Антиаритмічні препарати

У анестезіологічної і реанімаційної практиці в першу чергу знайшли застосування антиаритмічні препарати, які надають швидкий Купируются ефект, які можна вводити парентерально і які не мають великого числа довготривалих побічних ефектів.

Порушення ритму серця досить часто зустрічаються в кардіоанестезіологіческой практиці, причому деякі з них мають важливе прогностичне значення і можуть призводити до серйозних ускладнень. Тому розуміння етіології і лікування порушень ритму, що виникають під час операції, має велике значення для безпеки хворого. Порушення ритму серця, найбільш важливими з яких є аритмії шлуночкового походження, можуть розвиватися при ішемії та інфаркті міокарда, підвищеній збудливості міокарда в силу різних причин, серцевої недостатності і навіть при дуже поверхневому рівні анестезії і маніпуляціях на серце. В останньому випадку для купірування шлуночкової екстрасистолії анестезіологу буває досить поглибити анестезію і аналгезії введенням 0,1 або 0,2 мг фентанілу.

Клінічними станами, що призводять до розвитку порушень ритму, є введення інгаляційних анестетиків, зміна кислотно-лужного та електролітного балансів (гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпомагнезіемія, ацидоз), температурні порушення (гіпотермія), гіпоксія. Так, в результаті інтенсивного переходу калію в клітини під впливом підвищеного рівня катехоламінів плазми може розвинутися гіпокаліємія, яка при ішемії і гострому інфаркті міокарда, а також при серцевій недостатності сприяє розвитку порушень ритму серця. Тому анестезіологу важливо ідентифікувати і лікувати першопричину порушень ритму.

Класифікація антиаритмічних засобів (ААС). Відповідно до найбільш широко поширеною класифікацією Вогана Вільямса (Vaughan Williams) виділяють 4 класу ААС. ААС класифікуються залежно від набору електрофізіологічних властивостей, завдяки яким вони викликають зміни швидкості деполяризації і реполяризації клітин провідної системи серця.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Антиаритмічні препарати: місце в терапії

При лікуванні порушень ритму в практиці анестезіолога велике значення в першу чергу мають встановлення по можливості причини розвитку порушень ритму у хворого, а потім правильний вибір того чи іншого ЛЗ, а також оптимальної тактики лікування.

Анестезіологу необхідно виключити неадекватність анестезії, наявність порушень електролітного балансу, виникнення у хворого серцевої недостатності, порушення провідності внаслідок тих чи інших причин (ішемія, надмірна кількість введеного кардіоплегічного розчину, залишкові явища холодової кардіоплегії) і тільки потім виробити тактику лікування.

При внутрішньосерцевих маніпуляціях під час операцій на серці у хворих може розвинутися екстрасистолія, нерідко політопна. Профілактичне застосування в цих випадках розчину лідокаїну в поєднанні з переливанням 20% розчину глюкози з калієм, так званої «поляризующей» суміші, дозволяє, якщо не виключити їх розвиток (це неможливо), то, у всякому разі, зменшити ризик розвитку ФЖ або виникнення миготливої аритмії. Механізм стабілізуючого дії глюкози в цьому випадку полягає в підвищенні вмісту глікогену для потенційного використання глюкози в якості енергетичного матеріалу, поліпшення функції K + -Na + насоса, необхідного для стабілізації клітинної мембрани, зменшенні утворення вільних радикалів, зміщенні метаболізму з ліполітичного на гликолитический, зниженні рівня вільних жирних кислот і зменшенні до мінімуму порушень функції мітохондрій. Ці властивості доповнюються позитивним інотропним дією додається в розчин інсуліну. Його позитивний інотропний ефект прирівнюється до інфузії допаміну в дозі 3-4 мкг / кг / хв.

Найбільш ефективним ЛЗ для купірування розвилася під час операції пароксизмальної суправентрикулярної тахікардії є використання короткодіючого бета-блокатора есмололу, а у хворих на ішемічну хворобу серця під час операцій АКШ введення аденозину, особливо у хворих в умовах гіповолемії, оскільки він знижує споживання кисню міокардом на 23%. Лише в крайніх випадках, при відсутності ефекту від медикаментозної терапії, вдаються до проведення дефібриляції. При розвитку у хворого під час операції миготливої аритмії або тріпотіння передсердь (досить рідко) тактика лікування визначається рівнем артеріального тиску. При збереженні у хворого стабільного АТ слід провести корекцію водно-електролітного балансу, перелити розчин калію або «поляризующую» суміш; при наявності ознак серцевої недостатності ввести дігоксин. У разі зниження артеріального тиску слід негайно провести кардіоверсію.

Аденозин ефективний при пароксизмальних суправентрикулярних тахікардіях, обумовлених поверненням імпульсу, в т.ч. При пароксизмах у хворих з синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW). Раніше вважалося, що аденозин є ЛЗ вибору для екстреної терапії пароксизмальних надшлуночкових тахікардії, але в даний час в анестезіологічної практиці в більшості випадків доцільно використовувати короткодіючі бета-блокатори типу есмололу, оскільки використання аденозину для цих цілей в дозах, купирующих порушення ритму, може викликати виражену гіпотонію, для корекції якої можуть знадобитися вазопресори. Одноразове введення аденозину дозволяє встановити походження тахікардії з широким комплексом QRS на ЕКГ (тобто шлуночкова або суправентрикулярна з порушеною провідністю). У разі останньої атріовентрикулярнаблокада аденозином виявляє бета-хвилі і дозволяє поставити діагноз.

