Алексан

Алексан є ліками антинеопластичних характеру, яке має цитотоксичною активністю, впливаючи на різноманітні клітинні форми на етапі S-стадії.

Медикаментозне засіб містить в своєму складі такий елемент, як цитарабін; він бере участь у внутрішньоклітинних обмінних процесах, при яких з нього формується володіє терапевтичною активністю дериват - цитарабін-5-трифосфат (також називається ара-ЦТФ).

Компонент цитарабін входить в підгрупу антиметаболітів, які є антагоністами пиримидина.

Показання до застосування Алексана

Застосовується, щоб досягти ремісії і далі підтримувати її у людей з лейкозами нелімфобластного характеру в активній фазі.

Крім цього призначається при лейкозі іншої форми, серед яких мієлобластний тип лейкозу в хронічній фазі (під час бластного кризу), а також активна фаза лейкозу лимфоцитарного характеру.

Можливе використання для терапії та попередження менінгіту лейкозного характеру (вводити засіб потрібно інтратекально) - проводиться монолеченіе або застосовуються комбіновані схеми.

Необхідно брати до уваги, що ремісія, отримана після введення цитарабіну, є нетривалою, якщо не виконуються підтримують процедури.

У великих дозах медикамент призначають при лейкозі, на тлі яких існує висока ймовірність появи ускладнень, рецидиву лейкозу у активній фазі і лейкозу рефрактерного характеру.

Може призначатися в комбінації дітям з НХЛ.

Цитарабін використовується при терапії різних форм пухлин; позитивна реакція спостерігалася у деяких пацієнтів з солідними новоутвореннями.

[1]

Форма випуску

Випуск терапевтичного компонента проводиться в формі ін'єкційної і інфузійної рідини - всередині скляних флакончиків (їх ємність для 20-ти мг / мл становить 5 мл, а для 50-ти мг / мл - 10, 20 або 40 мл). У коробці міститься 1 такий флакончик.

Фармакодинаміка

Медикаментозне вплив має фазоспеціфіческую форму - його реалізація здійснюється виключно при S-стадії клітинного циклу. Принцип лікарської активності ара-ЦТФ повністю не визначений; в теорії цитотоксичний ефект розвивається при уповільненні дії ДНК-полімерази. Разом з цим цитотоксическая активність може бути пов'язана з инкорпорацией цитарабіну всередину ДНК і РНК-молекул.

При тестуваннях ліки демонструвало цитотоксическое вплив щодо певного діапазону культур розмножуються клітин у ссавців.

[2]

Фармакокінетика

Після прийому всередину цитарабін не проявляється активності (тому як демонструє низький ступінь всмоктування і високу швидкість метаболізму). У разі безперервної внутрішньовенної ін'єкції всередині плазми утворюються практично постійні показники ліки. Після внутрішньом'язових або підшкірних уколів значення Cmax цитарабіну визначаються після закінчення 20-60-ти хвилин; при цьому після в / м і п / к застосування показники речовини нижче реєстрованих після в / в ін'єкцій.

У пацієнтів спостерігається помітна персональна варіабельність значень цитарабіну при використанні однакових порцій (деякі тестування дозволяють зробити висновок, що такі коливання можуть бути прогностичним фактором терапевтичної результативності - при великих плазмових значеннях більш висока, і можливість досягнення гематологічної ремісії).

Після в / в ін'єкції ліки погано проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр, через що при використанні у людей з нейролейкозом його слід застосовувати інтратекально.

Під впливом нуклеотидази діючий елемент трансформується в активну різновид всередині здорового кісткового мозку, а також бластних лейкозних клітин. Активний дериват далі піддається обмінним процесам з формуванням неактивних компонентів (в основному усередині печінкових тканин, а також, менше, всередині крові з тканинами). Співвідношення значень дезоксицитидинкіназою з цитидиндезаміназою (беруть участь в обміні цитарабіну) є дуже важливим, тому як це допомагає виявленню клітинної чутливості щодо ЛЗ.

Приблизно 13% речовини синтезується з сироватковим білком (в межах 0,005-1 мг / л).

