Антиаритмічні препарати

В анестезіологічній та реаніматологічній практиці переважно використовуються антиаритмічні препарати, які мають швидку купіруючу дію, можуть вводитися парентерально та не мають великої кількості довготривалих побічних ефектів.

Порушення серцевого ритму досить поширені в кардіоанестезіологічній практиці, а деякі з них мають важливе прогностичне значення та можуть призвести до серйозних ускладнень. Тому розуміння етіології та лікування порушень ритму, що виникають під час хірургічного втручання, має велике значення для безпеки пацієнта. Порушення серцевого ритму, найважливішими з яких є шлуночкові аритмії, можуть розвиватися при ішемії та інфаркті міокарда, підвищеній збудливості міокарда з різних причин, серцевій недостатності та навіть при занадто поверхневій анестезії та маніпуляціях на серці. В останньому випадку, щоб зупинити шлуночкову екстрасистолію, анестезіологу може знадобитися лише поглибити анестезію та знеболення, ввівши 0,1 або 0,2 мг фентанілу.

Клінічними станами, що сприяють розвитку порушень ритму, є введення інгаляційних анестетиків, зміни кислотно-лужного та електролітного балансів (гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпомагніємія, ацидоз), температурні порушення (гіпотермія), гіпоксія. Так, в результаті інтенсивного перенесення калію в клітини під впливом підвищеного рівня катехоламінів плазми може розвинутися гіпокаліємія, яка при ішемії та гострому інфаркті міокарда, а також при серцевій недостатності сприяє розвитку порушень серцевого ритму. Тому анестезіологу важливо виявити та лікувати основну причину порушень ритму.

Класифікація антиаритмічних препаратів (ААП). Згідно з найбільш широко використовуваною класифікацією Вогана Вільямса, існує 4 класи ААП. ААП класифікуються залежно від сукупності електрофізіологічних властивостей, завдяки яким вони викликають зміни швидкості деполяризації та реполяризації клітин провідної системи серця.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Антиаритмічні препарати: місце в терапії

При лікуванні порушень ритму в практиці анестезіолога велике значення має перш за все встановлення, якщо можливо, причини розвитку порушень ритму у пацієнта, а потім правильний вибір того чи іншого препарату, а також оптимальної тактики лікування.

Анестезіолог повинен виключити неадекватність анестезії, наявність електролітного дисбалансу, виникнення у пацієнта серцевої недостатності, порушення провідності з тієї чи іншої причини (ішемія, надмірна кількість введеного кардіоплегічного розчину, залишкові явища холодової кардіоплегії) і лише потім розробляти тактику лікування.

Під час внутрішньосерцевих маніпуляцій під час кардіохірургічних операцій у пацієнтів може розвинутися екстрасистолія, часто політопна. У цих випадках профілактичне застосування розчину лідокаїну в поєднанні з переливанням 20% розчину глюкози з калієм, так званої «поляризуючої» суміші, дозволяє якщо не виключити їх розвиток (це неможливо), то, у будь-якому разі, знизити ризик розвитку фібриляції передсердь або виникнення фібриляції передсердь. Механізм стабілізуючої дії глюкози в цьому випадку полягає у збільшенні вмісту глікогену для потенційного використання глюкози як енергетичного матеріалу, покращенні функції K+-Na+ насоса, необхідного для стабілізації клітинної мембрани, зменшенні утворення вільних радикалів, зміщенні метаболізму з ліполітичного на гліколітичний, зниженні рівня вільних жирних кислот та зведенні до мінімуму мітохондріальної дисфункції. Ці властивості доповнюються позитивним інотропним ефектом інсуліну, що додається до розчину. Його позитивний інотропний ефект еквівалентний інфузії дофаміну в дозі 3-4 мкг/кг/хв.

Найефективнішим препаратом для купірування пароксизмальної надшлуночкової тахікардії, що розвивається під час операції, є застосування бета-блокатора короткої дії есмололу, а у пацієнтів з ішемічною хворобою серця під час операції АКШ – призначення аденозину, особливо у пацієнтів з гіповолемією, оскільки він знижує споживання кисню міокардом на 23%. Лише в крайніх випадках, коли медикаментозна терапія неефективна, застосовується дефібриляція. Якщо під час операції розвивається фібриляція або тріпотіння передсердь (рідко), тактика лікування визначається рівнем артеріального тиску. Якщо артеріальний тиск пацієнта залишається стабільним, слід скоригувати водно-електролітний баланс, перелити розчин калію або «поляризуючу» суміш; за наявності ознак серцевої недостатності слід ввести дигоксин. При зниженні артеріального тиску слід негайно провести кардіоверсію.

Аденозин ефективний при пароксизмальних надшлуночкових тахікардіях, спричинених реентрі імпульсів, включаючи пароксизми у пацієнтів із синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта (СВУ). Раніше аденозин вважався препаратом вибору для невідкладної терапії пароксизмальних надшлуночкових тахікардій, але наразі в анестезіологічній практиці в більшості випадків доцільно використовувати бета-блокатори короткої дії, такі як есмолол, оскільки застосування аденозину для цих цілей у дозах, що купірують порушення ритму, може спричинити виражену гіпотензію, для корекції якої можуть знадобитися вазопресори. Одноразове введення аденозину дозволяє встановити походження тахікардії з широким комплексом QRS на ЕКГ (тобто шлуночкової або надшлуночкової з порушенням провідності). У випадку останнього, атріовентрикулярна блокада аденозином виявляє бета-хвилі та дозволяє поставити діагноз.

