Амілоїдоз печінки

Амілоїдоз, як правило, є системною, загальною патологією, що характеризується накопиченням амілоїду (специфічного глікопротеїну) у тканинах та подальшим порушенням нормальної функції органів. Амілоїдоз печінки набагато рідше, ніж нирки та селезінка [1], але майже завжди супроводжує системне пошкодження тіла. Жодна з існуючих методів візуалізації не може спеціально демонструвати наявність амілоїду. Навіть коли підозрюють клінічно та рентгенологічно, діагноз амілоїдозу залежить від біопсії тканин для підтвердження наявності амілоїдних відкладень. [3] Лікування є складним, всебічним і включає імуносупресивні та симптоматичні заходи. У важких випадках може знадобитися трансплантація печінки.

Епідеміологія

Успіх лікування безпосередньо залежить від своєчасної діагностики захворювання, що спричиняє утворення білкового полісахаридного комплексу (амілоїд) у різних органах та печінці. Як показує практика, амілоїдоз важко взяти або підозрювати, хоча його можна визначити та підтвердити. Справа в тому, що у більш ніж 80% невизнаних випадків захворювання клінічно маскується печінковою патологією. Найефективнішим методом діагностики є біопсія.

Амілоїдоз печінки є рідшою проблемою порівняно з нирковим амілоїдозом. У той же час усі випадки печінкових уражень супроводжуються ураженнями інших органів. Найчастіше патологія впливає на переважно структурні частини печінкової тріади, що визначає мінімальну та неспецифічність симптоматики. Клінічна та морфологічна картина гепатоцелюлярної дефіциту та портальної гіпертензії проявляється в дифузному та внутрішньолаболярному типі патології.

Біопсія печінки виправдана, коли гепатомегалія присутня без попередніх симптомів печінки та за відсутності нефротичного синдрому.

Дифузне залучення печінки спостерігається приблизно у 25% випадків, і у 75% пацієнтів уражено лише портальні тракти.

Первинний амілоїдоз впливає на печінку у 90% випадків, тоді як вторинний амілоїдоз впливає на печінку лише у 47% випадків.

Ізольована участь печінки надзвичайно рідкісна. Нирки (близько 93%випадків), селезінка (72%), серце (57%), підшлункова залоза (36%), надниркових залоз (29%), кишечника та легенів (21%кожна) зазвичай впливають на синхронно.

Жінки отримують хворобу майже вдвічі частіше, ніж чоловіки. Середня тривалість життя хворих на амілоїдоз становить 52-64 роки.

Причини амілоїдозу печінки

Амілоїдоз протікає з утворенням та накопиченням складного комплексу полісахариду-білка - амілоїдом - у тканині печінки. Проблема виникнення первинного ураження на сьогоднішній день недостатньо вивчена. Що стосується вторинної патології, то його зовнішній вигляд зазвичай пов'язаний з такими захворюваннями:

• Хронічні інфекційні процеси (туберкульоз, сифіліс, актиномікоз);
• Гнійні запальні процеси (мікробний ендокардит, остеомієліт, бронхектичне захворювання тощо);
• Злоякісні захворювання (лейкемія, вісцеральний рак, лімфогрануломатоз).

Реактивна форма амілоїдозу виявляється у пацієнтів із супутнім атеросклерозом, ревматологічними захворюваннями (хвороба Бехтерів, ревматоїдним артритом), псоріазом, хронічним запальним та мультисистемним процесом (включаючи саркоїдоз). Основні фактори ризику: спадкова схильність, розлади клітинного імунітету, гіперглобулінемія.

Патогенез

Існує ряд припущень щодо походження амілоїдозу печінки. Більшість фахівців дотримуються версії диспротеїнозу, імунологічного та мутаційного характеру захворювання, а також локального клітинного генезису. Версія клітинного генезису включає зміни в реакціях, що працюють на клітинному рівні (утворення фібрилярних попередників амілоїду комплексом макрофагів), хоча амілоїд утворюється і накопичується поза клітинними структурами.

Версія диспротеїнозу заснована на тому, що амілоїд є продуктом неправильного білкового метаболізму. Основна патогенетичний зв’язок проблеми полягає в диспротеїнемії та гіперфібриногенемії, що призводить до накопичення грубої дисперсної білкової та парапротеїнової фракцій у плазмі.

