Антидепресанти

Антидепресанти – це група психотропних препаратів, що включає синтетичні препарати різної хімічної структури та препарати природного походження (наприклад, похідні звіробою).

Протягом майже півстоліття клінічного використання антидепресантів для їх систематизації використовувалися різні методологічні підходи.

[ 1 ], [ 2 ]

Фармакодинамічна класифікація

Він базується на уявленнях про ефекти, що відображають результат впливу антидепресантів на різні нейромедіаторні системи. За основним механізмом дії препарати поділяються на такі групи:

1. Інгібітори пресинаптичного захоплення нейромедіаторів.
2. Блокатори метаболічних шляхів для руйнування нейроамінів.
3. Активатори зворотного захоплення серотоніну.
4. Антидепресанти з рецепторним механізмом дії.

Такий поділ є досить умовним, оскільки відображає лише первинну фармакологічну дію антидепресанту. Для практичної роботи важлива повна оцінка фармакологічного профілю препарату, що включає як первинну точку його застосування, так і характер його впливу на інші рецептори.

Нижче наведено опис груп антидепресантів не тільки зареєстрованих у Російській Федерації, але й тих, що використовуються в зарубіжних клініках. Опис останніх зроблено з метою інформування практикуючих лікарів про переваги та недоліки того чи іншого препарату із сучасного арсеналу антидепресантів.

Змішана класифікація антидепресантів

Класифікація була створена в середині минулого століття та передбачала поділ препаратів на дві основні групи: незворотні інгібітори МАО та ТА. Вона мала певне клінічне значення, оскільки на тому етапі розвитку психіатрії було показано, що тяжкі ендогенні депресії краще лікуються тіазидними діуретиками, а при невротичних депресіях призначення інгібіторів МАО є більш ефективним. Таким чином, вона одночасно використовувала два принципи поділу препаратів, а саме: за їх хімічною структурою та характером терапевтичного ефекту. Наразі вона має більше історичне значення, хоча спочатку визначила основні принципи для подальшої диференціації антидепресантів.

Класифікація антидепресантів за хімічною структурою

У клінічному аспекті він малоінформативний, оскільки не дає жодного уявлення ні про ефективність, ні про побічні ефекти антидепресивної терапії. Однак він має велике значення для синтезу нових агентів, враховуючи їх стереохімічні характеристики. Прикладом може служити виділення есциталопраму, який входить до складу молекули циталопраму разом з R-енантіомером. Після виключення R-циталопраму було отримано потужніший вплив нового антидепресанту на зворотне захоплення серотоніну, що призвело до більшої клінічної ефективності та кращої переносимості порівняно з його попередником. Створення цього препарату дозволило дослідникам говорити про «алостеричну модуляцію», що посилює антидепресивний ефект, з виділенням спеціального класу антидепресантів – алостеричних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Інгібітори пресинаптичного захоплення нейромедіаторів

Наразі ці антидепресанти є найбільш широко використовуваними на практиці. Перша гіпотеза, що пояснює механізм антидепресивної активності іміпраміну як засновника цієї групи, виділяла його вплив на адренергічні системи. Вона отримала подальший розвиток у роботах Дж. Гловінського, Дж. Аксельрода (1964), які показали, що іміпрамін пригнічує зворотне захоплення норадреналіну в закінченнях пресинаптичних нервових волокон, що призводить до збільшення кількості медіатора в синаптичній щілині. Пізніше було виявлено, що іміпрамін пригнічує не тільки зворотне захоплення норадреналіну, але й серотоніну.

У ті ж роки були зроблені перші спроби виявити зв'язок між клінічними ефектами та фармакологічним профілем перших антидепресантів. Було висловлено припущення, що блокада зворотного захоплення серотоніну, що супроводжується його накопиченням, призводить до покращення настрою, а блокада зворотного захоплення норадреналіну корелює зі збільшенням активності. Однак, виходячи з початкових гіпотез, було важко пояснити той факт, що фармакологічний ефект (підвищення рівня нейромедіаторів) антидепресантів настає майже миттєво, а терапевтичний ефект проявляється лише через 2-3 тижні. Пізніше було встановлено, що терапевтичний ефект антидепресантів пов'язаний не стільки з явищем гальмування зворотного захоплення нейромедіаторів, скільки зі зміною чутливості синаптичних рецепторів до них. Це поклало початок розробці адаптивних гіпотез терапевтичного ефекту антидепресантів. Дослідження показали, що хронічне вживання більшості антидепресантів викликає низку змін у постсинаптичних мембранах, таких як зниження щільності серотонінових 5-HT2 та a2-адренергічних рецепторів, збільшення кількості ГАМК-ергічних рецепторів тощо. Одна з нових концепцій передбачає, що депресія є результатом порушення нейронних мереж, а робота антидепресантів полягає в покращенні інформаційних процесів у пошкоджених мережах. Основою пошкодження цих мереж є порушення процесів нейропластичності. Так, виявилося, що тривале вживання антидепресантів збільшує розвиток нових нейронів у гіпокампі та інших частинах лімбічної системи мозку. Ці спостереження особливо важливі для розуміння причини своєрідної дії антидепресантів при їх призначенні незалежно від типу препарату: клітинна відповідь затримується в часі, що пояснює причину затримки реакції на антидепресивну терапію.