Найбільш ефективним ЛЗ для лікування шлуночкових екстрасистол є лідокаїн, який став по суті єдиним ЛЗ в широкій анестезіологічної практиці, застосовуваним для швидкого і ефективного лікування шлуночкових екстрасистолій. Гарне профілактичну дію у хворих зі схильністю до шлуночкових порушень ритму надає використання лідокаїну в розчині препаратів калію або «поляризующей» суміші. При виникненні шлуночкових екстрасистол (більше 5 за хвилину), багатофокусного, групових необхідно переконатися в адекватності анестезії і при необхідності поглибити анестезію і аналгезії введенням 0,2-0,3 мг фентанілу. При наявності гіпокаліємії необхідно коригувати її переливанням глюкозо-калієвої суміші з інсуліном або повільним введенням препаратів калію і магнію. Лідокаїн вводять в дозі 1 мг / кг (зазвичай 80 мг) в 20 мл фізіологічного розчину, при відсутності ефекту введення ЛЗ повторюють у тій же дозі. Одночасно в розчин глюкозо-калієвої суміші або лактат Рінгера (500 мл) додають 200 мг лідокаїну і вводять в / в крапельно зі швидкістю 20- 30 мкг / кг / хв для попередження «терапевтичного вакууму», що утворюється в результаті швидкого перерозподілу ЛЗ.

Лідокаїн є ЛЗ вибору при лікуванні ФЖ після кардіоверсії. При безуспішних спробах дефібриляції хороший ефект нерідко надає попереднє в / в введення лідокаїну в дозі 80-100 мг на тлі більш швидкого переливання глюкозо-калієвої суміші. Лідокаїн з успіхом використовують для профілактики виникнення шлуночкових порушень ритму при внутрішньосерцевих операціях під час маніпуляцій на серці, діагностичних внутрішньосерцевих дослідженнях і ін.

В даний час бретілія тозилат рекомендують застосовувати в якості другого ЛЗ вибору при лікуванні ЗТ і ФЖ, коли контршок і лідокаїн виявляються неефективними, при розвитку повторної ФЖ, незважаючи на введення лідокаїну. Його можна використовувати також при стійких шлуночкових тахіаритмія. Правда, в цих випадках ЛЗ вибору можуть бути бета-блокатори, зокрема есмолол. Антиаритмічні препарати застосовують у вигляді одноразового в / в введення в дозі 5 мг / кг або безперервної інфузії зі швидкістю 1-2 мг / 70 кг / хв. Бретілія тозилат нерідко ефективний при аритміях, викликаних інтоксикацією глікозидами.

Аміодарон є ефективним антиаритмічну препаратом при різних порушеннях ритму, включаючи наджелудоч-кові і шлуночковіекстрасистолії, при рефрактерної суправентрикулярної тахікардії, особливо пов'язаної з синдромом WPW, і ФЖ, при миготливої аритмії, тріпотіння передсердь. Найбільш ефективний аміодарон при хронічних аритміях. При миготливої аритмії він уповільнює шлуночковий ритм і може відновлювати синусовий ритм. Його використовують для підтримки синусового ритму після кардіоверсії при мерехтінні або тріпотіння передсердь. ЛЗ завжди слід застосовувати з обережністю, оскільки навіть короткочасне його використання може привести до серйозної інтоксикації. У анестезіологічної практиці це ЛЗ практично не використовується багато в чому через тривалого часу, необхідного для досягнення ефекту і тривалого збереження побічних ефектів. Найчастіше його застосовують у післяопераційному періоді у кардіохірургічних хворих.

Пропафенон використовують для купірування шлуночкової екстрасистолії, пароксизмальної ШТ, миготливої аритмії, з метою профілактики рецидивів, предсердно-шлуночкової реципрокной тахікардії, рецидивуючої надшлуночкової тахікардії (синдром WPW). У анестезіологічної практиці це ЛЗ не знайшло застосування внаслідок наявності інших, більш ефективних і швидкодіючих ЛЗ.

Нібентан використовується для профілактики і купірування стійкою ШТ і фібриляції, купірування надшлуночкових і шлуночкових порушень ритму, лікування стійких шлуночкових тахіаритмій, а також для купірування гостро розвиваються або стійких тріпотіння і мерехтіння передсердь. Менш ефективним він виявився при купировании передсердної екстрасистолії. ЛЗ в основному використовується в практиці реанімації та інтенсивної терапії.

Основним показанням для використання ибутилида є гостро розвинулися тріпотіння або мерехтіння передсердь, при якому він забезпечує відновлення синусового ритму у 80-90% хворих. Основним обмежуючим застосування властивістю є відносно частий аритмогенного ефект (в 5% розвивається шлуночкова аритмія типу «пірует») і в зв'язку з цим необхідність моніторувати ЕКГ протягом 4 годин після введення ЛЗ.