Згідно з імунологічною версією, утворення амілоїдів викликається реакцією антиген-антитіла, де продукти розпаду тканин або іноземні білки діють як антигени. Накопичення амілоїдів виявляється в основному в області утворення антитіл та надмірній наявності антигенів.

Найбільш правдоподібні вчені вчені розглядають теорію мутації, яка враховує різноманітні мутагенні фактори, які можуть призвести до порушень синтезу білка.

Амілоїд - це складний гіпопротеїн, який складається з кульових та фібрилярних білків у поєднанні з полісахаридами. Амілоїдні накопичення впливають на інтиму та адвентицію судинної мережі, строму паренхіматозних органів, структуру залоз тощо. Амілоїдні накопичення не завдають функціональних пошкоджень. Невеликі накопичення не викликають функціональних розладів, але з інтенсивною амілоїдною наявністю печінки збільшується в обсязі, змінює зовнішній вигляд органу, розвиває відсутність функції.

Амілоїдоз печінки характеризується осадженням амілоїдних фібрил у просторі диссе, яка зазвичай починається в перипортальній області, хоча він іноді є центрілобулярним і може також осідати в печінковій судинній формі. [4], [5] У важких випадках амілоїдне осадження призводить до атрофії тиску гепатоцитів, що запобігає проходженню жовчі, що призводить до холестазу, або може блокувати синусоїди, що призводить до гіпертензії порталу. [6], [7], [8]

Симптоми амілоїдозу печінки

Клінічна картина при амілоїдозі печінки різноманітна, залежить від інтенсивності накопичення амілоїдів, від його біохімічних ознак, тривалості патологічного процесу, ступеня ураження органів та порушення їх функціонального стану.

На прихованій стадії амілоїдозу, коли амілоїдні накопичення в печінці можуть бути виявлені лише за допомогою мікроскопічного дослідження, перші ознаки захворювання відсутні. З подальшим розвитком та збільшенням функціонального дефіциту органу симптоматика прогресує.

Печінка поступово згущується, збільшує. Метод пальпації може бути змінений, але гладкі та безболісні кордони органу. Рідко патологія супроводжується болем у субкостальній області з правого боку, диспепсії, розширення селезінки, пожовтіння шкіри, слизової оболонки та склери, геморагічного синдрому.

Найбільш характерні симптоми при амілоїдозі печінки: [9], [10]

• Накопичення амілоїдів у печінці викликає гепатомегалію у 33-92% пацієнтів;
• Легка жовтяниця
• Портальна гіпертензія;
• Помірний до сильного холестазу.

Оскільки амілоїдоз дуже рідко вражає лише один орган, зазвичай присутня додаткова симптоматика:

• Коли ураження нирок розвиває нефротичний синдром та артеріальну гіпертензію з подальшою нирковою недостатністю, набряком, іноді тромбозом ниркової вени, лейкоцитурією, гематурією, гіпопротеїемією, азотемією тощо;
• Коли на серце впливає, розвивається стан, подібний до обмежувальної кардіоміопатії (порушення ритму, кардіомегалія, збільшення дефіциту серця, слабкість та задишка, набряк, рідше - накопичення рідини в черевній та плевральній порожнині, перикардит);
• Якщо травний тракт впливає, макроглосія, слабкість та перистальсія стравоходу, нудота та печія, запор або діарея тощо;
• Коли підшлункова залоза уражає, присутні симптоми хронічного панкреатиту;
• Якщо пов'язаний механізм опорно-рухового апарату, симетричний поліартрит, синдром зап'ястного тунелю розвиваються, і якщо нервова система уражається, знаходяться полінейропатії, параліч, ортостатичний низький кров'яний тиск, підвищена пітливість, деменція.

Якщо патологічна реакція поширюється на шкіру, на обличчі, шиї, шийці, шкірі складаються, з’являються численні воскові бляшки. Зображення нейродерматиту, червона плоскоклітинна лихоманка, склеродермія.

Поєднання множинних амілоїдних уражень та різноманітності симптоматики ускладнюють ідентифікацію печінкового амілоїдозу та потребують всебічного та повного діагнозу.

Форми

Згідно з класифікацією ВООЗ, виділяються п’ять типів амілоїдозу:

• Al (первинний);
• AA (вторинний);
• Attr (спадковий та старечий системний);
• Aβ2M (у пацієнтів на гемодіалізу);
• AIAPP (у пацієнтів з інсуліном-незалежним цукровим діабетом);
• AB (для хвороби Альцгеймера);
• AANF (старечий атріальний амілоїдоз).

