Агоністи альфа2-адренорецепторів

Центральна стимуляція серцево-судинної системи опосередковується симпатичною нервовою системою через адренергічні альфа2- та імідазолінові рецептори. Адренергічні альфа2-рецептори локалізовані в багатьох частинах мозку, але найбільша їх кількість знаходиться в ядрах одиночного тракту. Імідазолінові рецептори локалізовані переважно в ростральній вентролатеральній частині довгастого мозку, а також у хромафінних клітинах мозкової речовини надниркових залоз.

Метилдопа та гуанфацин мають переважний стимулюючий вплив на α2-адренорецептори. Моксонідин та рилменідин стимулюють переважно імідазолінові рецептори. Серед антигіпертензивних препаратів цієї групи лише клонідин має форму для папентерального введення та використовується в анестезіологічній практиці як у до-, так і в післяопераційному періодах. До високоселективних стимуляторів α2-адренорецепторів належить іноземний агоніст α2-адренорецепторів – дексмедетомідин, який має антигіпертензивний ефект, але використовується переважно як заспокійливий засіб під час анестезії (довгий час – лише у ветеринарії, але не так давно впроваджений у клінічну практику на людях).

Агоністи альфа2-адренергічних рецепторів: місце в терапії

Клонідин може бути успішно використаний для купірування гіпертензивних реакцій під час та після хірургічного втручання, для запобігання гіпердинамічній реакції організму у відповідь на стресові фактори (інтубація, пробудження та екстубація пацієнта).

Для премедикації клонідин вводять перорально або внутрішньом'язово. При внутрішньовенному введенні клонідину спочатку спостерігається короткочасне підвищення артеріального тиску, після чого настає більш тривала гіпотензія. Доцільно вводити агоністи альфа2-адренергічних рецепторів внутрішньовенно шляхом титрування.

Клонідин може бути використаний у періопераційному періоді як знеболювальний та седативний компонент загальної анестезії. У цьому випадку знижується гемодинамічна відповідь на інтубацію трахеї. Як компонент загальної анестезії, він сприяє стабілізації гемодинаміки, зменшенню потреби в інгаляційних анестетиках (на 25-50%), снодійних (приблизно на 30%) та опіоїдах (на 40-45%). Післяопераційне введення альфа2-агоністів також зменшує потребу в опіоїдах, запобігаючи розвитку толерантності до них.

Через низку побічних ефектів, погану контрольованість та можливість розвитку тяжкої гіпотензії під час введення та підтримки анестезії, клонідин не отримав широкого застосування. Однак у низці клінічних ситуацій його охоче використовують для премедикації, а також для посилення дії деяких анестетиків з метою зниження їх дозування на етапі її підтримки, а також для полегшення важколікуваних епізодів інтраопераційної гіпертензії. Його також використовують у післяопераційному періоді для полегшення післяопераційної гіпертензії.

Клонідин може бути використаний для полегшення ознобу в післяопераційному періоді.

Пригнічення дихання супроводжується міозом і нагадує дію опіоїдів. Лікування гострого отруєння включає підтримку вентиляції, введення атропіну або симпатоміметиків для контролю брадикардії та підтримку об'єму. За необхідності призначають дофамін або добутамін. Для альфа2-агоністів існує специфічний антагоніст – атипамезол, введення якого швидко скасовує їх седативну та симпатолітичну дію.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Механізм дії та фармакологічні ефекти

В результаті стимуляції центральних α2-адренорецепторів, спричиненої препаратами цієї групи та, зокрема, клонідином, відбувається пригнічення вазомоторного центру, зниження симпатичної імпульсації з центральної нервової системи та пригнічення активності адренергічних систем на периферії. Отриманим ефектом є зниження ТПР та, меншою мірою, УО, що проявляється зниженням артеріального тиску. Агоністи α2-адренорецепторів уповільнюють частоту серцевих скорочень та зменшують вираженість барорецепторного рефлексу, спрямованого на компенсацію зниження артеріального тиску, що є додатковим механізмом розвитку брадикардії. Клонідин зменшує утворення та вміст реніну в плазмі крові, що також сприяє розвитку гіпотензивного ефекту при тривалому застосуванні. Незважаючи на зниження артеріального тиску, рівень ниркового кровотоку не змінюється. При тривалому застосуванні клонідин викликає затримку натрію та води в організмі та підвищення ТПР, що є однією з причин зниження його ефективності.

У високих дозах агоністи альфа2-адренорецепторів активують периферичні пресинаптичні α2-адренорецептори в закінченнях адренергічних нейронів, через які вивільнення норадреналіну регулюється негативним зворотним зв'язком і таким чином викликає короткочасне підвищення артеріального тиску внаслідок вазоконстрикції. У терапевтичних дозах пресорний ефект клонідину не виявляється, але у разі передозування може розвинутися тяжка гіпертензія.