Найефективнішим препаратом для лікування шлуночкових екстрасистолій є лідокаїн, який став фактично єдиним препаратом у широкій анестезіологічній практиці, що використовується для швидкого та ефективного лікування шлуночкових екстрасистолій. Хороший профілактичний ефект у пацієнтів зі схильністю до шлуночкової аритмії забезпечується застосуванням лідокаїну в розчині препаратів калію або «поляризуючій» суміші. При виникненні шлуночкових екстрасистолій (більше 5 за хвилину), мультифокальних, групових, необхідно забезпечити адекватність анестезії та за потреби поглибити анестезію та знеболення, вводячи 0,2-0,3 мг фентанілу. При наявності гіпокаліємії необхідно провести її корекцію шляхом переливання глюкозо-калієвої суміші з інсуліном або повільним введенням препаратів калію та магнію. Лідокаїн вводять у дозі 1 мг/кг (зазвичай 80 мг) у 20 мл фізіологічного розчину, якщо ефекту немає, введення препарату повторюють у тій самій дозі. Одночасно до глюкозо-калієвої суміші або лактату Рінгера (500 мл) додають 200 мг лідокаїну та вводять внутрішньовенно крапельно зі швидкістю 20-30 мкг/кг/хв для запобігання «терапевтичному вакууму», що утворюється в результаті швидкого перерозподілу препарату.

Лідокаїн є препаратом вибору для лікування фібриляції шлуночків після кардіоверсії. У разі невдалих спроб дефібриляції часто дає хороший ефект попереднє внутрішньовенне введення лідокаїну в дозі 80-100 мг на тлі швидшого переливання глюкозо-калієвої суміші. Лідокаїн успішно застосовується для профілактики виникнення шлуночкової аритмії під час внутрішньосерцевих операцій, під час маніпуляцій на серці, діагностичних внутрішньосерцевих дослідженнях тощо.

Наразі бретилію тозилат рекомендується як препарат другого ряду для лікування шлуночкової тахікардії (ШТ) та фібриляції вен (ФВ), коли контршок та лідокаїн неефективні, з розвитком повторної ФВ, незважаючи на введення лідокаїну. Його також можна використовувати при персистуючих шлуночкових тахіаритміях. Однак у цих випадках бета-блокатори, зокрема есмолол, можуть бути препаратом вибору. Антиаритмічні препарати застосовуються у вигляді одноразової внутрішньовенної ін'єкції в дозі 5 мг/кг або безперервної інфузії зі швидкістю 1-2 мг/70 кг/хв. Бретилію тозилат часто ефективний при аритміях, спричинених інтоксикацією глікозидами.

Аміодарон є ефективним антиаритмічним препаратом при різних порушеннях ритму, включаючи надшлуночкову та шлуночкову екстрасистолію, рефрактерну надшлуночкову тахікардію, особливо пов'язану з синдромом WPW, та фібриляцію шлуночків, фібриляцію передсердь, тріпотіння передсердь. Аміодарон найбільш ефективний при хронічних аритміях. При фібриляції передсердь він уповільнює ритм шлуночків і може відновити синусовий ритм. Його використовують для підтримки синусового ритму після кардіоверсії при фібриляції або тріпотінні передсердь. Препарат завжди слід застосовувати з обережністю, оскільки навіть короткочасне застосування може призвести до серйозної інтоксикації. В анестезіології цей препарат практично не використовується значною мірою через тривалий час, необхідний для досягнення ефекту, та тривале збереження побічних ефектів. Найчастіше його використовують у післяопераційному періоді у пацієнтів, які перенесли кардіохірургічні операції.

Пропафенон використовується для купірування шлуночкової екстрасистолії, пароксизмальної ШТ, фібриляції передсердь, для запобігання рецидивам, атріовентрикулярної реципрокної тахікардії, рецидивуючої надшлуночкової тахікардії (синдрому WPW). Цей препарат не знайшов застосування в анестезіологічній практиці через наявність інших, більш ефективних та швидкодіючих препаратів.

Нібентан використовується для профілактики та лікування стійкої шлуночкової тахікардії та фібриляції, лікування надшлуночкових та шлуночкових аритмій, лікування стійких шлуночкових тахіаритмій та лікування гострої або стійкої тріпотіння та фібриляції передсердь. Він був менш ефективним у лікуванні передсердної екстрасистолії. Препарат в основному використовується в реанімації та інтенсивній терапії.

Основним показанням до застосування ібутиліду є гостро розвинуте тріпотіння або фібриляція передсердь, при яких він забезпечує відновлення синусового ритму у 80-90% пацієнтів. Основною властивістю, що обмежує його застосування, є відносно частий аритмогенний ефект (шлуночкова аритмія типу «пірует» розвивається у 5%) та, у зв'язку з цим, необхідність моніторингу ЕКГ протягом 4 годин після введення препарату.