Існує місцевий амілоїдоз печінки, але частіше це системне ураження, в якому патологічний процес також включає нирки, серце, селезінку, нервову систему, а також інші органи та тканини.

Ускладнення і наслідки

Системний амілоїдоз поступово призводить до розвитку гострих патологічних процесів, які, в свою чергу, можуть призвести до смерті. Серед найпоширеніших та небезпечних для життя ускладнення-наступне:

• Часті інфекційні (бактеріальні, вірусні) патології, включаючи пневмонії, пілонефрит, гломерулонефрит;
• Хронічна печінкова та ниркова недостатність;
• Хронічна серцева недостатність (може передувати інфаркту міокарда);
• Геморагічні удари.

Венозний тромбоз виникає внаслідок накопичення та осадження білків на венозних стінках. Просвіт уражених судин звужується, розвивається недостатність органів. З часом, на тлі довгострокової гіперпротеїнемії, судно може повністю закрити. Будь-яке з ускладнень може призвести до несприятливого результату - смерті.

Діагностика амілоїдозу печінки

Якщо підозрюється амілоїдоз печінки, діагностичні заходи проводяться після обов'язкових консультацій, як гастроентеролог, так і терапевт, і ревматолог, кардіолог, дерматолог, невролог, уролога. Важливо всебічно оцінити дані про анамнез та клінічні прояви, щоб провести всебічну лабораторну та інструментальну діагностику.

Тести обов'язково включають дослідження сечі та крові. При печінковому амілоїдозі часто виявляється поєднання лейкоцитурії з протеїнурією та циліндрурією та гіпопротеїнемією - з гіперліпідемією, анемією, гіпонатріємією та гіпокальціємією, знижуючи кількість тромбоцитів. Парапроїни виявляються в електрофорезі сечі та сироватки.

Інструментальна діагностика включає:

• EKG, Echo;
• УЗД живота;
• Рентгенівки шлунка, стравохід;
• Ірогографія, рентгенівські промені;
• Ендоскопія.

Рентгенологічні результати печінкового амілоїдозу включають неспецифічну гепатомегалію, підвищену ехогенність на ультразвуку або щільність на комп'ютерній томографії (КТ) та підвищену інтенсивність сигналу Т1 на магнітній резонансній томографії (МРТ). [12] Сцинтиграфія з показниками, пов'язаними з TC-99M, показує неоднорідне поглинання, але це неспецифічно. [13], [14] показано, що GC збільшує жорсткість печінки, виміряна еластографія; [15], [16], [17], але звітів про випадки мало. Магнітно-резонансна еластографія (MRE) в даний час є найбільш точним неінвазивним методом виявлення та стадії фіброзу печінки, [18], [19] MRE корисно для виявлення прогресування, реакції на лікування та прогнозування декомпенсації печінки у пацієнтів з фіброзом печінки. [20]

Амілоїдоз печінки на УЗД важко визначити: визначається розширення органу, при цьому найбільш специфічна гепатомегалія перевищує 15 см. Під контролем ультразвуку проводиться біопсія, що стає визначальним показником для діагностики. Використовуючи спеціальну голку, приймається невелика кількість тканини печінки, потім її фарбують спеціальним барвником і обстежують під мікроскопом, що дозволяє безпосередньо бачити амілоїдні відкладення.

Остаточний діагноз поставляється лише після виявлення амілоїдних фібрил у тканині печінки та інших органів. Генетично визначений тип амілоїдозу визначається ретельним генетичним медичним обстеженням родоводу.

Диференціальна діагностика

Амілоїдоз слід підозрювати у всіх пацієнтів із поєднанням ниркової протеїнурії, обмежувальної кардіоміопатії, вегетативної або периферичної нейропатії та гепатомієлії, навіть за відсутності моноклонального парапротеїну. Перевірка типу амілоїдозу дуже важлива, оскільки лікування ураження різних етіологій дуже відрізняється.

Гістологічна діагностика передбачає фарбування червоним кольором Congo з подальшим мікроскопічним дослідженням при поляризаційному світлі. Доцільно біопсії відразу кілька зразків тканин. Якщо результат фарбування стає позитивним, імуногістохімічний аналіз проводиться за допомогою моноклональних антитіл до білків-попередників для виявлення типу амілоїду.