У разі інфузії, що проводиться на великій швидкості, екскреція ліків здійснюється в 2 фази з терміном напіврозпаду, що становить спочатку 10 хвилин, а потім 1-3 години. Близько 80% введеної порції ЛЗ виводиться за 24 години через нирки (в основному у вигляді дериватів).

Термін напіввиведення медикаменту з тканин ЦНС дорівнює 3-3,5 години.

[3], [4], [5], [6], [7]

Спосіб застосування та дози

Лікування виконується на стаціонарі під наглядом онколога, який раніше вже проводив терапію при аналогічних хворобах. Медикамент використовують при монотерапії або в комбінованих схемах.

Перед початком лікувального курсу виконується тестування роботи серця і печінки, а крім цього кількісний тест крові. Перед призначенням ЛЗ необхідно співвіднести користь і ймовірність ризиків. Під час лікувального циклу щоденно виконується кількісний тест крові, а разом з цим рекомендується реєструвати сироваткові значення сечової кислоти (в разі гіперурикемії проводяться необхідні підтримуючі заходи).

Під час використання ЛЗ потрібно уважно вибирати розчинники (особливо для інтратекального уколів). При введенні великих доз не можна користуватися розчинниками, що містять консерванти. Потрібно вводити фізрозчин NaCl або 5% -ний глюкозний.

У разі проведення інфузій на великій швидкості, пацієнти досить непогано переносять високі дозування Алексана, в порівнянні з низькою швидкістю інфузій (це викликано швидкими обмінними процесами і нетривалої експозицією в разі швидкої інфузії). У клінічному плані переваг швидкого типу застосування над повільним не виявлено.

Можливе застосування в / в (інфузія або ін'єкція) методом, а крім того інтратекальне або п / к введення. У разі п / к уколів порція дорівнює 0,02-0,1 г / м ² з урахуванням показань.

Розміри дозувань при різних порушеннях.

Отримання ремісії у разі лейкозу.

Щоб отримати ремісію в цьому випадку, потрібно використовувати переривається або тривале лікування.

У разі тривалого циклу використовується болюсне метод - 2 мг / кг за день (10-денний курс). Якщо результат (і токсичний вплив) відсутня, порція може бути збільшена до 4-х мг / кг за добу - поки не буде отримана ремісія або не виникнуть ознаки токсичності.

При инфузиях застосовується 0,5-1,0 мг / кг ЛЗ за добу (тривалість інфузії становить максимум 24 години). Після закінчення 10-ти діб порцію можна підвищити до 2-х мг / кг; таке лікування продовжують до отримання ремісії або виникнення токсичних проявів.

У разі переривається циклу, за день в / в методом вводиться 3-5 мг / кг медикаменту (5 діб). Після цього роблять 2-9-денну перерву і здійснюють новий цикл. При такій схемі лікування проводиться до отримання ремісії або розвитку токсичності.

Кістковий мозок починає відновлюватися приблизно до 7-64-го дня (в середньому це відбувається до 28-го дня). Обсяг ліки може підвищуватися, якщо терапевтичний результат і токсичність відсутні. Тривалість і частота циклів розраховується залежно від клінічної картини і значень функціональної кістковомозковою діяльності.

Після отримання ремісії потрібно виконувати підтримують процедури - 1-2 в / в або в / м уколу за тиждень в 1-кратної порції 1 мг / кг.

Терапія при НХЛ.

Дорослим застосовують різноманітні схеми з введенням декількох різних хіміотерапевтичних речовин.

Для дітей теж використовується комбінований метод, при якому враховують гістологічну різновид і фазу пухлини. Підбирати порцію може тільки лікуючий лікар.

Використання великих порцій.

Якщо потрібна високих дозувань, часто вводять через інфузію внутрішньовенно по 2-3 г / м ²  (тривалість - 1-3 години) з 12-годинними інтервалами. Цикл становить 4-6 діб.

Інтратекально введення медикаменту.

Зазначеним способом ліки використовують при монотерапії або в поєднанні з гідрокортизоном і метотрексатом. Порцію підбирають, враховуючи тип хвороби (потрібно брати до уваги, що в разі фокального руйнування ЦНС через лейкозу інтратекально введення ЛЗ може бути малоефективним, через що в подібних ситуаціях рекомендують променеву терапію).