Ібутилід застосовують для лікування і профілактики надшлуночкових, вузлових і шлуночкових порушень ритму, особливо у випадках, що не піддаються терапії лідокаїном. З цією метою ЛЗ вводять в / в повільно в дозі 100 мг (близько 1,5 мг / кг) з 5-хвилинними інтервалами до досягнення ефекту або сумарної дози 1 г, під постійним контролем артеріального тиску і ЕКГ. Його також використовують для лікування тріпотіння передсердь і пароксизмальної миготливої аритмії. У разі розвитку гіпотонії або розширення комплексу QRS на 50% або більше введення ЛЗ припиняють. При необхідності для корекції гіпотонії вдаються до введення вазопресорів. Для підтримки ефективної терапевтичної концентрації в плазмі (4-8 мкг / мл) ЛЗ вводять крапельно зі швидкістю 20-80 мкг / кг / хв. Однак через вираженого негативного інотропного дії і часто спостерігається реакції підвищеної чутливості хворих до цього ЛЗ, а також наявності більш легко керованих і менш токсичних ЛС в анестезіологічної практиці він використовується порівняно рідко.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Механізм дії і фармакологічні ефекти

Точні механізми і місця дії багатьох антиаритмічних засобів остаточно ще не з'ясовані. Проте, більшість з них працюють схожим чином. Антиаритмічні препарати зв'язуються з каналами і воротами, контролюючими іонні потоки через мембрани серцевих клітин. В результаті змінюються швидкість і тривалість фаз потенціалу дії, відповідно до цього змінюються основні електрофізіологічні властивості серцевої тканини: швидкість проведення, рефрактерность і автоматизм.

Під час фази 0 відбувається швидка деполяризація клітинної оболонки, обумовлена швидким надходженням іонів натрію через канали, вибірково пропускають ці іони.

• Фаза 1 характеризується коротким початковим періодом швидкої реполяризуется-ції, головним чином за рахунок виходу з клітини іонів калію.
• Фаза 2 відображає період сповільненою реполяризації, що відбувається в основному за рахунок повільного надходження іонів кальцію з позаклітинного простору в клітину через кальцієві канали.
• Фаза 3 - це 2-й період швидкої реполяризації, протягом якої іони калію виходять з клітини.
• Фаза 4 характеризує стан повної реполяризації, під час якої іони калію знову надходять в клітину, а іони натрію і кальцію виходять з неї. Протягом цієї фази вміст клітини, яка розряджається автоматично, поступово стає менш негативним, до тих пір, поки не буде досягнутий потенціал (поріг), що дозволить пройти швидкої деполяризації (фаза 0), і весь цикл повторюється. Клітини, які самі по собі не мають автоматизму, залежать від переходу потенціалу дії від інших клітин для того, щоб почалася деполяризація.

Основною характеристикою ААС класу I є їх здатність блокувати швидкі натрієві канали. Разом з тим багато хто з них надають блокуючу дію і на калієві канали, хоча і більш слабке, ніж антиаритмічні препарати III класу. Відповідно вираженості натрій і калій блокуючого дії ЛЗ I класу підрозділяються на 3 підкласи: IA, IB і 1С.

Антиаритмічні препарати класу IA, блокуючи швидкі натрієві канали, уповільнюють фазу 0 потенціалу дії і помірно уповільнюють швидкість проведення імпульсу. Завдяки блокаді калієвих каналів подовжуються потенціал дії і рефрактерність. Ці електрофізіологічні ефекти проявляються як в передсердній, так і в шлуночкової тканинах, тому антиаритмічні препарати класу IA мають потенційну ефективність при передсердних і шлуночкових тахіаритмія. Антиаритмічні препарати здатні пригнічувати автоматизм синусового вузла, що частіше проявляється при його патології.

Антиаритмічні препарати класу IB надають відносно мала вплив на швидкі натрієві канали при нормальних частотах серцевого ритму, а значить, і на швидкість проведення. Їх основний ефект полягає в зменшенні тривалості потенціалу дії і, як наслідок, вкороченні рефрактерних періодів. Однак при високій частоті серцевого ритму, а також на тлі ішемії, гіпокаліємії або ацидозу деякі антиаритмічні препарати, наприклад лідокаїн, можуть істотно сповільнювати деполяризацію і швидкість проведення імпульсу. На передсердя антиаритмічні засоби IB впливають незначно (за винятком фенітоїну) і тому корисні тільки для лікування шлуночкових аритмій. Антиаритмічні препарати пригнічують автоматизм синусового вузла. Так, лідокаїн здатний пригнічувати як нормальний автоматизм, так і аномальний, що може привести до асистолії при його введенні на фоні шлуночкового вислизає ритму.

Для ЛЗ класу 1С характерно виражене дію на швидкі натрієві канали, тому що вони мають повільної кінетикою зв'язування, що визначає суттєве уповільнення швидкості проведення навіть при нормальних частотах серцевого ритму. Вплив цих ЛЗ на реполяризацию незначне. Антиаритмічні препарати класу 1С надають порівнянний ефект на предсердную і шлуночкову тканини і корисні при передсердних, шлуночкових тахіаритмія. Антиаритмічні препарати пригнічують автоматизм синусового вузла. На відміну від інших антиаритмічні засоби 1С класу пропафенон сприяє невеликого збільшення рефрактерних періодів в усіх тканинах серця. Крім того, пропафенон має помірно виражене бета-блокуючу і кальцій-блокуючу властивості.

До ЛЗ класу II відносяться бета-адреноблокатори, основне антиаритмічну дію яких полягає в придушенні аритмогенних ефектів катехоламінів.