Після відкриття іміпраміну синтез нових препаратів пішов шляхом створення препаратів зі схожою хімічною структурою, які досі традиційно називають трициклічними антидепресантами.

В англомовній та російськомовній літературі існують розбіжності в термінології. Так, у російській літературі термін «трициклічні антидепресанти» (ТА) позначає антидепресанти лише трициклічної структури, тоді як в англомовній літературі група ТА включає препарати як трициклічної, так і тетрациклічної структур. Такий підхід є певною мірою штучним, оскільки препарати з три- та тетрациклічною структурами відрізняються не лише хімічною структурою, але й механізмом дії. Наприклад, тетрациклічний антидепресант міансерин має унікальний механізм дії, згідно з яким він збільшує вивільнення норадреналіну шляхом блокування пресинаптичних α2-адренорецепторів.

Пізніше, з накопиченням досвіду клінічного застосування, розробка препаратів відбувалася з урахуванням їх селективності, тобто здатності вибірково впливати на певні рецептори. Неселективні інгібітори зворотного захоплення нейромедіаторів.

Класичні трициклічні антидепресанти, залежно від кількості метильних груп на азотистій частині – бічному ланцюзі, поділяються на вторинні та третинні аміни. До третинних амінів належать амітриптилін, іміпрамін та кломіпрамін; до вторинних амінів – нортриптилін та дезипрамін. Вважається, що третинні аміни мають більшу спорідненість до серотонінових рецепторів, тоді як вторинні аміни мають більшу спорідненість до норадренергічних рецепторів. Кломіпрамін має найбільший вплив на зворотне захоплення серотоніну з групи класичних трициклічних антидепресантів. Усі препарати, що відносяться до третинних амінів, мають приблизно однаковий вплив на зворотне захоплення норадреналіну. Деякі автори вважають доцільним виділити трициклічні антидепресанти з переважною серотонінергічною (S-TA) та норадренергічною (N-TA) дією. За даними С.Н. Мосолової (1995), клінічне значення такого поділу є сумнівним, і це пов'язано не лише з тим, що норадренергічна та серотонінергічна системи тісно пов'язані одна з одною, але й з тим, що більшість ТК не є селективними та блокують пресинаптичне захоплення норадреналіну та серотоніну майже однаково. Це підтверджується тим фактом, що третинні аміни метаболізуються в організмі до вторинних амінів. Активні метаболіти цих препаратів - дезипрамін, нортриптилін та десметилкломіпрамін, що впливають на передачу норадреналіну, - беруть участь в інтегральному антидепресивному ефекті препарату. Таким чином, більшість традиційних ТК є препаратами, що впливають як на зворотне захоплення серотоніну, так і норадреналіну. Всі представники цієї групи антидепресантів мають дуже незначний вплив на зворотне захоплення дофаміну. Водночас вони є сполуками з широким нейрохімічним профілем і здатні викликати багато вторинних фармакодинамічних ефектів. Вони можуть впливати не лише на поглинання моноамінів, але й на центральні та периферичні мускаринові холінергічні рецептори, α2-адренорецептори та гістамінові рецептори, що пов'язано з більшістю побічних ефектів терапії.

Побічні ефекти класичних трициклічних антидепресантів різноманітні.

Сухість у роті, мідріаз, підвищений внутрішньоочний тиск, порушення акомодації, тахікардія, запор (аж до паралітичної кишкової непрохідності) та затримка сечі пов'язані з периферичною антихолінергічною дією ТА.

У зв'язку з цим препарати протипоказані при глаукомі, гіперплазії передміхурової залози. Периферичні антихолінергічні ефекти є дозозалежними та зникають після зниження дози препарату.

Центральний антихолінергічний ефект цих антидепресантів пов'язаний з можливим розвитком делірію та судом при їх прийомі. Ці побічні ефекти також мають дозозалежний вплив. Зокрема, ризик розвитку делірію зростає при концентрації амітриптиліну в крові, що перевищує 300 нг/мл, і виникає значно частіше, коли концентрація досягає 450 нг/мл при прийомі амітриптиліну. Антихолінергічні ефекти також можуть сприяти розвитку тахікардії.