Ібутилід застосовується для лікування та профілактики надшлуночкових, вузлових та шлуночкових порушень ритму, особливо у випадках, що не реагують на терапію лідокаїном. З цією метою препарат вводять внутрішньовенно повільно в дозі 100 мг (близько 1,5 мг/кг) з 5-хвилинними інтервалами до досягнення ефекту або в загальній дозі 1 г, під постійним контролем артеріального тиску та ЕКГ. Його також використовують для лікування тріпотіння передсердь та пароксизмальної фібриляції передсердь. У разі гіпотензії або розширення комплексу QRS на 50% і більше прийом препарату припиняють. За необхідності для корекції гіпотензії використовують вазопресори. Для підтримки ефективної терапевтичної концентрації в плазмі (4-8 мкг/мл) препарат вводять крапельно зі швидкістю 20-80 мкг/кг/хв. Однак, через виражений негативний інотропний ефект та часто спостережувану реакцію гіперчутливості пацієнтів до цього препарату, а також наявність в анестезіологічній практиці більш легко контрольованих та менш токсичних препаратів, його використовують відносно рідко.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Точні механізми та місця дії багатьох антиаритмічних препаратів ще не повністю з'ясовані. Однак більшість із них діють подібним чином. Антиаритмічні препарати зв'язуються з каналами та затворами, які контролюють потоки іонів через мембрани клітин серця. В результаті змінюється швидкість та тривалість фаз потенціалу дії, і відповідно змінюються основні електрофізіологічні властивості серцевої тканини: швидкість провідності, рефрактерність та автоматизм.

Під час фази 0 відбувається швидка деполяризація клітинної мембрани через швидке надходження іонів натрію через канали, які вибірково пропускають ці іони.

• Фаза 1 характеризується коротким початковим періодом швидкої реполяризації, головним чином завдяки вивільненню іонів калію з клітини.
• Фаза 2 відображає період повільної реполяризації, яка відбувається головним чином через повільний потік іонів кальцію з позаклітинного простору в клітину через кальцієві канали.
• Фаза 3 – це другий період швидкої реполяризації, під час якого іони калію виходять з клітини.
• Фаза 4 характеризує стан повної реполяризації, під час якого іони калію знову потрапляють у клітину, а іони натрію та кальцію залишають її. Під час цієї фази вміст клітини, яка розряджається автоматично, поступово стає менш негативним, доки не буде досягнуто потенціалу (порогу), який дозволяє швидко відбутися деполяризації (фаза 0), і весь цикл повторюється. Клітини, які самі не є автоматичними, залежать від проходження потенціалів дії від інших клітин для ініціювання деполяризації.

Основною характеристикою ААС класу I є їхня здатність блокувати швидкі натрієві канали. Однак багато з них також мають блокувальний ефект на калієві канали, хоча слабший, ніж антиаритмічні препарати III класу. За ступенем блокування натрію та калію препарати I класу поділяються на 3 підкласи: IA, IB та 1C.

Антиаритмічні препарати класу IA, блокуючи швидкі натрієві канали, уповільнюють фазу 0 потенціалу дії та помірно уповільнюють швидкість проведення імпульсу. Завдяки блокаді калієвих каналів, потенціал дії та рефрактерність подовжуються. Ці електрофізіологічні ефекти проявляються як у тканинах передсердь, так і шлуночків, тому антиаритмічні препарати класу IA мають потенційну ефективність при передсердних та шлуночкових тахіаритміях. Антиаритмічні препарати здатні пригнічувати автоматизм синусового вузла, що частіше проявляється при його патології.

Антиаритмічні препарати класу IB мають відносно незначний вплив на швидкі натрієві канали за нормальної частоти серцевих скорочень і, отже, на швидкість провідності. Їхній основний ефект полягає у зменшенні тривалості потенціалу дії та, як наслідок, у скороченні рефрактерних періодів. Однак за високої частоти серцевих скорочень, а також за наявності ішемії, гіпокаліємії або ацидозу, деякі антиаритмічні препарати, такі як лідокаїн, можуть значно уповільнити деполяризацію та швидкість провідності. Антиаритмічні препарати класу IB мають незначний вплив на передсердя (за винятком фенітоїну) і тому корисні лише для лікування шлуночкових аритмій. Антиаритмічні препарати пригнічують автоматизм синусового вузла. Таким чином, лідокаїн здатний пригнічувати як нормальний, так і патологічний автоматизм, що може призвести до асистолії при його застосуванні на тлі шлуночкового ритму втечі.

Препарати класу 1C характеризуються вираженим впливом на швидкі натрієві канали, оскільки мають повільну кінетику зв'язування, що визначає значне уповільнення швидкості провідності навіть за нормальної частоти серцевих скорочень. Вплив цих препаратів на реполяризацію незначний. Антиаритмічні препарати класу 1C мають порівнянний вплив на тканини передсердь та шлуночків і корисні при передсердних та шлуночкових тахіаритміях. Антиаритмічні препарати пригнічують автоматизм синусового вузла. На відміну від інших антиаритмічних препаратів класу 1C, пропафенон сприяє незначному збільшенню рефрактерних періодів у всіх тканинах серця. Крім того, пропафенон має помірно виражені бета-блокуючі та кальційблокуючі властивості.

До препаратів II класу належать бета-адреноблокатори, основна антиаритмічна дія яких полягає у придушенні аритмогенних ефектів катехоламінів.