Загальний механізм антиаритмічної ефекту ЛЗ класу III полягає в подовженні потенціалу дії шляхом блокування калієвих каналів, які опосередковують реполяризацию, і збільшенні таким чином рефрактерних періодів серцевої тканини. Всі представники цього класу ЛЗ мають додаткові електрофізіологічні властивості, що вносять свій внесок в їх ефективність і токсичність. ЛЗ характерна зворотна частотна залежність, тобто при повільному серцевому ритмі подовження потенціалу дії найбільш виражено, а при учащении ЧСС вираженість ефекту зменшується. Цей ефект, однак, слабо виражений у аміодарону. На відміну від інших антиаритмічні засоби класу III, аміадорон здатний помірно блокувати і натрієві канали, викликати неконкурентну блокаду бета-блокатори, а також в деякій мірі викликати блокаду кальцієвих каналів.

Бретілія тозилат за своїми фармакодинамическим властивостями належить до периферичних симпатолітиками. Антиаритмічні препарати надає двофазне дію, стимулює вихід норадреналіну з пресинаптичних нервових закінчень, чим і пояснюється розвиток гіпертензії і тахікардії відразу після його введення. У 2-й фазі антиаритмічні препарати попереджає вихід медіатора в синаптичну щілину, викликаючи периферичну адренергічну блокаду і хімічну симпатектомію серця. 3-тя фаза дії полягає в блокаді повторного поглинання катехоламінів. З цієї причини його раніше використовували як гіпотензивний засіб, але до нього швидко розвивається толерантність, і в даний час для лікування гіпертензії ЛЗ не застосовують. Бретілія тозилат знижує поріг фібриляції (знижує необхідну для дефібриляції потужність розряду) і попереджає рецидив фібриляції шлуночків (ФШ) і шлуночкової тахікардії (ШТ) у хворих з вираженою серцевою патологією.

Соталол володіє одночасно властивостями некардиоселективного бета-блокатора і антиаритмічні препарати класу III, оскільки подовжує серцевий потенціал дії в передсердях і шлуночках. Соталол викликає залежне від дози збільшення інтервалу Q-Т.

Нібентан викликає збільшення тривалості потенціалу дії в 2- 3 рази більше виражене в порівнянні з таким у соталола. При цьому він не впливає на силу скорочення папілярних м'язів. Нібентан знижує частоту шлуночкової екстрасистолії, підвищує поріг розвитку ФЖ. В цьому відношенні він в 5-10 разів перевищує ефективність соталолу. Антиаритмічні препарати не впливає на автоматизм синусового вузла, внутрішньопередсердну, АВ і внутрішньошлуночкову провідність. Він має виражений антиаритмічний ефект у хворих з тріпотінням або мерехтінням передсердь. Ефективність його у хворих зі стійким тріпотінням або мерехтінням передсердь становить 90 і 83%, відповідно. Менш виражений ефект він робить при купировании передсердної екстрасистолії.

Ібутилід є новим унікальним ЛЗ класу III, тому що він подовжує потенціал дії переважно шляхом блокади входять натрієвих потоків, а не виходять калієвих. Як і соталол, ібутилід викликає залежне від дози подовження інтервалу Q-Т. Ібутилід в невеликому ступені урежаєт частоту синусового ритму і уповільнює АВ провідність.

До класу VI ААС відносяться верапаміл і дилтіазем. Ці антиаритмічні препарати інгібують повільні кальцієві канали, відповідальні за деполяризацію двох основних структур: З А і АВ вузлів. Верапаміл і дилтіазем пригнічують автоматизм, уповільнюють проведення і збільшують рефрактерність в СА і АВ вузлах. Як правило, вплив блокаторів кальцієвих каналів на міокард передсердь і шлуночків мінімально або відсутній. Однак повільні кальцієві канали беруть участь у розвитку як ранніх, так і пізніх слідів деполяризації. Антиаритмічні препарати класу VI здатні пригнічувати слідові деполяризації і аритмії, які вони викликають. У рідкісних випадках верапаміл і дилтіазем використовують для лікування шлуночкових аритмій.

Механізм антиаритмічної дії аденозину - ЛЗ, що не входить в класифікацію Вогана Вільямса, пов'язаний з підвищенням провідності калію і придушенням викликаного цАМФ входу Са2 + в клітину. В результаті розвивається виражена гиперполяризация і придушення кальційзалежних потенціалів дії. При одноразовому введенні аденозин викликає пряме пригнічення провідності в АВ вузлі і збільшує його рефрактерность, надаючи незначний вплив на СА вузол.

Аритмогенність ефект. Антиаритмічні препарати, крім антиаритмічного, здатні викликати аритмогенного ефект, тобто можуть самі провокувати аритмії. Це властивість ААС безпосередньо пов'язано з їх основними механізмами дії, а саме зі зміною швидкості проведення та тривалості рефрактерних періодів. Так, зміна швидкості проведення або рефрактерності в різних ділянках петлі ре-ентр здатне усунути критичні співвідношення, при яких відбувається ініціювання та збереження реципрокних аритмій. Частіше за інших посилення реципрокних аритмій викликають антиаритмічні препарати класу 1С, тому що вони виражено уповільнюють швидкість проведення. У дещо меншою мірою це властивість виражено у ЛЗ класу IA, ще менше у ЛС IB і III класів. Цей вид аритмій частіше спостерігається у пацієнтів із захворюваннями серця.

