицизм. Проте більшість пацієнтів з синдромом полікістозних яєчників мають нормальний каріотип 46 / XX.

Особливий інтерес представляє підгрупа хворих з синдромом полікістозних яєчників в сім'ях з оваріальним гіпертекоз (текоматоз), який часто клінічно важко відрізнити від синдрому полікістозних яєчників. Сімейні форми цього захворювання свідчать на користь генетичних порушень. Разом з тим в патогенезі текоматоз в останні роки виявлено роль інсуліну. RL Barbieri показав, що існує тісний взаємозв'язок між гіперандрогенією і гіперінсулінемія. Інсулін, можливо, бере участь в оваріальна стероїдогенезу людини. У інкубатах овариальной строми здорових жінок ЛГ плюс інсулін діяли як агоністи, стимулюючи вироблення А і Т.

Патанатомія. У більшості жінок з синдромом Штейна-Левенталя яєчники зберігають притаманну їм в нормі овоидную форму. І тільки у невеликої частини хворих вони набувають невластиву їм «колбасовідное» форму. За розміром вони перевершують яєчники здорових жінок відповідного віку: у жінок до 30 років об'єм яєчників збільшений в 1,5-3 рази, а у хворих старше цього віку - в 4-10 разів. Найбільші яєчники у жінок з стромальних текоматоз яєчників. Збільшення білатерально, симетричне, рідко - унилатеральное або асиметричне. У невеликого числа хворих розміри яєчників не перевищують норми. Поверхня їх гладка, перламутрова, нерідко з вираженим судинним малюнком. Ці яєчники відрізняє надзвичайна щільність. На розрізі виявляється різноманітне кількість кістозно змінених фолікулів, діаметром від 0,2 до 1 см. При стромальном текоматоз яєчників кистозно змінені фолікули дрібні, численні і розташовуються у вигляді намиста під капсулою. Порожнина їх заповнена прозорим, іноді геморагічним вмістом. Корковий шар розширено. Найбільш глибокі шари його жовтуватого кольору. В інших випадках синдрому полікістозних яєчників оваріальна тканину біломармурова.

Гістологічно характерно потовщення і склерозування білкову оболонку і поверхневої частини коркового шару. Товщина капсули може досягати 500-600 нм, що в 10-15 разів більше, ніж в нормі. У корковому шарі в більшості випадків зберігається властиве віком число прімордіальних фолікулів. Зустрічаються і фолікули на різних стадіях дозрівання. Кістозної атрезії найчастіше піддаються антральні фолікули. Частина зріє фолікулів, як і кістозно змінених, проходять і фазу фіброзною атрезії, але рідше, ніж у здорових жінок. Основна маса кистозно атрезіруется фолікулів персистує. Цим яєчники хворих з синдромом Штейна-Левенталя насамперед відрізняються від яєчників здорових жінок і від полікістозних яєчників іншої етіології Персистенція кистозно змінених фолікулів обумовлює, поряд з гіпертрофією коркового шару і потовщенням білкової оболонки, збільшення маси і розмірів яєчників. Кістозні фолікули відрізняються між собою розмірами і морфологічними особливостями їх внутрішньої оболонки (theca externa). Більш ніж у половини хворих, в тому числі з стромальних текоматоз, частина кістозно-змінених фолікулів має недостатньо диференційовану theca interna, утворену фібробластоподібних клітини, що нагадують клітини зовнішньої оболонки (theca externa) фолікула. Але, на відміну від останніх, вони дещо збільшені, з більш чіткими кордонами. Розташовуються ці клітини своєї довгою віссю перпендикулярно до порожнини фолікула, на відміну від клітин зовнішньої оболонки. Серед них зустрічаються нечисленні гіпертрофовані епітеліоїдних текальнимі клітини.

Іншого роду внутрішня оболонка інтактні, як і в зрілих фолікулах, утворена 3-6, іноді 6-8 рядами округло-полігональних текальнимі клітин. Кістозні фолікули з такого роду внутрішньою оболонкою найчастіше зустрічаються у хворих з гіперандрогенією надпочечникового походження, хоча в тій або іншій кількості вони є у всіх хворих.