На відміну від ГОМК та фентоламіну, клонідин знижує артеріальний тиск, не викликаючи вираженої постуральної реакції. Клонідин також спричиняє зниження внутрішньоочного тиску шляхом зменшення секреції та покращення відтоку водянистої вологи.

Фармакологічні ефекти альфа2-адренергічних агоністів не обмежуються антигіпертензивною дією. Клонідин та дексмедетомідин також використовуються завдяки їхнім виразним седативним, анксіолітичним та знеболювальним властивостям. Седативний ефект пов'язаний з пригніченням головного адренергічного ядра мозку - блакитного плями (locus ceruleus) у ромбоподібній ямці довгастого мозку. В результаті пригнічення механізмів аденілатциклази та протеїнкінази зменшуються нейронні імпульси та вивільнення нейромедіаторів.

Клонідин має виражену седативну дію та пригнічує гемодинамічну реакцію організму на стрес (наприклад, гіпердинамічну реакцію на інтубацію, травматичний етап операції, пробудження та екстубацію пацієнта). Проявляючи седативний ефект та посилюючи дію анестетиків, клонідин суттєво не впливає на картину ЕЕГ (що дуже важливо під час операцій на брахіоцефальних артеріях).

Хоча аналгетична активність клонідину недостатня для досягнення періопераційної аналгезії, препарат здатний посилювати дію загальних анестетиків та наркотичних засобів, особливо при інтратекальному введенні. Цей позитивний ефект дозволяє значно зменшити дози анестетиків та наркотичних засобів, що використовуються під час загальної анестезії. Важливою особливістю клонідину є його здатність зменшувати соматовегетативні прояви опіатної та алкогольної абстиненції, що, ймовірно, також зумовлено зниженням центральної адренергічної активності.

Клонідин збільшує тривалість регіональної анестезії, а також має прямий вплив на постсинаптичні альфа2-рецептори в задніх рогах спинного мозку.

Фармакокінетика

Клонідин добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність клонідину при пероральному прийомі становить у середньому 75-95%. Його максимальна концентрація в плазмі досягається через 3-5 годин. Препарат на 20% зв'язується з білками плазми. Будучи ліпофільною речовиною, він легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) і має великий об'єм розподілу. T1/2 клонідину становить 8-12 годин і може бути подовжений при нирковій недостатності, оскільки приблизно половина препарату виводиться з організму нирками у незміненому вигляді.

Протипоказання та застереження

Клонідин не слід застосовувати пацієнтам з гіпотензією, кардіогенним шоком, внутрішньосерцевою блокадою, синдромом слабкості синусового вузла. При парентеральному застосуванні препарату необхідно проводити ретельний моніторинг рівня артеріального тиску, що дозволить своєчасно діагностувати тяжку гіпотензію та вчасно скоригувати ускладнення, що розвинулося.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Переносимість та побічні ефекти

Клонідин зазвичай добре переноситься пацієнтами. При його застосуванні, як і при застосуванні будь-яких антигіпертензивних препаратів, може розвинутися надмірна гіпотензія. У деяких пацієнтів розвивається тяжка брадикардія, яку можна усунути М-антихолінергічними засобами. При призначенні клонідину для премедикації у пацієнтів може спостерігатися сухість у роті.

Агоністи альфа2-адренорецепторів мають виражену седативну дію, а летаргія, яка вважається побічним ефектом при лікуванні артеріальної гіпертензії, є метою призначення препарату під час премедикації. Недоліком клонідину є його погана контрольованість, можливість розвитку тяжкої гіпотензії після його застосування як під час індукції, так і під час анестезії, а також розвиток синдрому відміни, який клінічно проявляється розвитком тяжкої гіпертензії через 8-12 годин після його скасування. Це важливо враховувати при передопераційній підготовці пацієнтів, які систематично отримують клонідин. Синдром відміни після одноразового застосування клонідину виникає рідко.

Передозування клонідину може бути небезпечним для життя. Гостре отруєння включає тимчасову гіпертензію, а потім гіпотензію, брадикардію, розширення комплексу QRS, порушення свідомості та пригнічення дихання.

Взаємодія

Клонідин не слід застосовувати в комбінації з трициклічними антидепресантами, які можуть послаблювати гіпотензивний ефект клонідину через альфа-адреноблокуючі властивості трициклічних сполук. Ослаблення гіпотензивного ефекту клонідину спостерігається також під впливом ніфедипіну (антагонізм у впливі на внутрішньоклітинний потік іонів кальцію).

Нейролептики можуть посилювати седативний та гіпотензивний ефекти альфа2-агоністів.