Седативний ефект пов'язаний з блокуванням цими антидепресантами гістамінових H1-рецепторів. Його можна використовувати для лікування порушень сну, пов'язаних з депресією, але денна сонливість часто ускладнює терапію та викликає у пацієнтів негативне ставлення до прийому ліків. Препарати із седативним ефектом доцільно призначати пацієнтам з вираженою тривогою на ранніх етапах терапії, але на пізніх етапах надмірна седація ускладнює адекватну оцінку стану пацієнта.

Класичні ТА мають виражену кардіотоксичність, яка проявляється порушеннями провідності в атріовентрикулярному вузлі та шлуночках серця (хініноподібний ефект), аритміями та зниженням скоротливості міокарда.

При тривалому застосуванні класичної ТА можливе підвищення апетиту, а згодом і збільшення маси тіла, що збільшує і без того високий ризик розвитку метаболічного синдрому при депресії.

Серйозною причиною, чому слід бути дуже обережним при призначенні класичної ТА, є частота завершених самогубств, пов'язаних з передозуванням наркотиків. У літературі відзначається прямий зв'язок між вживанням цих препаратів та летальним результатом спроб самогубства.

Побічні ефекти терапії вимагають обережності при призначенні класичної ТА. Згідно з сучасними стандартами терапії депресії, розробленими експертами ВООЗ, ці препарати не є препаратами першої лінії та їх використання рекомендується лише в умовах стаціонару з двох причин. По-перше, через велику кількість різноманітних побічних ефектів. По-друге, при призначенні класичної ТА необхідне титрування дози. Перед призначенням цих препаратів пацієнти повинні пройти обстеження для виключення клінічно значущих соматичних розладів. Враховуючи виражений кардіотоксичний ефект, перед призначенням препаратів цієї групи необхідно провести ЕКГ. Пацієнти з інтервалом QT більше 450 мс представляють групу ризику розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи, тому застосування цих препаратів небажане; наявність глаукоми або аденоми простати також є протипоказанням для призначення класичної ТА.

СІЗЗС – це група препаратів, гетерогенних за хімічною структурою (моно-, ди- та поліциклічні сполуки), але мають спільний механізм дії. Антидепресивна активність СІЗЗС була продемонстрована у великій кількості контрольованих досліджень. СІЗЗС знайшли широке застосування не лише в лікуванні депресії, але й у лікуванні розладів депресивного спектру (обсесивно-компульсивні, тривожно-фобічні розлади, соціальна фобія тощо). СІЗЗС у сучасній світовій клінічній практиці є препаратами першої лінії в лікуванні депресії. До цієї групи належать 6 антидепресантів: флуоксетин, флувоксамін, сертралін, пароксетин, циталопрам, есциталопрам.

Флуоксетин має найсильніший інгібуючий вплив на 5-HT2c-рецептори серед усіх СІЗЗС. Інгібування цих рецепторів впливає на активність норадреналінової та дофамінової систем. Цей ефект визначає активуючі властивості препарату, які виражені більшою мірою, ніж у інших СІЗЗС. З клінічної точки зору, цей ефект можна охарактеризувати як невизначений. З одного боку, вплив препарату на 5-HT2c-рецептори може викликати безсоння, підвищену тривожність та розвиток збудження. З іншого боку, цей фармакологічний ефект є бажаним у пацієнтів з гіперсомнією, загальмованістю та апатоанергічними депресіями.

Сертралін, на відміну від інших антидепресантів цієї групи, має здатність блокувати зворотне захоплення дофаміну, але слабше, ніж гальмування зворотного захоплення серотоніну. Вплив на зворотне захоплення дофаміну виникає при застосуванні препарату у високих дозах. Результатом спорідненості з дофаміновими рецепторами є його здатність викликати екстрапірамідні симптоми. Сертралін ефективний у лікуванні меланхолійної, тривалої депресії та психотичної депресії.

Флувоксамін має унікальний клінічний ефект, який можна пояснити його вторинними фармакодинамічними властивостями, а саме впливом на D1-рецептори, що пов'язані зі стимуляцією когнітивної активності. Таким чином, флувоксамін можна вважати препаратом вибору при лікуванні депресії у пацієнтів літнього віку, що супроводжується тяжкими когнітивними порушеннями. Крім того, наявність позитивного впливу на когнітивні процеси та пам'ять робить доцільним його застосування у пацієнтів, зайнятих розумовою працею.

Пароксетин є найпотужнішим інгібітором зворотного захоплення серотоніну, і він пригнічує зворотне захоплення норадреналіну сильніше, ніж інші СІЗЗС. Цей ефект не такий виражений у пароксетину, як у ТА (амітриптиліну). Препарат, порівняно з іншими СІЗЗС, також має найвищу спорідненість до мускаринових рецепторів. Тому при застосуванні пароксетину частіше реєструються запори, затримка сечі та схильність до збільшення ваги. Крім того, він має сильніший седативний ефект, ніж інші, що може бути використано в лікуванні пацієнтів з тяжкою тривогою.