Загальний механізм антиаритмічної дії препаратів III класу полягає у подовженні потенціалу дії шляхом блокування калієвих каналів, що опосередковують реполяризацію, тим самим збільшуючи рефрактерні періоди серцевої тканини. Усі представники цього класу препаратів мають додаткові електрофізіологічні властивості, що сприяють їх ефективності та токсичності. Препарат характеризується оберненою частотною залежністю, тобто при повільному ритмі серцевих скорочень подовження потенціалу дії найбільш виражене, а зі збільшенням частоти серцевих скорочень ефект зменшується. Цей ефект, однак, слабо виражений у аміодарону. На відміну від інших антиаритмічних препаратів III класу, аміодарон здатний помірно блокувати натрієві канали, викликати неконкурентну блокаду бета-адренорецепторів, а також певною мірою викликати блокаду кальцієвих каналів.

Бретилію тозилат за своїми фармакодинамічними властивостями належить до периферичних симпатолітиків. Антиаритмічні препарати мають двофазну дію, стимулюють вивільнення норадреналіну з пресинаптичних нервових закінчень, що пояснює розвиток гіпертензії та тахікардії одразу після його введення. У 2-й фазі антиаритмічні препарати запобігають вивільненню медіатора в синаптичну щілину, викликаючи периферичну адренергічну блокаду та хімічну симпатектомію серця. 3-тя фаза дії полягає в блокуванні реабсорбції катехоламінів. З цієї причини його раніше використовували як антигіпертензивний засіб, але до нього швидко розвивається толерантність, і наразі препарат не використовується для лікування гіпертензії. Бретилію тозилат знижує поріг фібриляції (зменшує потужність розряду, необхідну для дефібриляції) та запобігає рецидиву фібриляції шлуночків (ФШ) та шлуночкової тахікардії (ШТ) у пацієнтів з тяжкою серцевою патологією.

Соталол має як некардіоселективні бета-блокаторні, так і антиаритмічні властивості III класу, оскільки він подовжує потенціал дії серця в передсердях і шлуночках. Соталол викликає дозозалежне збільшення інтервалу QT.

Нібентан викликає збільшення тривалості потенціалу дії в 2-3 рази вираженіше порівняно з соталолом. Водночас він не має суттєвого впливу на силу скорочення папілярних м'язів. Нібентан знижує частоту шлуночкової екстрасистолії, підвищує поріг розвитку фібриляції шлуночків. У цьому відношенні він у 5-10 разів ефективніший за соталол. Антиаритмічні препарати не впливають на автоматизм синусового вузла, внутрішньопередсердну, AV- та внутрішньошлуночкову провідність. Він має виражену антиаритмічну дію у пацієнтів з тріпотінням або фібриляцією передсердь. Його ефективність у пацієнтів зі стійким тріпотінням або фібриляцією передсердь становить 90 та 83% відповідно. Він має менш виражений ефект у купіруванні передсердної екстрасистолії.

Ібутилід – це новий та унікальний препарат III класу, оскільки він подовжує потенціал дії, головним чином блокуючи внутрішні натрієві струми, а не вихідні калієві струми. Як і соталол, ібутилід викликає дозозалежне подовження інтервалу QT. Ібутилід дещо уповільнює синусовий ритм та уповільнює AV-провідність.

До ААС класу VI належать верапаміл та дилтіазем. Ці антиаритмічні препарати пригнічують повільні кальцієві канали, відповідальні за деполяризацію двох основних структур: сино- та АВ-вузлів. Верапаміл та дилтіазем пригнічують автоматизм, уповільнюють провідність та підвищують рефрактерність у сино- та АВ-вузлах. Як правило, вплив блокаторів кальцієвих каналів на міокард передсердь та шлуночків мінімальний або відсутній. Однак повільні кальцієві канали беруть участь у розвитку як ранньої, так і пізньої постдеполяризації. Антиаритмічні препарати класу VI здатні пригнічувати постдеполяризацію та аритмії, які вона викликає. У рідкісних випадках верапаміл та дилтіазем використовуються для лікування шлуночкових аритмій.

Механізм антиаритмічної дії аденозину, препарату, що не входить до класифікації Вогана Вільямса, пов'язаний зі збільшенням калієвої провідності та пригніченням цАМФ-індукованого надходження Ca2+ у клітину. В результаті розвивається виражена гіперполяризація та пригнічення кальційзалежних потенціалів дії. При одноразовому введенні аденозин викликає пряме гальмування провідності в AV-вузлі та підвищує його рефрактерність, надаючи незначний вплив на синоаритмічний вузол.

Аритмогенний ефект. Антиаритмічні препарати, крім антиаритмічного ефекту, можуть викликати аритмогенний ефект, тобто самі можуть провокувати аритмії. Ця властивість ААС безпосередньо пов'язана з їхніми основними механізмами дії, а саме зі зміною швидкості провідності та тривалості рефрактерних періодів. Таким чином, зміни швидкості провідності або рефрактерності в різних частинах петлі реентрі можуть усунути критичні співвідношення, за яких ініціюються та підтримуються реципрокні аритмії. Найчастіше антиаритмічні препарати класу 1C викликають посилення реципрокних аритмій, оскільки вони значно уповільнюють швидкість провідності. Ця властивість виражена дещо меншою мірою у препаратів класу IA, і ще менше у препаратів класів IB та III. Цей тип аритмії частіше спостерігається у пацієнтів із захворюваннями серця.