Тахіаритмії типу «пірует» - ще один вид аритмогенного дії ААС. Цей вид аритмії проявляється поліморфними ЗТ, викликаними подовженням інтервалу Q-Т або іншими аномаліями реполяризації. Причиною цих аритмій вважається розвиток ранніх слідів деполяризації, які можуть бути наслідком застосування ААС класів IA і III. Токсичні дози дигоксину теж можуть викликати поліморфну ЗТ, але за рахунок утворення пізніх слідів деполяризації. Для надання такої виду аритмій наявність захворювань серця не обов'язково. Вони розвиваються, якщо який-небудь фактор, наприклад антиаритмічні препарати, подовжує потенціал дії. Тахікардія типу «пірует» найчастіше виникає в перші 3-4 дні лікування, що вимагає моніторування ЕКГ.

Гемодинамічні ефекти. Більшість ААС впливають на показники гемодинаміки, що в залежності від їх вираженості обмежує можливості їх застосування, виступаючи як побічні ефекти. Найменший вплив на рівень артеріального тиску і скоротність міокарда надає лідокаїн. Введення лідокаїну в дозі 1 мг / кг супроводжується лише короткочасним (на 1-3-й хвилині) зниженням УОС і МОС, роботи ЛШ на 15, 19 і 21% від вихідного рівня. Деякий зменшення частоти серцевих скорочень (5 ± 2) спостерігається лише на 3-й хвилині. Вже на 5-й хвилині вищевказані показники не відрізняються від вихідних.

Виражену гіпотензивну дію мають антиаритмічні препарати класу IA, особливо при в / в введенні, і бретілія тозилат, в меншій мірі це властиво ЛЗ інших класів. Аденозин розширює коронарні і периферичні артерії, викликаючи зниження артеріального тиску, проте ефекти ці короткочасні.

Дизопірамід володіє найбільш вираженим негативним ефектом, через якого його не рекомендують призначати хворим із серцевою недостатністю. Прокаїнамід надає значно слабшу дію на скоротність міокарда. Помірно вираженим ефектом володіє пропафенон. Аміодарон викликає розширення периферичних судин, ймовірно, за рахунок а-адреноблокуючими дії і блокади кальцієвих каналів. При в / в введенні (5-10 мг / кг) аміодарон викликає зниження скоротливості міокарда, що виражається в зменшенні фракції вигнання ЛШ, величини першої похідної швидкості наростання тиску в аорті (dP / dUDK), середнього тиску в аорті, КДДлж, ОПС і СВ .

Фармакокінетика

Прокаїнамід легко всмоктується в шлунку, його ефект проявляється в межах години. При в / в введенні ЛЗ починає діяти майже негайно. Терапевтичний рівень ЛЗ в плазмі становить зазвичай від 4 до 10 мкг / мл. Менше 20% ЛЗ зв'язується з білками плазми. Т1 / 2 його становить 3 год. Метаболізація ЛЗ в печінці здійснюється шляхом ацетилювання. Основний метаболіт N-ацетілпрокаінамід виявляє антиаритмічну дію (подовжує реполяризацию), токсично діє і виділяється нирками. Т1 / 2 N-ацетілпрокаінаміда становить 6-8 ч. У хворих з порушенням функції печінки або нирок або при зниженні кровопостачання цих органів (наприклад, при серцевій недостатності) виділення пуття інаміда і його метаболіти з організму значно сповільнюється, що вимагає зменшення використовуваної дози ЛЗ . Інтоксикація розвивається при концентрації ЛЗ в плазмі більше 12 мкг / мл.

Антиаритмічний ефект лідокаїну в більшій мірі визначає концентрація його в ишемизированном міокарді, тоді як зміст його в венозної або артеріальної крові і в здорових ділянках міокарда не має істотного значення. Зниження концентрації лідокаїну в плазмі крові після його в / в введення, як і при введенні багатьох інших ЛЗ, має двофазний характер. Відразу після в / в введення ЛЗ знаходиться в основному в плазмі крові, а потім переноситься в тканини. Період, протягом якого відбувається переміщення ЛЗ в тканини, називається фазою перерозподілу, тривалість її у лідокаїну становить 30 хв. По завершенні цього періоду відбувається повільне зниження рівня вмісту ЛЗ, зване фазою зрівноважування, або виведення, протягом якої рівні вмісту ЛЗ в плазмі крові і тканинах знаходяться в рівноважному стані. Таким чином, дія ЛЗ буде оптимальним, якщо зміст його в клітинах міокарда наближатиметься до концентрації його в плазмі крові. Так, після введення дози лідокаїну його противоаритмическое дія проявляється в ранньому періоді фази розподілу і припиняється, коли зміст його падає нижче мінімально ефективного. Тому для досягнення ефекту, який зберігався б і під час фази зрівноважування, слід вводити велику початкову дозу або вчинити повторне введення невеликих доз ЛЗ. Т1 / 2 лідокаїну становить 100 хв. Близько 70% ЛЗ зв'язується з білками плазми, 70- 90% введеного лідокаїну метаболізується в печінці з утворенням моноетіл-гліцин-ксілідіда і гліцин-ксілідіда, що володіють антиаритмічну дію. Близько 10% лідокаїну виділяється з сечею в незміненому вигляді. Продукти метаболізму також виділяються нирками. Токсична дія лідокаїну після в / в введення обумовлено накопиченням в організмі моноетіл-гліцин-ксілідіда. Тому у хворих з порушенням функції печінки або нирок (хворі з хронічною нирковою недостатністю), а також у хворих з явищами серцевої недостатності, осіб похилого віку доза, що вводиться в / в ЛС повинна складати приблизно 1/2 від такої у здорових. Терапевтична концентрація лідокаїну в плазмі коливається від 1,5 до 5 мкг / мл, клінічні ознаки інтоксикації проявляються при утриманні його в плазмі вище 9 мкг / мл.