Циталопрам має найвищу спорідненість до гістамінових H1-рецепторів порівняно з іншими СІЗЗС. Спорідненість препарату до H1-рецепторів, наприклад, більш ніж у 100 разів вища, ніж у флувоксаміну. Це пов'язано зі здатністю циталопраму посилювати тягу до вуглеводів і таким чином сприяти розвитку ожиріння.

Есциталопрам є активним S-енантіомером циталопраму. Есциталопрам має дещо інший механізм дії, ніж інші серотонінергічні антидепресанти: він взаємодіє не лише з первинним сайтом зв'язування білка-транспортера серотоніну, але й з вторинним (алостеричним) сайтом, що призводить до швидшої, потужнішої та стійкішої блокади зворотного захоплення серотоніну завдяки модулюючому ефекту алостеричного зв'язування. Водночас есциталопрам характеризується нижчою спорідненістю до гістамінових H1-рецепторів порівняно з циталопрамом.

Побічні ефекти СІЗЗС пов'язані з впливом на передачу серотоніну. Серотонінові рецептори широко представлені в центральній та периферичній нервовій системі, а також в органах і тканинах (гладкі м'язи бронхів, шлунково-кишкового тракту, стінки судин тощо). Найпоширенішими побічними ефектами є шлунково-кишкові розлади: нудота, рідше блювання, діарея (через надмірну стимуляцію 5-HT3-рецепторів серотоніну підтипу 3). Ці розлади дуже часто (у 25-40% випадків) виникають на ранніх етапах терапії та є тимчасовими. Щоб зменшити ймовірність їх виникнення, рекомендується починати терапію з низьких добових доз препаратів, з подальшим збільшенням до 4-5-го дня лікування.

Збудження серотонінових рецепторів може супроводжуватися тремором, гіперрефлексією, порушенням координації рухів, дизартрією, головним болем. Приблизно у 30% пацієнтів, які приймають СІЗЗС (особливо пароксетин, сертралін), спостерігається сексуальна дисфункція, що виражається в ослабленні ерекції, затримці еякуляції, частковій або повній аноргазмії, що часто призводить до відмови від продовження терапії. Ці побічні ефекти також є дозозалежними, і при їх виникненні рекомендується зниження дози препарату.

Найнебезпечнішим ускладненням терапії цими антидепресантами є «серотоніновий синдром». За даними С.Н. Мосолова та ін. (1995), початкові прояви серотонінового синдрому вражають переважно шлунково-кишкову та нервову системи організму. Спочатку спостерігається бурчання, кольки в животі, метеоризм, рідкий стілець, нудота, рідше блювання та інші диспептичні явища. Неврологічні симптоми включають екстрапірамідні симптоми (тремор, дизартрія, неспокій, м'язовий гіпертонус), гіперрефлексію та міоклонічні посмикування, які зазвичай починаються в стопах і поширюються по всьому тілу. Можуть виникати рухові порушення у вигляді атаксії (виявляються за допомогою тестів). Хоча серотонінергічні антидепресанти практично не впливають на серцево-судинну систему і навіть здатні уповільнювати частоту серцевих скорочень, при розвитку серотонінового синдрому часто спостерігаються тахікардія та підвищення артеріального тиску.

При погіршенні загального стану у багатьох пацієнтів розвивається маніакальноподібний стан (не плутати з можливою інверсією афекту) з польотом ідей, прискореною невиразною мовою, порушеннями сну, гіперактивністю, а іноді зі сплутаністю свідомості та симптомами дезорієнтації. Кінцева стадія серотонінового синдрому дуже нагадує картину ЗНС: різко підвищується температура тіла, з'являється рясне потовиділення, маскоподібне обличчя, його сальність. Смерть настає від гострих серцево-судинних порушень. Такий злоякісний перебіг зустрічається вкрай рідко (описані поодинокі випадки при поєднанні СІЗЗС з інгібіторами МАО), але характерні шлунково-кишкові та неврологічні розлади досить поширені при комбінованій терапії серотонінергічними препаратами, а в поєднанні з інгібіторами МАО, за деякими даними, майже у половини пацієнтів.

Якщо виникає серотоніновий синдром, препарат необхідно негайно припинити та призначити пацієнту антисеротонінові препарати: бета-адреноблокатори (пропранолол), бензодіазепіни тощо.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну також називають препаратами подвійної дії. Це засоби, механізм дії яких, як і класичної ТА, пов'язаний зі здатністю пригнічувати зворотне захоплення двох нейромедіаторів, але за профілем переносимості вони ближчі до СІЗЗС. У процесі клінічних випробувань вони зарекомендували себе як антидепресанти з вираженою тімоаналептичною активністю.