ДНК-аналіз проводиться для розмежування первинного амілоїдозу та різних варіацій генетично визначеного амілоїдозу. Амілоїдні фібрили можна виділити з зразків біопсії та секвестуватися на окремі амінокислоти.

Додаткові дослідження для визначення диспразії в плазматичних клітинах:

• Електрофорез сироваткових білків крові та сечі;
• Імунологічний аналіз на вільні легкі ланцюги;
• Імунофіксація (імуноблоттінг) сироваткових білків;
• Аспірація кісткового мозку та трепанобіопсія.

Діагностика амілоїдозу печінки-це тривалий і трудомісткий процес, який вимагає посилення уваги фахівців та якісного обладнання клінік та лабораторій.

Лікування амілоїдозу печінки

Заходи лікування спрямовані на зменшення концентрації попередньо існуючих амілоїдних білків у крові (усунення причини амілоїдозу) та підтримки адекватної функції печінки.

Вторинний амілоїдоз вимагає блокування запального процесу (у хронічних інфекційних та аутоімунних патологіях). При аутоімунних захворюваннях рекомендується використання цитостатиків. Для усунення хронічних інфекційних процесів область запалення часто видаляється хірургічним шляхом. Часто такий підхід може припинити подальше прогресування амілоїдозу та покращити функцію печінки.

Первинний амілоїдоз вимагає використання хіміопровідних препаратів, а іноді і трансплантації кісткового мозку.

Поточні вказівки рекомендують поєднання циклофосфаміду, бортезомібу, дексаметазону (Cybord) та даратумумабу як терапії першої лінії у пацієнтів, що нещодавно діагностовані АЛ.

Бортезоміб - інгібітор протеасоми. Протеасоми беруть участь у зниженні протеотоксичності та регулюванні білків, які контролюють клітинне прогресування та апоптоз. Плазматичні клітини, які генерують амілоїд, особливо чутливі до гальмування протеасоми, оскільки вони покладаються на протеасому, щоб зменшити токсичні ефекти світлових ланцюгів та запобігти апоптозу.

Даратумумумаб - це моноклональне антитіло (MAB), яке зв'язується з CD38, трансмембранним глікопротеїном, експресованим на поверхні плазматичних клітин, індукуючи апоптоз. Це єдиний препарат, спеціально затверджений для лікування амілоїдозу AL при застосуванні з Cybord. Ефективність кіборду-даратумумумабу дуже висока, 78% пацієнтів досягли значної гематологічної реакції (визначені як повна відповідь або дуже хороша часткова відповідь). Середня виживаність у невеликій групі пацієнтів, які отримували кіборд (n = 15), становила 655 днів порівняно з 178 днів для пацієнтів, які отримували інше лікування на основі мельфалан-дексаметазону (n = 10). 4

Однак ці методи терапії мають численні побічні ефекти, включаючи кардіотоксичність, що призводить до необхідності зменшення дози або припинення лікування та використання інших менш ефективних, але більш переносимих терапевтичних стратегій.

Ізатуксимаб, моноклональне антитіло проти CD38, подібного до Даратумумабу, вивчається для лікування дискразії плазматичних клітин, що лежить в основі АЛ.

В даний час вивчаються три моноклональні антитіла, які біртамімаб, CAEL-101 та AT-03 вивчаються для видалення амілоїдних фібрил із хворих органів. Результати цих досліджень зможуть запропонувати прямі докази гіпотези про те, що шляхом видалення фібрил осадження легкого ланцюга з органів відбувається поліпшення функції органів. [21]

Для підтримки функції печінки призначаються препарати, засновані на урсо-дезоксихолевій кислоті (приклад - урсосан). Урсо-деоксихолевої кислоти допомагає стабілізувати клітинні мембрани, знижує несприятливий ефект токсичних жирних кислот у стасі жовчі, спровокованого амілоїдними відкладами, і допомагає відновити нормальний відтік жовчі.

Крім того, симптоматична терапія та підтримка функціонування інших життєво важливих структур, таких як нервова система, серце, нирки тощо. Підтримуюча терапія для пацієнтів з амілоїдозом печінки включає різні клінічні аспекти, включаючи лікування серцевої недостатності, аритмії, порушенням проведення, тромбоемболії та супутньої присутності аортичного стенозу.