У разі інтратекального типу введення дозувальний діапазон зазвичай знаходиться в межах 5-75-ти мг / м ²  (в середньому 30 мг / м ² ). Застосовувати Алексан потрібно 1-кратно за 4 дні, поки не буде отримано нормальний рівень ліквору. Порції підбираються з урахуванням ефекту, наданого попереднім лікуванням, ознак і переносимості ЛЗ.

Коли показники покращаться, потрібно продовжувати терапію. При потребі в розведенні медикаменту для інтратекального уколів, застосовуватися може виключно фізрозчин NaCl, який не містить консервантів.

Особливі категорії лікуються.

У разі проблем із секреторною діяльністю нирок або з роботою печінки застосовувати ЛЗ потрібно вкрай обережно. Очікується більш висока ймовірність появи токсичності у цих хворих при терапії з великими дозуванням.

Лицям старше 65-річчя потрібно уважно відстежувати кров'яну функцію, тому як у них погіршена переносимість ліків. Якщо потрібно, їм призначаються підтримуючі заходи, а терапія великими порціями дозволяється тільки після оцінювання всіх можливих ризиків.

[14], [15], [16]

Використання Алексана під час вагітності

Якщо буде потрібно використовувати Алексан на 1-му триместрі, слід враховувати ризики ускладнень у плода і оцінювати доцільність виконання лікування і збереження поточної вагітності.

Імовірність негативного впливу на плід існує на 2-му і 3-му триместрах, але в зазначені періоди воно менш інтенсивно, ніж на 1-му триместрі.

Є інформація про народження здорових немовлят у пацієнток, які використовували медикамент при вагітності, але таким новонародженим необхідно постійний медичний нагляд.

Як жінкам, так і чоловікам при лікуванні, а також протягом півроку після його закінчення потрібно користуватися високоефективними контрацептивами.

При використанні цитарабіну (особливо в поєднанні з агентами алкилірующего характеру) є ймовірність придушення статевих залоз і виникнення аменореї і азооспермії.

Тестувань медикаменту у вагітних не виконувалося, але для окремих тварин цитарабін є тератогенним.

При тестуваннях зазначалося народження здорових немовлят, спостереження за якими вели до 7-річчя (у більшості з них не виявлено захворювань, але один з дітей помер через гастроентериту після 80-ти діб з моменту народження, а крім цього у деяких інших відзначалися хвороби).

Теоретично, при системному використанні ліків на 1-му триместрі, можуть з'являтися дефекти в дистальних зонах кінцівок з їх деформацією, а крім цього відбуватися деформація вух. Разом з цим введення вагітним цитарабіну може викликати анемію, тромбоціто-, панціто- або лейкопенію, а крім того еозинофілію, Гіперпірексія, сепсис, зміна значень ВЕБ, підвищення показників IgM і смерть у новонароджених під час неонатальної фази.

Відсутня інформація щодо показників ЛЗ всередині материнського молока. При потребі у використанні Алексана, потрібно припинити грудне вигодовування на час лікування.

[8], [9], [10], [11], [12]

Протипоказання

Не можна використовувати Алексан у людей, недавно застосовували для лікування міелосупрессанти (крім ситуацій, коли введення ліків необхідно для порятунку життя).

Основні протипоказання:

• тромбоціто- або лейкопенія, а також анемія, мають незлоякісними етіологію (костномозговая аплазія), крім ситуацій, коли ЛЗ вводять за суворими показаннями;
• гіперчутливість, пов'язана з цитарабіном;
• інфекції в активній фазі і гострої ступеня.

Обережність при використанні медикаменту потрібно в таких ситуаціях:

• ослаблена функція печінки або нирок (тому що це збільшує ймовірність розвитку нейротоксичності);
• високі показники бластних клітин або новоутворення великого розміру (через високу ймовірність появи гіперурикемії);
• наявність виразок (потрібно постійно стежити за перебігом хвороби, щоб своєчасно виявити розвиток кровотечі).

Не можна вводити пацієнту, лікуючий Алексаном, живі вакцини. Також заборонено водити автомобіль під час проведення лікування.