Torsades de pointes (пірует) – це ще один тип аритмогенної дії ААС. Цей тип аритмії проявляється як поліморфна шлуночкова тахікардія (ШТ), спричинена подовженням інтервалу QT або іншими порушеннями реполяризації. Причиною цих аритмій вважається розвиток ранніх постдеполяризацій, які можуть виникнути внаслідок застосування ААС класів IA та III. Токсичні дози дигоксину також можуть спричиняти поліморфну ШТ, але внаслідок формування пізніх постдеполяризацій. Для прояву цього типу аритмії не обов'язкова наявність захворювань серця. Вони розвиваються, якщо якийсь фактор, наприклад, антиаритмічні препарати, подовжує потенціал дії. Torsades de pointes (пірует) найчастіше виникає в перші 3-4 дні лікування, що вимагає моніторингу ЕКГ.

Гемодинамічні ефекти. Більшість ААС впливають на гемодинамічні параметри, що, залежно від їх тяжкості, обмежує можливості їх використання, виступаючи побічними ефектами. Лідокаїн найменше впливає на артеріальний тиск та скоротливість міокарда. Введення лідокаїну в дозі 1 мг/кг супроводжується лише короткочасним (на 1-3 хвилині) зниженням СОС та МОС, роботи ЛШ на 15, 19 та 21% від початкового рівня. Деяке зниження ЧСС (5 ± 2) спостерігається лише на 3-й хвилині. Вже на 5-й хвилині вищевказані показники не відрізняються від початкових.

Антиаритмічні препарати класу IA мають виражену гіпотензивну дію, особливо при внутрішньовенному введенні, та бретилія тозилат, меншою мірою це характерно для препаратів інших класів. Аденозин розширює коронарні та периферичні артерії, викликаючи зниження артеріального тиску, але ці ефекти короткочасні.

Дизопірамід має найбільш виражений негативний інотропний ефект, тому його не рекомендується застосовувати пацієнтам із серцевою недостатністю. Прокаїнамід має значно слабший вплив на скоротливість міокарда. Пропафенон має помірний ефект. Аміодарон викликає розширення периферичних судин, ймовірно, через блокуючий ефект альфа-адреноблокатора та блокаду кальцієвих каналів. При внутрішньовенному введенні (5-10 мг/кг) аміодарон викликає зниження скоротливості міокарда, що виражається у зменшенні фракції викиду ЛШ, першої похідної швидкості підвищення тиску в аорті (dP/dUDK), середнього аортального тиску, КДЛШ, ОПС та УД.

Фармакокінетика

Прокаїнамід легко всмоктується у шлунку, його ефект проявляється протягом години. При внутрішньовенному введенні препарат починає діяти майже миттєво. Терапевтичний рівень препарату в плазмі зазвичай становить від 4 до 10 мкг/мл. Менше 20% препарату зв'язується з білками плазми. Його T1/2 становить 3 години. Препарат метаболізується в печінці шляхом ацетилювання. Основний метаболіт N-ацетилпрокаїнамід має антиаритмічну дію (подовжує реполяризацію), має токсичну дію та виводиться нирками. T1/2 N-ацетилпрокаїнаміду становить 6-8 годин. У пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок або зі зниженим кровопостачанням цих органів (наприклад, із серцевою недостатністю) виведення прокаїнаміду та його метаболіту з організму значно уповільнюється, що вимагає зниження дози застосовуваного препарату. Інтоксикація розвивається, коли концентрація препарату в плазмі становить понад 12 мкг/мл.

Антиаритмічний ефект лідокаїну значною мірою визначається його концентрацією в ішемізованому міокарді, тоді як його вміст у венозній або артеріальній крові та у здорових ділянках міокарда не є суттєвим. Зниження концентрації лідокаїну в плазмі крові після його внутрішньовенного введення, як і при введенні багатьох інших препаратів, має двофазний характер. Відразу після внутрішньовенного введення препарат переважно знаходиться в плазмі крові, а потім переходить у тканини. Період, протягом якого препарат переміщується до тканин, називається фазою перерозподілу, її тривалість для лідокаїну становить 30 хвилин. Після завершення цього періоду відбувається повільне зниження вмісту препарату, яке називається фазою врівноваження, або елімінації, під час якої рівні препарату в плазмі крові та тканинах знаходяться в рівноважному стані. Таким чином, дія препарату буде оптимальною, якщо його вміст у клітинах міокарда наближається до його концентрації в плазмі крові. Таким чином, після введення дози лідокаїну його антиаритмічний ефект проявляється в ранній період фази розподілу та припиняється, коли його вміст падає нижче мінімально ефективного. Отже, для досягнення ефекту, який би підтримувався протягом фази врівноваження, слід вводити велику початкову дозу або повторювати невеликі дози препарату. T1/2 лідокаїну становить 100 хв. Близько 70% препарату зв'язується з білками плазми, 70-90% введеного лідокаїну метаболізується в печінці з утворенням моноетил-гліцин-ксилідиду та гліцин-ксилідиду, які мають антиаритмічну дію. Близько 10% лідокаїну виводиться з сечею у незміненому вигляді. Продукти метаболізму також виводяться нирками. Токсична дія лідокаїну після внутрішньовенного введення зумовлена накопиченням моноетил-гліцин-ксилідиду в організмі. Тому у пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок (хворі на хронічну ниркову недостатність), а також у пацієнтів із серцевою недостатністю, людей похилого віку доза внутрішньовенних препаратів повинна бути приблизно 1/2 від такої у здорових людей. Терапевтична концентрація лідокаїну в плазмі коливається від 1,5 до 5 мкг/мл, клінічні ознаки інтоксикації з'являються, коли його вміст у плазмі перевищує 9 мкг/мл.