Інші методи лікування залежать від типу амілоїдозу та яких уражають частини тіла. Лікування може включати: [22]

• Ліки, що полегшують симптоми, такі як знеболюючі, нудота ліки або ліки, що зменшують набряк (діуретики);
• Ліки для зменшення амілоїду;
• Діаліз нирок;
• Трансплантація печінки.

Печінка виробляє 95% ТТР (транстіритину, білка, що бере участь у трансфіїні, що зв'язує тироксин (Т4) та ретинол-зв'язуючий білок. Транстриретін в основному синтезується в печінці і багатий бета-нитками, які мають тенденцію до агрегування в нерозчинні фібрили амілоїд). Тому трансплантація печінки історично (з 1990 року) була запропонована як терапія першої лінії для усунення основного джерела амілоїдогенного ТТР у пацієнтів із сімейною формою (ATRV), тоді як це не вказано у формі Attr-WT. Трансплантація печінки молодих пацієнтів на ранніх стадіях захворювання пов'язана з високим рівнем виживання 20 років. Трансплантація печінки виявляється більш ефективною в деяких мутаціях і менш ефективною в інших, таких як V122I (пов'язана з кардіоміопатією). Комбінована трансплантація печінки та серця також можлива у пацієнтів з молодими атримацією з кардіоміопатією, а дані літератури про невелику групу пацієнтів свідчать про те, що ця комбінація має кращий прогноз, ніж лише трансплантація серця.

Пацієнти з печінковим амілоїдозом протипоказають серцеві глікозиди та антагоністи кальцію, такі як дилтіазем або верапаміл, які можуть накопичуватися в амілоїді. Інгібітори ACE та бета-адреноблокри використовуються обережно.

В ортостатичній гіпотензії призначаються мінералокортикоїди або глюкокортикостероїди, враховуючи, що вони можуть спричинити декомпенсацію серцевої недостатності. Альфа-адреноміметичний мідодрин (Гутрон) також використовується обережно.

Протисудоманти та антидепресанти доречні в невропатіях.

У деяких випадках амілоїдозу печінки лікарі повинні враховувати трансплантацію органу.

Профілактика

Через відсутність інформації про патогенез амілоїдозу печінки фахівці не можуть розвинути специфічну профілактику захворювання. Тому основні зусилля зводяться до своєчасного виявлення та лікування будь-яких хронічних патологій, які можуть спровокувати розвиток розладу. Якщо є випадки амілоїдозу будь-якої локалізації в сім'ї, рекомендується систематично відвідувати лікарів для диспансерних обстежень.

Загалом, профілактичні заходи зменшуються до своєчасного усунення інфекційних захворювань, особливо тих, що, як правило, перетворюються на хронічний процес. Йдеться про запобігання розвитку туберкульозу, легеневих інфекцій тощо. Ми говоримо про Скарлатину, стрептококовий тонзиліт тощо.

Якщо у пацієнта вже є аутоімунне захворювання, він повинен систематично проконсультуватися з лікарем, спостерігати за активністю патології, застосовувати необхідні ліки, як це призначено лікарем, коригуйте дозування відповідно до показань.

Прогноз

Прогноз для пацієнтів з печінковим амілоїдозом несприятливий. Захворювання збільшується повільно, але постійно, що врешті-решт спричиняє дисфункцію уражених органів та смертельного результату - зокрема, через недостатність органів.

Пацієнти з системною патологією в основному гинуть внаслідок розвитку хронічної ниркової недостатності, хоча в деяких випадках гемодіаліз або безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз покращує прогноз таких пацієнтів. Рівень виживання пацієнтів на гемодіалізу, незалежно від його типу, можна порівняти з людьми з іншими системними патологіями та цукровим діабетом.

Основною причиною смерті під час гемодіалізу є розвиток ускладнень із серцево-судинної системи.

Трансплантація печінки вже давно вважається одним із основних методів лікування захворювання, і найбільш оптимістичні показники виживання спостерігаються у пацієнтів, вік яких не перевищує 50 років (за умови, що патологічний процес є короткочасним, а індекс маси тіла є нормальним). У пацієнтів з амілоїдозом печінки в поєднанні з периферичною нейропатією є дещо гірший прогноз.