Венлафаксин не має спорідненості з М-холінергічними, α-адренорецепторними або H1-рецепторами. Він має широкий терапевтичний діапазон. Блокада зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну залежить від дози. При застосуванні високих доз препарату існує ризик підвищення артеріального тиску. Синдром відміни часто виникає після припинення прийому венлафаксину.

Дулоксетин, як і венлафаксин, не має значної спорідненості з М-холінергічними, α-адрено- або β-рецепторами. За своїм впливом на передачу норадреналіну він значно перевершує інші препарати цієї групи. Потужний вплив на метаболізм норадреналіну визначає менш сприятливий профіль переносимості венлафаксину порівняно з СІЗЗС через ризик розвитку нападів тахікардії та підвищення артеріального тиску.

Мілнаципран має потужніший вплив на передачу норадреналіну, ніж на серотонін. У мінімальних дозах (50 мг/добу) мілнаципран діє як селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну, але зі збільшенням доз додається серотонінергічний ефект. Як і інші селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, мілнаципран не має спорідненості з М-холінергічними, α-адрено- або H1-рецепторами тощо. За профілем побічних ефектів мілнаципран подібний до СІЗЗС, але частіше реєструються запаморочення, підвищене потовиділення та затримка сечі.

Блокатори метаболічних шляхів нейроамінів (інгібітори моноаміноксидази)

МАО – це специфічний фермент, що каталізує окисне дезамінування моноамінів, відіграє ключову роль у метаболізмі та інактивації серотоніну, норадреналіну та, частково, дофаміну. Механізм дії інгібіторів МАО полягає в блокуванні цього ферменту, що призводить до уповільнення метаболічної деградації моноамінових нейромедіаторів зі збільшенням їх внутрішньоклітинного вмісту та пресинаптичного вивільнення. Ефект гальмування помітний вже при одноразовому застосуванні препаратів. Інгібітори МАО також викликають дезамінування бета-фенілетиламіну, дофаміну та тираміну, які надходять в організм з їжею. Порушення дезамінування тираміну неселективними незворотними інгібіторами МАО призводить до так званого сирного (або тирамінового) синдрому, який проявляється розвитком гіпертонічного кризу при вживанні продуктів, багатих на тирамін (сир, вершки, копченості, бобові, пиво, кава, червоні вина, дріжджі, шоколад, яловича та куряча печінка тощо). При застосуванні неселективних незворотних інгібіторів МАО ці продукти необхідно виключити з раціону.

Інгібітори МАО поділяються на дві групи:

• неселективні незворотні інгібітори МАО (ніаламід);
• селективні оборотні інгібітори МАО (пірліндол, моклобемід, бефол, тетриндол).

Клінічний досвід, який підтвердив тяжкість та потенційну небезпеку побічних ефектів незворотних інгібіторів МАО (гепатотоксичність, потенціювання пресорних ефектів тираміну), пов'язаних з тривалим, зростаючим при прийомі або незворотним пригніченням ферментативної активності, вимагав відмови від широкого застосування препаратів цього ряду. Наразі вони розглядаються лише як препарати другої лінії.

Селективні оборотні інгібітори МАО мають високу антидепресивну активність, добру переносимість та меншу токсичність. Вони вважаються такими ж ефективними, як ТА та СІЗЗС, але дещо менш ефективними, ніж незворотні інгібітори МАО. Серед побічних ефектів цих препаратів необхідно відзначити легку сухість у роті, тахікардію, диспептичні явища; у рідкісних випадках можуть виникати запаморочення, головний біль, тривога, неспокій та шкірні алергічні реакції. Існує високий ризик розвитку серотонінового синдрому при поєднанні інгібіторів МАО з іншими антидепресантами, що підвищують рівень серотоніну - СІЗЗС, ТА, специфічними серотонінергічними антидепресантами. Для запобігання розвитку тяжких побічних ефектів необхідно дотримуватися інтервалу при призначенні серотонінергічних препаратів, який залежить від періоду напіввиведення використовуваних препаратів, але не менше 2 тижнів до та після призначення незворотних інгібіторів МАО. При застосуванні інгібіторів МАО після флуоксетину інтервал без препарату збільшують до 4 тижнів. При призначенні серотонінергічних препаратів після оборотного інгібітора МАО моклобеміду його можна скоротити до 3 днів. Дієтичні обмеження щодо препаратів, що містять тирамін, при застосуванні оборотних інгібіторів МАО не такі суворі, а залежать від дози препарату. Таким чином, при застосуванні моклобеміду в дозах понад 900 мг/добу ризик взаємодії з тираміном стає клінічно значущим.

Пірліндол (Піразидол) – вітчизняний антидепресант, розроблений понад 30 років тому спільно фармакологами та психіатрами Науково-дослідного інституту психіатрії Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації. Протягом майже 20 років препарат успішно використовувався для лікування депресії, поки його виробництво не було припинено через економічну ситуацію. Після десятирічної перерви виробництво було відновлено у 2002 році.