В процесі кістозної атрезії внутрішня тека нерідко піддається атрофії, при цьому вона або заміщається гіалінізірованноі сполучною тканиною, або клітинами навколишнього оваріальноі «строми». Такі фолікули в тій або іншій кількості зустрічаються у всіх хворих. Виражена гіперплазія внутрішньої оболонки кістозних фолікулів, що обумовлює її гіпертрофію, має місце тільки у хворих з стромальних текоматоз яєчників. Така внутрішня тека утворена 6-8-12 рядами великих епітеліоїдних клітин зі світлою пінистої цитоплазмою і великими ядрами. Подібні клітини компонуються в колонки, що нагадують колонки пучкової зони кори надниркових залоз. В яєчниках з стромальних текоматоз гіпертрофована внутрішня тека персистирует і при фіброзної атрезії фолікулів.

Рання атрезія зріє фолікулів є причиною відсутності готових до овуляції, в результаті жовті і білі тіла зустрічаються вкрай рідко. Але якщо спонтанна овуляція все ж настає, формується жовте тіло, зворотний розвиток якого відбувається повільніше, ніж у здорових жінок. Нерідко зазнали неповної інволюції жовті тіла персистируют тривалий час, як і білі тіла. Застосування кломифена, гонадотропінів, стероїдів та інших препаратів для лікування синдрому Штейна-Левенталя і для стимуляції овуляції нерідко супроводжується множинної овуляцією і формуванням кіст жовтих тел. Тому в останні роки в резецированной овариальной тканини хворих з синдромом Штейна-Левенталя (полікістозних яєчників) жовті тіла і / або кісти жовтих тіл зустрічаються досить часто. При цьому потовщена і склерозированная білкову оболонку не перешкоджає овуляції.

Проміжна тканина коркового шару яєчників при синдромі Штейна-Левенталя (полікістозних яєчників) масивніша, ніж в яєчниках здорових жінок. Проліферативні зміни, що зумовлюють її надмірний розвиток, відбуваються, очевидно, на ранніх етапах захворювання. Лише в яєчниках з стромальних текоматоз постійно відбувається посилена проліферація клітин проміжній тканині, в результаті чого виникає узелковая або дифузна кортикальная стромальна гіперплазія. Саме вона зумовлює значне збільшення розмірів яєчників у хворих з стромальних текоматоз. У них спостерігається і трансформація клітин проміжній тканині в епітеліоїдних, подібні до текальнимі клітинами, і накопичення в їх цитоплазмі ліпідів, в тому числі холестерину в вільної і пов'язаної формі. Такі полігональні клітини з вакуолизированной в різного ступеня цитоплазмой розкидані поодинці або гніздами серед веретеноподібних клітин проміжній тканині, утворюючи осередки текоматоз різної величини. Велика кількість цитоплазматичних ліпідів обумовлює жовтуватий колір ділянок текоматоз.

Проміжна тканина піддається також атрофическим і склеротичних змін, які носять в основному вогнищевий характер.

В процесі кістозної атрезії фолікулярний епітелій дегенерує і слущивается, в результаті чого основна маса таких фолікулів позбавлена шару гранулези. Виняток становлять кістозні фолікули з недостатньо диференційованої внутрішньою оболонкою: у них завжди зберігається до 2-3 рядів фолікулярних клітин.

За даними гістохімічних досліджень М. Е. Бронштейн і співавт. (1967, 1968), в яєчниках хворих з синдромом Штейна-Левенталя виявляються ті ж ферменти, що забезпечують біосинтез стероїдів, що і в яєчниках здорових жінок, а саме - 3-бета-оксістероід-дегидрогеназа, НАД і НАДФ-тетразолієм редуктази, глюкозо -6-фосфатдегидрогеназа, алкольдегідрогеназа і ін. Активність їх цілком порівнянна з активністю відповідних ферментів в яєчниках здорових жінок.

Таким чином, спостерігається при синдромі Штейна-Левенталя (полікістозних яєчниках) гіперпродукція андрогенів овариального походження обумовлена перш за все присутністю в яєчниках надлишкових кількостей андрогенпродуцірующей клітин внаслідок їх персистенції при кістозної і фіброзної атрезії фолікулів. Значний внесок у гіперпродукцію андрогенів овариальной тканиною вносять стромальні текальнимі клітини вогнищ текоматоз, що доведено і імуногістохімічно. Склеротичні зміни, що спостерігаються в яєчниках хворих з синдромом Штейна-Левенталя (склероз білкової оболонки, проміжній тканині, стінок судин), носять вторинний характер. Вони, як і варіальние прояви захворювання, обумовлені гиперандрогенией і є його проявом.