[13]

Побічна дія Алексана

Виразність негативних ознак і токсичності, пов'язаних з цитарабіном, залежить від розміру порції. Часто при лікуванні препаратом у пацієнтів відзначається придушення кровотворної функції і негативні прояви, пов'язані з роботою шлунково-кишкового тракту.

Введення терапевтичних дозувань може спровокувати веснянки, панкреатит, локальні симптоми і епідермальні висипання. При комплексному лікуванні спостерігалася поява коліту (з виявленням латентної крові) і перитоніту.

Крім цього можна очікувати появи таких побічних ознак:

• інфекційні або інвазійні зараження: пневмонія, сепсис або флегмона в зоні уколу, що мають різну локалізацію ушкодження, спровоковані активністю вірусів, бактерій, сапрофитов і паразитів з грибками (інфекції пов'язані з ослабленням імунітету при лікуванні і можуть мати як слабку інтенсивність, так і потенційно смертельну небезпеку);
• кров'яні порушення: тромбоціто-, гранулоціто-, лейко- або ретикулоцитопенія, а крім того анемія, кровотечі і мегалобластоз;
• розлади роботи ССС: перикардит, аритмія, біль в зоні грудини і кардіоміопатія;
• ушкодження ЦНС: неврит, запаморочення або головні болі. Використання великих порцій може привести до мозочка і головномозговой дисфункції, при якій відзначається сплутаність свідомості, поліневропатія, ністагм і судоми. Після інтратекального застосування може виникати квадрі- або параплегія, а також лейкоенцефалопатія некротизирующего характеру. Імовірність нейротоксичности вища при інтратекальному використанні, а крім того при поєднанні нейротоксических режимів і великих порцій цитарабіну;
• проблеми із зоровою функцією: геморагічна різновид кон'юнктивіту (на тлі відзначається печіння і біль в області очей, світлобоязнь, погіршення зору і сльозотеча) і кератит. При інтратекальному введенні може статися втрата зору. Щоб запобігти кон'юнктивіт геморагічного характеру, використовують локальні ГКС;
• порушення респіраторної діяльності: РДС (раптовий), пневмонія, легенева набряклість, диспное, біль у області горла і інтерстиціальна різновид пневмонита;
• ушкодження Шлунково-кишкового тракту: розлад апетиту, виразки в роті або стравоході, запалення, що вражає слизові, стоматит, нудота, діарея, виразки в аноректальної зоні, блювота, біль у нижній частині живота і дисфагія. Разом з цим може виникати коліт некротизирующего характеру, езофагіт, перфорація в зоні шлунково-кишкового тракту, кістозний кишковий пневматоз, перитоніт і блювота при введенні лікарської рідини;
• розлади сечовивідних процесів: затримка сечовипускання або його порушення, а крім цього недостатність роботи нирок;
• підшкірний шар і епідерміс: еритема, виразки, дерматит бульозні висипи, кропив'янка, васкуліт, печіння і болю в зоні ступень з долонями, алопеція, гіперпігментація і екзокринна різновид гидраденита нейтрофильного характеру;
• проблеми з роботою печінки: печінкова дисфункція, збільшення показників печінкових ферментів і жовтяниця;
• інші симптоми: рабдоміоліз, гіперурикемія, артралгія, гіпертермія, біль у ділянці грудини або м'язів, а також тромбофлебіт в зоні уколу;
• алергічні прояви: Набряк Квінке або анафілаксія.

Серед побічних ознак ЛЗ також зменшення показників гранулоцитів Поліморфноядерні характеру і тромбоцитів. У разі істотного їх зниження потрібно призупинити або повністю припинити лікування.

У чоловіків Алексан може спровокувати невиліковне безпліддя, через що перед початком лікування потрібно здійснити криоконсервацию сперми.

Розвиток цітарабінового синдрому.

При подібному порушенні виникають болі, що вражають мускулатуру і кістки, слабкість, гіпертермія, кон'юнктивіт і висипання макулопапулезного характеру. Розвиток синдрому може відбуватися після закінчення 6-12-ти годин з моменту уколу. Найчастіше усунення синдрому проводиться за допомогою ГКС. При поліпшенні стану лікування продовжують, використовуючи комбінацію ліки і ГКС, а при відсутності результату медикамент повністю скасовують.