Цей препарат є одним із перших представників селективних оборотних інгібіторів МАО. За своєю хімічною структурою він належить до групи тетрациклічних антидепресантів. Пірліндол проявляє оригінальний механізм дії, маючи здатність одночасно пригнічувати активність МАО та блокувати шляхи метаболічного руйнування моноамінів, вибірково дезамінуючи серотонін та адреналін. Впливаючи таким чином на відомі на сьогодні нейрохімічні механізми депресії, препарат реалізує свої антидепресивні властивості.

Пірліндол швидко всмоктується, всмоктування уповільнюється під час прийому їжі. Біодоступність становить 20-30%. Більше 95% препарату зв'язується з білками плазми. Основний шлях метаболізму – нирковий. Фармакокінетика пірліндолу не виявляє лінійної дозозалежності. Період напіввиведення коливається від 1,7 до 3,0 годин.

Результати наукових досліджень перших двох десятиліть після створення пірліндолу продемонстрували значну унікальність препарату. Ці дослідження продемонстрували безсумнівну ефективність пірліндолу щодо депресивних симптомів, досить швидкий початок терапевтичного ефекту та високу безпеку застосування. Пірліндол не перевершував антидепресанти першого покоління за силою тімоаналептичного ефекту і навіть поступався їм у цьому, але демонстрував певні переваги завдяки тому, що не викликав загострення психотичних симптомів, збудження та інверсії афекту. Активуюча дія пірліндолу характеризувалася м'яким впливом на симптоми загальмованості та адинамії, не призводила до посилення тривожності, збудження та напруги. Був одноголосно визнаний широкий спектр терапевтичної дії препарату на прояви депресії, у зв'язку з чим пірліндол назвали препаратом універсальної, збалансованої дії. Найцікавішою особливістю антидепресивної дії пірліндолу було поєднання активуючого та одночасно протитривожного ефекту за відсутності гіперседації, сонливості та посилення загальмованості, які, як відомо, характерні для тіазидних діуретиків. Зазначена відсутність різкої дисоціації між активуючою та анксіолітичною дією пірліндолу визначила гармонійний терапевтичний вплив на симптоми депресії. Вже на самому початку клінічного дослідження препарату було відзначено його дозозалежний ефект. Застосування препарату в малих та середніх дозах (75-125 мг/добу) виявляло його активуючу дію більш чітко, зі збільшенням дози (до 200 мг/добу і вище) протривожний компонент дії був більш очевидним.

Повернення пірліндолу в клінічну практику підтвердило його затребуваність та здатність конкурувати з новими антидепресантами завдяки практичної відсутності антихолінергічних побічних ефектів, відносно високій ефективності та доступності. З точки зору клініциста, який стикається з вибором антидепресанту в конкретній клінічній ситуації, важливо, що пірліндол має свою терапевтичну нішу, межі якої значно розширилися через те, що частіше зустрічаються легкі та помірні депресії з атиповою картиною та переважанням у їх структурі тривожно-іпохондричних розладів. Лікуванням цих поширених розладів займаються як психіатри, так і терапевти. Призначення пірліндолу цілком виправдане та приносить найбільший ефект при нечітких, недостатньо чітко визначених або поліморфних депресивних синдромах, а також при нестабільних станах з коливаннями глибини та мінливості структурних компонентів депресії.

У проведених дотепер дослідженнях психофармакологічну активність пірліндолу оцінювали з позиції концепції позитивної та негативної ефективності, як її розумів А.Б. Смулевич (2003). Було показано, що при лікуванні непсихотичних депресій пірліндол демонструє достовірну ефективність при депресіях з переважанням позитивної ефективності (життєві, тривожні та сенесто-іпохондричні симптоми). Депресії з негативною ефективністю (апатоадинамічна, деперсоналізація) значно гірше реагували на лікування пірліндолом.

Окрім застосування препарату в загальній психіатрії, було показано, що пірліндол може бути успішно використаний для купірування афективних розладів, пов'язаних з широким спектром патологій внутрішніх органів, наприклад, при лікуванні вегетативних та соматизованих депресій. Доведено добру переносимість препарату в поєднанні з психічною та соматичною патологією та можливість поєднання з базисною терапією. Препарат не має кардіотоксичності, не впливає на артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, не викликає ортостатичної гіпотензії та проявляє захисні властивості в умовах тканинної гіпоксії, спричиненої порушеннями кровообігу. Зазначається, що пірліндол не вступає в клінічно значущу взаємодію з основними кардіотропними засобами, що використовуються при лікуванні ішемічної хвороби серця.