Пропафенон майже повністю (85 97%) зв'язується з білками крові і тканин. Обсяг розподілу становить 3 4 л / кг. Метаболізм ЛЗ здійснюється в печінці за участю цитохромної системи Р450 з утворенням активних продуктів розщеплення: 5-гідроксипропафенон, N-депропілпропафенон. Переважна кількість людей мають швидкий типом метаболізірованія (окислення) цього ЛЗ. Т1 / 2 для них становить 2-10 год (в середньому 5,5 ч). Приблизно у 7% хворих окислення здійснюється з повільною швидкістю. Т1 / 2 у таких людей становить 10-32 год (в середньому 17,2 год). Тому при введенні еквівалентних доз концентрація ЛЗ в плазмі у них вище, ніж у інших осіб. 15-35% метаболітів виводиться нирками, більша частина ЛЗ виводиться з жовчю у вигляді глюкуронідів та сульфатів.

Особливістю фармакокінетики аміодарону є тривалий Т1 / 2, що становить від 14 до 107 днів. Ефективна концентрація в плазмі дорівнює приблизно 1-2 мкг / мл, тоді як концентрація в серце приблизно в 30 разів вище. Великий обсяг розподілу (1,3-70 л / кг) вказує на те, що в крові залишається невелика кількість ЛЗ, що викликає необхідність введення навантажувальної дози. Внаслідок високої розчинності Аміо-Дарона в жирах відбувається істотне накопичення його в жировій і інших тканинах організму. Повільне досягнення ефективної терапевтичної концентрації ЛЗ в крові навіть при в / в введенні (5 мг / кг протягом 30 хв) обмежує ефективне його використання під час операції. Навіть при великих навантажувальних дозах потрібно 15- 30 днів для насичення тканинних депо аміодароном. При виникненні побічних ефектів вони довго зберігаються і після скасування ЛЗ. Аміодарон майже повністю метаболізується в печінці і виводиться з організму з жовчю і через кишечник.

Бретілія тозилат вводиться тільки в / в, так як погано всмоктується в кишечнику. Антиаритмічні засоби активно захоплюються тканинами. Через кілька годин після введення концентрація бретілія тозилата в міокарді може в 10 разів перевищувати його рівень в сироватці. Максимальна концентрація в крові досягається через 1 год, а максимальний ефект через - 6-9 ч. ЛЗ виділяється нирками на 80% в незміненому вигляді. Т1 / 2 становить 9 год. Тривалість дії бретілія тозилата після одноразового введення коливається від 6 до 24 год.

Т1 / 2 нібентана після в / в введення становить 4 год, кліренс його дорівнює 4,6 мл / хв, а час циркуляції в організмі - 5,7 ч. У хворих з суправентрикулярної тахікардією Т1 / 2 з судинного русла при введенні ЛЗ в дозі 0,25 мг / кг становить близько 2 год, кліренс дорівнює 0,9 л / хв, а обсяг розподілу становить 125 л / кг. Нібентан метаболізується в печінці з утворенням двох метаболітів, один з яких має значний антиаритмічну дію, схожим з таким у нібентана. ЛЗ виділяється з жовчю і через кишечник.

Через низьку всмоктуваності при прийомі всередину ібутилід застосовується виключно в / в. Близько 40% ЛЗ в плазмі крові зв'язується з білками плазми. Невеликий обсяг розподілу (11 л / кг) вказує на переважне збереження його в судинному руслі. Т1 / 2 становить близько 6 ч (від 2 до 12 год). Плазмовий кліренс ЛЗ наближається до швидкості печінкового кровотоку (близько 29 мл / хв / кг маси тіла). Метаболізація ЛЗ здійснюється переважно в печінці шляхом омега-окислення з подальшим бета-окислюванням гептиловий бічній ланцюжка ибутилида. З 8 метаболітів лише омега-гідроксилові метаболіт ибутилида володіє антиаритмічну активність. 82% продуктів метаболизации ЛЗ виділяються переважно нирками (7% в незміненому вигляді) і близько 19% з калом.

Аденозин після в / в введення захоплюється еритроцитами і ендотеліальними клітинами судин, в яких він швидко метаболізується під дією адено- зіндезамінази з утворенням електро-фізіологічно неактивних метаболітів інозину і аденозинмонофосфата. Так як метаболізм ЛЗ не пов'язаний з печінкою, наявність печінкової недостатності не впливає на Т1 / 2 аденозину, який дорівнює приблизно 10 сек. Аденозин виводиться нирками у вигляді неактивних сполук.

Класифікація антиаритмічних засобів

• клас I - блокатори швидких натрієвих каналів:
  • 1а (хінідин, прокаїнамід, дизопірамід, первинний бутартрат);
  • 1c (лідокаїн bumekain, мексилетин, фенітоїн);
  • (1s, пропафенон етацизин, lappakonitin, moritsizin);
• клас II - блокатори бета-блокатори (пропранолол, есмолол і ін.);
• клас III - блокатори калієвих каналів (аміодарон, бретілія тозилат, соталол, ібутилід, Нібентан);
• клас IV - блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, дилтіазем).