Пропафенон майже повністю (85-97%) зв'язується з білками крові та тканин. Об'єм розподілу становить 3-4 л/кг. Препарат метаболізується в печінці за участю системи цитохрому Р450 з утворенням активних продуктів розщеплення: 5-гідроксипропафенону, N-депропілпропафенону. У переважної більшості людей спостерігається швидкий тип метаболізму (окислення) цього препарату. T1/2 для них становить 2-10 годин (в середньому 5,5 годин). Приблизно у 7% пацієнтів окислення відбувається з повільною швидкістю. T1/2 у таких людей становить 10-32 години (в середньому 17,2 години). Тому при введенні еквівалентних доз концентрація препарату в плазмі у них вища, ніж у інших людей. 15-35% метаболітів виводиться нирками, більша частина препарату виводиться з жовчю у вигляді глюкуронідів та сульфатів.

Особливістю фармакокінетики аміодарону є тривалий T1/2, який становить від 14 до 107 днів. Ефективна концентрація в плазмі становить приблизно 1-2 мкг/мл, тоді як концентрація в серці приблизно в 30 разів вища. Великий об'єм розподілу (1,3-70 л/кг) свідчить про те, що невелика кількість препарату залишається в крові, що зумовлює необхідність введення навантажувальної дози. Через високу розчинність аміодарону в жирах він значно накопичується в жировій та інших тканинах організму. Повільне досягнення ефективної терапевтичної концентрації препарату в крові навіть при внутрішньовенному введенні (5 мг/кг протягом 30 хв) обмежує його ефективне використання під час хірургічних втручань. Навіть при великих навантажувальних дозах для насичення тканинних депо аміодароном потрібно 15-30 днів. Якщо й виникають побічні ефекти, вони зберігаються тривалий час навіть після припинення прийому препарату. Аміодарон майже повністю метаболізується в печінці та виводиться з організму з жовчю та через кишечник.

Бретилій тозилат вводять лише внутрішньовенно, оскільки він погано всмоктується в кишечнику. Антиаритмічні препарати активно захоплюються тканинами. Через кілька годин після введення концентрація бретилій тозилату в міокарді може бути в 10 разів вищою за його рівень у сироватці крові. Максимальна концентрація в крові досягається через 1 годину, а максимальний ефект - через 6-9 годин. Препарат виводиться нирками на 80% у незміненому вигляді. T1/2 становить 9 годин. Тривалість дії бретилій тозилату після одноразового введення коливається від 6 до 24 годин.

T1/2 нібентану після внутрішньовенного введення становить 4 години, його кліренс – 4,6 мл/хв, а час циркуляції в організмі – 5,7 години. У пацієнтів із суправентрикулярною тахікардією T1/2 із судинного русла після введення препарату в дозі 0,25 мг/кг становить близько 2 годин, кліренс – 0,9 л/хв, а об’єм розподілу – 125 л/кг. Нібентан метаболізується в печінці з утворенням двох метаболітів, один з яких має значну антиаритмічну дію, подібну до дії нібентану. Препарат виводиться з жовчю та через кишечник.

Через низьку абсорбцію при пероральному прийомі ібутилід застосовують виключно внутрішньовенно. Близько 40% препарату в плазмі крові зв'язується з білками плазми. Невеликий об'єм розподілу (11 л/кг) вказує на його переважне зберігання в судинному руслі. T1/2 становить близько 6 годин (від 2 до 12 годин). Плазмовий кліренс препарату близький до швидкості печінкового кровотоку (близько 29 мл/хв/кг маси тіла). Препарат метаболізується переважно в печінці шляхом омега-окислення з подальшим бета-окисленням гептильного бічного ланцюга ібутиліду. З 8 метаболітів лише омега-гідроксиметаболіт ібутиліду має антиаритмічну активність. 82% продуктів метаболізму препарату виводиться переважно нирками (7% у незміненому вигляді) та близько 19% з калом.

Аденозин після внутрішньовенного введення захоплюється еритроцитами та судинними ендотеліальними клітинами, де швидко метаболізується аденозиндезаміназою з утворенням електрофізіологічно неактивних метаболітів інозину та аденозинмонофосфату. Оскільки метаболізм препарату не пов'язаний з печінкою, наявність печінкової недостатності не впливає на T1/2 аденозину, який становить приблизно 10 сек. Аденозин виводиться нирками у вигляді неактивних сполук.

Класифікація антиаритмічних препаратів

• Клас I – блокатори швидких натрієвих каналів:
  • 1a (хінідин, прокаїнамід, дизопірамід, прималію бутартрат);
  • 1b (лідокаїн, бумекаїн, мексилетин, фенітоїн);
  • 1c (пропафенон, етацизин, лаппаконітин, морицизин);
• клас II – блокатори бета-адренергічних рецепторів (пропранолол, есмолол тощо);
• клас III – блокатори калієвих каналів (аміодарон, бретилію тозилат, соталол, ібутилід, нібентан);
• клас IV – блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, дилтіазем).