Лікування пірліндолом зазвичай не супроводжується розвитком клінічно значущих побічних ефектів або вони трапляються дуже рідко порівняно з тими, що спостерігаються при застосуванні тіазидних діуретиків та незворотних інгібіторів МАО. Ортостатична гіпотензія та серцева аритмія зазвичай не спостерігаються. Статеві відхилення, характерні для деяких антидепресантів, не відзначаються. Антихолінергічні ефекти, такі як сонливість та седативний ефект, зустрічаються дуже рідко. Водночас прийом пірліндолу зазвичай не призводить до посилення або розвитку безсоння та збудження, і рідко викликає шлунково-кишкові розлади. Пірліндол несумісний з іншими інгібіторами МАО, включаючи препарати з подібною активністю (фуразолідон, прокарбазин, селегілін). При спільному застосуванні пірліндолу з адреноміметиками та препаратами, що містять тирамін, можливе посилення пресорного ефекту. Небажано одночасно приймати пірліндол та гормони щитовидної залози через ризик розвитку артеріальної гіпертензії. Пірліндол має здатність посилювати дію анальгетиків. Застосування пірліндолу одночасно з тіазидними діуретиками та СІЗЗС небажане, оскільки можуть виникнути симптоми серотонінергічної гіперактивності, але їх застосування допустиме одразу після припинення прийому пірліндолу. Встановлено, що пірацетам посилює ефект пірліндолу, а також інших антидепресантів, що може мати значення в тактиці терапії антирезистентних депресій. При поєднанні пірліндолу з діазепамом седативний ефект діазепаму послаблюється без зниження його анксіолітичного ефекту, тоді як протисудомні властивості діазепаму навіть посилюються. Така взаємодія пірліндолу з діазепамом може бути використана для зменшення побічних ефектів терапії бензодіазепінами.

Пірліндол призначають перорально у таблетках по 25 або 50 мг. Початкові добові дози становлять 50-100 мг, дозу поступово збільшують під контролем клінічного ефекту та переносимості до 150-300 мг/добу. Для лікування легкої та помірної депресії зазвичай достатньо добової дози 100-200 мг, при більш важких депресивних станах дозу препарату можна збільшити до 250-300 мг/добу. Максимальна добова доза становить 400 мг. Судження про ефективність лікування можна винести через 3-4 тижні прийому. Якщо досягнуто позитивного результату, профілактичну терапію слід продовжувати протягом 4-6 місяців. Препарат припиняють після поступового зниження дози протягом місяця під контролем психічного стану, щоб уникнути розвитку синдрому відміни з вегетативними симптомами (нудота, анорексія, головний біль, запаморочення).

Токсикологічні дослідження показали відсутність потенційно небезпечної токсичної дії пірліндолу навіть при тривалому застосуванні доз, що перевищують терапевтичні. Клінічно значущих мутагенних, канцерогенних або кластогенних (індукція хромосомних аберацій) властивостей не виявлено.

Таким чином, успішний минулий досвід застосування пірліндолу, відтворений у сучасних дослідженнях, підтверджує необхідність його застосування в лікуванні широкого спектру депресій у загальній психіатрії та соматичній медицині.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Активатори зворотного захоплення серотоніну

До цієї групи належить тіанептин (коаксил), який за хімічною структурою є ТА, але має особливий механізм дії. Як відомо, всі клінічно ефективні антидепресанти викликають підвищення концентрації нейромедіаторів, насамперед серотоніну, у синаптичному просторі шляхом пригнічення їх зворотного захоплення, тобто мають серотонін-позитивну активність. Тіанептин стимулює захоплення серотоніну і, отже, має серотонін-негативну активність. Крім того, відносно недавно з'явився новий погляд на механізм дії тіанептину. Було висловлено припущення, що він має нейропротекторні ефекти, що посилюють антидепресивну активність цього препарату. Таким чином, зміни нейрогенезу та нейропластичності, наприклад, у гіпокампі, можуть відігравати значну роль в ефективності цього антидепресанту. Згідно з експериментальними даними, тіанептин проявляє фармакологічні властивості, характерні для антидепресантів. Клінічні дослідження, включаючи результати порівняльних багатоцентрових досліджень, свідчать про ефективність тіанептину в лікуванні невротичних та гіпопсихотичних депресій. Також відомо, що препарат має анксіолітичну активність. До переваг тіанептину належить його висока безпека. Не викликає побічних когнітивних, психомоторних серцево-судинних розладів, порушень сну, сексуальної дисфункції та не впливає на масу тіла.