Як антиаритмічнихзасобів в практиці використовують і інші ліки, які по набору своїх електрофізіологічних властивостей не можуть бути віднесені ні в одну з груп класифікації Вогана Вільямса. До них відносяться серцеві глікозиди, солі магнію і калію, аденозин і деякі інші.

[20], [21], [22], [23], [24]

Протипоказання

Спільними протипоказаннями практично для всіх антиаритмічних препаратів є наявність АВ блокади різного ступеня, брадикардії, слабкості синусового вузла, подовження інтервалу Q-Т більше 440 мсек, гіпокаліємії, гіпомагніємії, серцевої недостатності та кардіогенного шоку.

Застосування ЛЗ протипоказане при підвищеній до них індивідуальної чутливості. При бронхіальній астмі та ХОЗЛ не призначають прокаїнамід, пропафенон, аміодарон і аденозин.

Прокаїнамід протипоказаний у хворих з порушеннями функції печінки і нирок, системний червоний вовчак, міастенію. Лідокаїн не показаний при наявності у хворого в анамнезі епілептиформних судом. Пропафенон не слід використовувати у хворих з міастенією, вираженими електролітними порушеннями, а також порушеннями функції печінки і нирок.

Бретілія тозилат протипоказаний у хворих з фіксованим СВ, легеневою гіпертензією, у хворих зі стенозом аортального клапана, при гострому порушенні мозкового кровообігу, вираженій нирковій недостатності.

[18], [19]

Переносимість та побічні ефекти

Найменша кількість побічних реакцій спостерігається при застосуванні лідокаїну. При використанні в терапевтичних дозах антиаритмічні засоби зазвичай добре переноситься хворими. Інтоксикація лідокаїном (сонливість і дезорієнтація, з подальшим розвитком у важких випадках м'язових посмикувань, слухових галюцинацій і судом) практично не зустрічається в практиці кардіоанестезіолог і спостерігається в основному при використанні лідокаїну для цілей регионарной анестезії. Побічні ефекти аденозину незначні внаслідок короткочасності його дії. Серйозні побічні ефекти спостерігаються вкрай рідко.

Велика частина побічних ефектів антиаритмические препаратів пов'язана з їх основними електрофізіологічними діями. Завдяки подовженню АВ провідності багато Антиаритмічні препарати можуть викликати брадикардію. Імовірність її розвитку підвищується з підвищенням дози. Так, аденозин при збільшенні дози може викликати виражену брадикардію, яка швидко проходить після припинення інфузії ЛЗ або в / в введення атропіну. Брадикардія рідко виникає при призначенні нібентана. Лідокаїн і бретілія тозилат не викликають розвитку брадикардії, оскільки не подовжують АВ проведення.

Багато антиаритмічні препарати в більшій чи меншій мірі характеризуються аритмогенним ефектом, який може проявлятися розвитком небезпечних шлуночкових аритмій, наприклад шлуночкової тахікардії типу «пірует». Ця аритмія частіше розвивається при призначенні засобів, які подовжують інтервал Q-Т: ЛЗ класів IA і III. Хоча аміодарон так само, як і інші ЛЗ класу III, викликає блокаду калієвих каналів і, відповідно, подовжує інтервал Q-Т, при його в / в введенні рідко спостерігається розвиток ЗТ. Тому невелике подовження Q-Т не є показанням до припинення його введення. Лідокаїн подібно до інших антиаритмічних ЛЗ, що викликають блокаду натрієвих каналів, уповільнює збудження шлуночків, і тому у хворих з АВ блокадою, що залежать тільки від идиовентрикулярного ритму, при застосуванні лідокаїну може розвинутися асистолія. Подібну ситуацію можна спостерігати при профілактичному застосуванні лідокаїну після зняття затискача з аорти з метою домогтися відновлення синусового ритму після одноразової дефібриляції. Пропафенон володіє пригнічують на синусовий вузол і може викликати слабкість синусового вузла, а при швидкому введенні - зупинку серця. У рідкісних випадках можлива АВ дисоціація. Застосування аденозину в великих дозах може викликати пригнічення активності синусового вузла і автоматизму шлуночків, що може привести до минущого випадання серцевих циклів.

Всі антиаритмічні препарати в більшій чи меншій мірі здатні знижувати рівень артеріального тиску. Найбільшою мірою цей ефект виражений у бретілія тозилата, який за своїм механізмом дії є симпатолитическим засобом. Бретілія тозилат накопичується в периферичних адренергічних нервових закінченнях. Спочатку переважає симпатоміметичну дію внаслідок вивільнення норадреналіну. Надалі бретілія тозилат блокує викид норадреналіну, що пов'язано з адренергической блокадою нейрона. Це може проявлятися розвитком вираженої гіпотонії.

Антиаритмічні препарати класу I і аміодарон здатні посилювати або навіть викликати явища серцевої недостатності, особливо на фоні зниженої скоротливої функції ЛШ внаслідок негативного інотропного ефекту цих ЛЗ. У лідокаїну виражене негативне інотропну дію спостерігається тільки при високій концентрації ЛЗ в плазмі крові.