Інші препарати, які неможливо класифікувати до жодної з класифікаційних груп Вогана Вільямса через їхні електрофізіологічні властивості, також використовуються на практиці як антиаритмічні засоби. До них належать серцеві глікозиди, солі магнію та калію, аденозин та деякі інші.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Протипоказання

Загальними протипоказаннями для майже всіх антиаритмічних препаратів є наявність AV-блокади різного ступеня, брадикардія, слабкість синусового вузла, подовження інтервалу QT більше 440 мс, гіпокаліємія, гіпомагніємія, серцева недостатність та кардіогенний шок.

Застосування препаратів протипоказано у разі підвищеної індивідуальної чутливості до них. Прокаїнамід, пропафенон, аміодарон та аденозин не призначають при бронхіальній астмі та ХОЗЛ.

Прокаїнамід протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки та нирок, системним червоним вовчаком та міастенією. Лідокаїн не показаний, якщо у пацієнта в анамнезі є епілептиформні судоми. Пропафенон не слід застосовувати пацієнтам з міастенією, тяжкими електролітними порушеннями та порушеннями функції печінки та нирок.

Бретилію тозилат протипоказаний пацієнтам з фіксованим серцевим викидом, легеневою гіпертензією, стенозом аортального клапана, гострим порушенням мозкового кровообігу та тяжкою нирковою недостатністю.

[ 17 ], [ 18 ]

Переносимість та побічні ефекти

Найменша кількість побічних ефектів спостерігається при застосуванні лідокаїну. При застосуванні в терапевтичних дозах антиаритмічні препарати зазвичай добре переносяться пацієнтами. Інтоксикація лідокаїном (сонливість та дезорієнтація, що супроводжуються розвитком м'язових посмикувань, слухових галюцинацій та судом у важких випадках) практично не зустрічається в практиці кардіоанестезіології та спостерігається переважно при застосуванні лідокаїну для регіонарної анестезії. Побічні ефекти аденозину незначні через короткий термін його дії. Серйозні побічні ефекти трапляються вкрай рідко.

Більшість побічних ефектів антиаритмічних препаратів пов'язані з їх основними електрофізіологічними діями. Через подовження AV-провідності багато антиаритмічних препаратів можуть спричиняти брадикардію. Ймовірність її розвитку зростає зі збільшенням дози. Так, аденозин при збільшенні дози може спричинити виражену брадикардію, яка швидко минає після припинення інфузії препарату або внутрішньовенного введення атропіну. Брадикардія рідко виникає при введенні нібентану. Лідокаїн та бретилію тозилат не викликають розвитку брадикардії, оскільки не подовжують AV-провідність.

Багато антиаритмічних препаратів характеризуються більшою чи меншою мірою аритмогенним ефектом, який може проявлятися в розвитку небезпечних шлуночкових аритмій, таких як torsades de pointes. Ця аритмія найчастіше розвивається при призначенні препаратів, що подовжують інтервал QT: препаратів класів IA та III. Хоча аміодарон, як і інші препарати III класу, викликає блокаду калієвих каналів і, відповідно, подовжує інтервал QT, розвиток шлуночкової тахікардії рідко спостерігається при його внутрішньовенному введенні. Тому незначне подовження QT не є показанням до припинення його прийому. Лідокаїн, як і інші антиаритмічні препарати, що викликають блокаду натрієвих каналів, уповільнює збудження шлуночків, і тому у пацієнтів з AV-блокадою, залежною лише від ідіовентрикулярного ритму, при застосуванні лідокаїну може розвинутися асистолія. Подібна ситуація може спостерігатися при профілактичному застосуванні лідокаїну після зняття аортального затискача з метою відновлення синусового ритму після одноразової дефібриляції. Пропафенон має пригнічуючу дію на синусовий вузол і може спричинити слабкість синусового вузла, а при швидкому введенні – зупинку серця. У рідкісних випадках можлива AV-дисоціація. Застосування аденозину у великих дозах може спричинити пригнічення активності синусового вузла та шлуночкового автоматизму, що може призвести до тимчасової втрати серцевих циклів.

Усі антиаритмічні препарати здатні знижувати артеріальний тиск більшою чи меншою мірою. Цей ефект найбільш виражений у бретилія тозилату, який за механізмом дії є симпатолітичним засобом. Бретилія тозилат накопичується в периферичних адренергічних нервових закінченнях. Спочатку переважає симпатоміметичний ефект завдяки вивільненню норадреналіну. Згодом бретилія тозилат блокує вивільнення норадреналіну, що пов'язано з адренергічною блокадою нейрона. Це може проявлятися розвитком тяжкої гіпотензії.

Антиаритмічні препарати I класу та аміодарон можуть посилити або навіть спричинити серцеву недостатність, особливо на тлі зниженої скоротливості лівого шлуночка через негативний інотропний ефект цих препаратів. Лідокаїн має виражений негативний інотропний ефект лише за високих концентрацій препарату в плазмі крові.

Антиаритмічні препарати класу IA викликають низку побічних ефектів, зумовлених антихолінергічною дією, які проявляються сухістю у роті, порушенням акомодації, утрудненим сечовипусканням, особливо у літніх пацієнтів з гіпертрофією передміхурової залози. Антихолінергічна дія менш виражена при введенні прокаїнаміду.