Особливі прояви при введенні великих порцій ЛЗ:

• ушкодження крові: розвиток панцитопенії (також важкої);
• порушення роботи шлунково-кишкового тракту: печінковий абсцес, перфорація кишечника, некроз, супроводжуваний кишкової закупоркою, перитоніт, печінкові захворювання з гіпербілірубінемією і тромбоз вен печінки;
• розлади зорової діяльності: токсичний ефект щодо рогівки;
• проблеми з функцією ССС: призводить до смерті кардіоміопатія;
• системні ознаки: ністагм, атаксія, тремор, розлади концентрації, дизартрія і коматозний стан.

Передозування

При передозуванні медикаментом відбувається придушення кістковомозковою діяльності, через що виникають рясні кровотечі, ушкодження нейротоксического характеру і теоретично смертельні інфекції.

Внутрішньовенне введення 12-ти інфузій (тривалістю 60 хвилин) з 12-годинними проміжками в 1-кратної порції 4,5 г / м ² викликало невиліковні і смертельні ушкодження ЦНС.

У разі інтоксикації потрібно відмінити лікування і провести підтримують процедури (серед них переливання цільної крові або тромбоцитарної маси, а разом з цим виконання антибіотикотерапії).

При ненавмисної передозуванні під час інтратекального використання, проводиться дренаж СМЖ, супроводжуваний обмінним застосуванням ізотонічного NaCl.

Гемодіаліз дозволяє зменшити сироваткові значення цитарабіну, але інформація щодо результативності діалізу під час отруєння цитарабіном відсутня.

Цитарабін не має антидоту.

[17]

Взаємодія з іншими препаратами

Цитарабін здатний збільшувати цитотоксическую і імуносупресивну активність міелосупрессоров і онколітичних ЛЗ, а крім цього променевої терапії при комбінованих процедурах. Комплексний метод лікування може вимагати зміни доз ліків.

Медикамент суттєво послаблює ефективність елемента 5-фторцітозін. Комбінувати ці препарати не можна.

Алексан призводить до зміни рівноважних плазмових значень дигоксину, але на його рівень не впливає. Під час використання цитарабіну рекомендується перейти на дигитоксин.

При тестах in vitro ліки зменшує вплив гентаміцину під час інфекцій, пов'язаних з клебсієлами пневмонії. У разі таких ушкоджень і потреби у використанні цитарабіну, потрібно розглянути варіант зі зміною антибіотикотерапії.

Медикамент послаблює вплив флуцитозину.

Ліки послаблює імунну реакцію, через що можуть розвиватися в теорії смертельні інфекції в разі вакцинації з використанням живих вакцин. Під час застосування цитарабіну дозволяється вводити тільки інактивовані вакцини, але потрібно враховувати, що їх ефективність послаблюється.

Не можна поєднувати препарат з іншими розчинами (крім інфузійних речовин, які пропонуються як розчинники).

Фізична несумісність відзначається з такими засобами, як оксацилін, нафцилін, інсулін з 5-фторурацилом, гепарин, натрій сукцинат метилпреднизолона і метотрексат з бензилпенициллином.

[18], [19], [20], [21]

Умови зберігання

Алексан потрібно зберігати при температурних відмітках не більше ніж 25 ° C.

Термін придатності

Алексан може використовуватися в межах 2-річного терміну з дати виробництва ЛЗ.

У разі застосування розчинника (5% -ва глюкоза або ізотонічний NaCl) стабільність ліки зберігається протягом 4-х діб (при показниках 2-8 ° C) або 24-х годин (при значеннях 10-25 ° C).

Рідина зберігає мікробіологічну чистоту в межах 24-х годин (температура 2-8 ° C) або 12-ти годин (температура 10-25 ° C).

Застосування для дітей

Відносно безпеки введення медикаменту в педіатрії точна інформація відсутня. Є відомості про появу у дітей, які хворіють на лейкоз мієлоцитарного характеру, яким вводили ліки в комбінації, відстроченого висхідного паралічу в прогресуючій формі, в результаті призводило до смерті.

Аналоги

Аналогами ЛЗ є медикаменти Цитарабін і Цітозар з Цітастадіном.

[22], [23], [24], [25]