Антиаритмічні препарати класу IA викликають ряд побічних ефектів, обумовлених антихолінергічною дією, які проявляються сухістю в роті, порушенням акомодації, утрудненням сечовипускання, особливо у літніх хворих з гіпертрофією передміхурової залози. Антихолінергічну дію в меншій мірі виражено при введенні прокаїнаміду.

Пропафенон, аміодарон і аденозин можуть викликати бронхоспазм. Однак в основі цієї дії лежать різні механізми. Бронхоспастичний дію пропафенону і аміодарону обумовлено їх здатністю блокувати бета-адренорецептори бронхів. Аденозин може провокувати (досить рідко) розвиток бронхоспазму в основному в осіб, які страждають на бронхіальну астму. Взаємодія аденозину у цих хворих з А2b-підтипом аденозинових рецепторів призводить до вивільнення гістаміну, який потім через стимуляцію Н1-рецепторів викликає спазм бронхів.

Серед інших побічних ефектів аденозину - здатність зменшувати легеневий судинний опір, збільшувати внутрилегочное шунтування і знижувати насичення артеріальної крові киснем (SaО2) в результаті придушення легеневої гіпоксичної вазоконстрикції подібно НГ і НПН, хоча і в значно меншому ступені. Аденозин може викликати звуження ниркових судин, що супроводжується зниженням ниркового кровотоку, швидкості клубочкової фільтрації і діурезу.

Застосування пропафенона, так само як і прокаїнаміду, може бути пов'язано з розвитком алергічної реакції.

Лідокаїн, володіючи властивостями місцевих анестетиків, може викликати побічні ефекти з боку центральної нервової системи (судоми, непритомність, зупинку дихання) тільки при введенні токсичних доз.

Взаємодія

Антиаритмічні препарати мають досить широкий спектр лікарських взаємодій як фармакодинамічного, так і фармакокинетического характеру.

Прокаїнамід посилює дію антиаритмічних, холинолитических і цитостатичних засобів, а також міорелаксантів. ЛЗ знижує активність антиміастенічних засобів. Взаємодій прокаїнаміду з варфарином і дигоксином не спостерігалося.

Введення лідокаїну з бета-адреноблокаторами підвищує ймовірність розвитку гіпотонії та брадикардії. Пропранолол і циметидин підвищують концентрацію лідокаїну в плазмі, витісняючи зі зв'язку з білками і сповільнюючи інактивацію його в печінці. Лідокаїн посилює дію в / в анестетиків, снодійних та седативних ЛЗ, а також міорелаксантів.

Циметидин пригнічує систему Р450 і може уповільнювати метаболізм пропафенона. Пропафенон викликає підвищення концентрації дигоксину і варфарину і підсилює їх дію, що слід мати на увазі у хворих, які отримували тривалий час глікозиди. Пропафенон зменшує виведення метопрололу і пропранололу, тому їх дози при застосуванні пропафенону слід зменшити. Спільне застосування з місцевими анестетиками збільшує ймовірність ураження ЦНС.

Застосування аміодарону у хворих, які отримують одночасно дігоксин, сприяє витісненню останнього із зв'язку з білками і підвищення його концентрації в плазмі. Аміодарон у хворих, які отримують варфарин, теофілін, хінідин, прокаїнамід, зменшує їх кліренс. В результаті дію зазначених ЛЗ посилюється. Одночасне використання аміодарону і бета-блокаторів збільшує ризик виникнення гіпотонії та брадикардії.

Використання бретілія тозилата з іншими антиаритмічними ЛЗ іноді знижує його ефективність. Бретілія тозилат збільшує токсичність серцевих глікозидів, посилює пресорну дію вводяться в / в катехоламінів (норадреналіну, добутаміну). Бретілія тозилат може потенціювати гіпотензивну дію використовуваних одночасно вазодилататорів.

Дипіридамол посилює дію аденозину, блокуючи його захоплення клітинами і сповільнюючи метаболізм. Дія аденозину підсилює також карбамазепін. Навпаки, метилксантини (кофеїн, еуфілін) є антагоністами і послаблюють його ефект.

Застереження

Всі антиаритмічні препарати слід вводити під безперервним моніторним контролем ЕКГ і прямої реєстрації АТ, що дозволяє своєчасно спостерігати можливі побічні ефекти або передозування ЛЗ.

Для корекції можливої гіпотонії під рукою у анестезіолога повинні завжди бути вазопресори. Після закінчення інфузії ибутилида необхідно здійснювати контроль ЕКГ щонайменше протягом 4 год, до тих поки не відновиться нормальна величина інтервалу Q-Т. У разі розвитку аритмогенного ефекту ААС хворому в / в вводять препарати калію і магнію; проводять кардіоверсію або дефібриляцію, при уповільненні ритму призначають атропін і бета-адреностимулятори.

Незважаючи на те що лідокаїн в терапевтичній дозі не викликає істотного зниження скоротливості міокарда, його слід з обережністю вводити хворим з наявністю гіповолемії (небезпека розвитку вираженої гіпотонії), а також хворим з тяжкою серцевою недостатністю зі зниженням скоротливості міокарда. Перед використанням пропафенона у хворого необхідно визначити стан електролітного балансу (особливо рівень калію в крові). У разі розширення комплексу більш ніж на 50% введення ЛЗ слід припинити.

Антиаритмічні препарати класу I з обережністю застосовують у хворих з ураженням печінки і нирок, у яких частіше спостерігається розвиток побічних ефектів і токсичної дії.

[25], [26], [27], [28]