Пропафенон, аміодарон та аденозин можуть викликати бронхоспазм. Однак ця дія ґрунтується на різних механізмах. Бронхоспастична дія пропафенону та аміодарону зумовлена їхньою здатністю блокувати бета-адренергічні рецептори бронхів. Аденозин може провокувати (рідко) розвиток бронхоспазму переважно у людей, які страждають на бронхіальну астму. Взаємодія аденозину у цих пацієнтів з A2b-підтипом аденозинових рецепторів призводить до вивільнення гістаміну, який потім викликає бронхоспазм через стимуляцію H1-рецепторів.

Інші побічні ефекти аденозину включають здатність знижувати опір легеневих судин, збільшувати внутрішньолегеневе шунтування та знижувати насичення артеріальної крові киснем (SaO2) шляхом пригнічення легеневої гіпоксичної вазоконстрикції, подібно до НГ та ННГ, хоча й у значно меншій мірі. Аденозин може спричиняти ниркову вазоконстрикцію, що супроводжується зниженням ниркового кровотоку, швидкості клубочкової фільтрації та діурезу.

Застосування пропафенону, як і прокаїнаміду, може бути пов'язане з розвитком алергічної реакції.

Лідокаїн, маючи властивості місцевих анестетиків, може викликати побічні ефекти з боку центральної нервової системи (судоми, непритомність, зупинку дихання) лише при введенні токсичних доз.

Взаємодія

Антиаритмічні препарати мають досить широкий спектр лікарських взаємодій як фармакодинамічного, так і фармакокінетичного характеру.

Прокаїнамід посилює дію антиаритмічних, антихолінергічних та цитостатичних засобів, а також міорелаксантів. Препарат знижує активність протиміастенічних засобів. Взаємодії прокаїнаміду з варфарином та дигоксином не відзначено.

Введення лідокаїну з бета-адреноблокаторами збільшує ймовірність гіпотензії та брадикардії. Пропранолол та циметидин підвищують концентрацію лідокаїну в плазмі, витісняючи його зі зв'язування з білками та уповільнюючи його інактивацію в печінці. Лідокаїн посилює дію внутрішньовенних анестетиків, снодійних та седативних засобів, а також міорелаксантів.

Циметидин пригнічує систему Р450 та може уповільнювати метаболізм пропафенону. Пропафенон підвищує концентрацію дигоксину та варфарину та посилює їх ефект, що слід враховувати пацієнтам, які тривалий час отримували глікозиди. Пропафенон знижує виведення метопрололу та пропранололу, тому їх дози слід зменшити при застосуванні пропафенону. Спільне застосування з місцевими анестетиками підвищує ймовірність ураження ЦНС.

Застосування аміодарону у пацієнтів, які одночасно отримують дигоксин, сприяє витісненню останнього зі зв'язування з білками та підвищує його концентрацію у плазмі. Аміодарон у пацієнтів, які отримують варфарин, теофілін, хінідин, прокаїнамід, знижує їх кліренс. В результаті посилюється ефект цих препаратів. Одночасне застосування аміодарону та бета-адреноблокаторів підвищує ризик розвитку гіпотензії та брадикардії.

Застосування бретилія тозилату з іншими антиаритмічними препаратами іноді знижує його ефективність. Бретилія тозилат підвищує токсичність серцевих глікозидів, посилює пресорний ефект внутрішньовенних катехоламінів (норадреналіну, добутаміну). Бретилія тозилат може посилювати гіпотензивний ефект вазодилататорів, що застосовуються одночасно.

Дипіридамол посилює дію аденозину, блокуючи його поглинання клітинами та уповільнюючи його метаболізм. Дія аденозину також посилюється карбамазепіном. На противагу цьому, метилксантини (кофеїн, амінофілін) є антагоністами та послаблюють його дію.

Застереження

Усі антиаритмічні препарати слід застосовувати під безперервним моніторингом ЕКГ та безпосередньою реєстрацією артеріального тиску, що дозволяє своєчасно спостерігати за можливими побічними ефектами або передозуванням препарату.

Для корекції можливої гіпотензії анестезіолог повинен завжди мати під рукою вазопресори. Після закінчення інфузії ібутиліду необхідно контролювати ЕКГ протягом щонайменше 4 годин до відновлення нормального інтервалу QT. У разі розвитку аритмогенного ефекту ААС пацієнту внутрішньовенно вводять препарати калію та магнію; проводять кардіоверсію або дефібриляцію; якщо ритм уповільнюється, призначають атропін та бета-адренергічні стимулятори.

Незважаючи на те, що лідокаїн у терапевтичній дозі не викликає значного зниження скоротливості міокарда, його слід з обережністю призначати пацієнтам з гіповолемією (ризик розвитку тяжкої гіпотензії), а також пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю зі зниженою скоротливістю міокарда. Перед застосуванням пропафенону слід визначити електролітний баланс пацієнта (особливо рівень калію в крові). У разі розширення комплексу більш ніж на 50% прийом препарату слід припинити.

Антиаритмічні препарати I класу слід застосовувати з обережністю пацієнтам з ураженням печінки та нирок, у яких більша ймовірність розвитку побічних ефектів та токсичних ефектів.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]