Активатори зворотного захоплення серотоніну

Механізм дії	Підготовка
Антагоніст α2-адренергічних рецепторів	Міансерін
Норадренергічні та специфічні серотонінергічні антидепресанти	Міртазапін
Антагоністи рецепторів 5-HT3 та агоністи рецепторів мелатоніну-1	Агомелатин

Міансерин (тетрациклічний антидепресант) має унікальний механізм дії, який представлений збільшенням вивільнення норадреналіну внаслідок блокування пресинаптичних α2-адренорецепторів. Ці рецептори, що стимулюються інтрасинаптичним норадреналіном, у нормальному стані зменшують вивільнення іонів кальцію і тим самим зменшують кальційзалежне вивільнення норадреналіну. Міансерин, блокуючи пресинаптичні α2-адренорецептори, підвищує внутрішньонейронну концентрацію кальцію, що посилює вивільнення норадреналіну. Міансерин має антидепресивну дію, що супроводжується протисинаптичною та седативною дією. Характерні побічні ефекти міансерину, такі як ортостатична гіпотензія та седативний ефект, пов'язані з впливом препарату на α1-адрено- та H1-гістамінові рецептори мозку.

Міртазапін (тетрациклічна сполука) – це норадренергічний специфічний серотонінергічний антидепресант. Механізм дії препарату досить складний. Блокуючи α2-адренорецептори, він збільшує вивільнення норадреналіну, що призводить до посилення норадренергічної нейротрансмісії. Посилення передачі серотоніну відбувається через два механізми. По-перше, це вплив препарату на α1-адренорецептори, які розташовані на тілах клітин серотонінергічних нейронів. Стимуляція цих рецепторів призводить до збільшення швидкості вивільнення серотоніну. Інший механізм дії міртазапіну пов'язаний з впливом на α2-адренорецептори, розташовані на закінченнях серотонінергічних нейронів. Препарат запобігає гальмівній дії норадреналіну на серотонінергічну передачу впливів. Відзначається помірна спорідненість препарату до гістамінових рецепторів, внаслідок чого при його прийомі може виникати сонливість та підвищений апетит.

Нещодавно розроблений агомелатин діє як агоніст рецептора мелатоніну-1, так і як антагоніст рецептора 5-HT2c. Попередні дослідження показують, що цей препарат має анксіолітичну активність і здатний стимулювати ресинхронізацію циркадного ритму.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Клінічна класифікація антидепресантів

Виявлення показань до диференційованого призначення антидепресантів на основі оцінки клінічної структури зумовлене численними роботами вітчизняних психіатрів.

Класифікація антидепресантів з використанням клінічних даних спочатку базувалася на двох важливих компонентах депресивного афекту – тривозі та загальмованості. Так, амітриптилін розглядався як препарат з переважно седативною дією, а меліпрамін класифікувався як препарат, що активує пацієнта. Такий підхід не позбавлений доцільності та використовується донині при групуванні антидепресантів. Прикладом може служити класифікація, запропонована С.Н. Мосоловим (1996), в якій препарати поділяються на три групи: із седативною, активуючою та збалансованою дією. Доцільність такого підходу полягає у визначенні клінічних «мішеней» для призначення певного препарату. Однак, на думку А.С. Аведісової (2005), такий поділ є досить суперечливим, оскільки дозволяє розглядати один і той самий антидепресивний ефект як терапевтичний або як побічний ефект залежно від ситуації. Таким чином, транквілізуючий та седативний ефект (зменшення тривожності, покращення сну) може розглядатися як терапевтичний у одних пацієнтів та як побічний ефект (сонливість, млявість, зниження концентрації уваги) у інших, а активуючий ефект може розглядатися як терапевтичний (підвищення активності, зменшення астенічних проявів) або як побічний ефект (дратівливість, внутрішня напруга, тривога). Крім того, ця систематизація не розрізняє седативний та анксіолітичний ефекти антидепресантів. Тим часом багато антидепресантів нового покоління – СІЗЗС, селективні стимулятори зворотного захоплення серотоніну – практично позбавлені седативних властивостей, але мають виражений анксіолітичний ефект.

Безсумнівно, розробка та систематизація антидепресантів з використанням клінічних даних є важливим напрямком у клінічній психіатрії. Однак привертає увагу той факт, що ефективність майже всіх антидепресантів, що використовуються (першого та наступних поколінь), не перевищує 70%, що неодноразово підтверджувалося до сьогодні. Це, ймовірно, пов'язано з тим, що депресія є патогенетично гетерогенним станом.

В останні роки проводяться роботи, спрямовані на визначення диференційованих показань до призначення антидепресантів з урахуванням патогенетичних особливостей різних компонентів депресивного стану. Таким чином, доцільно починати терапію немеланхолійної депресії з СІЗЗС. При реєстрації меланхолійної депресії необхідно використовувати препарати з подвійним механізмом дії або ТП.

При психотичній депресії необхідно розширити рецепторний ефект та призначити засоби, що впливають на передачу дофаміну, тобто необхідно поєднувати антидепресанти з антипсихотичними препаратами або використовувати антидепресанти, що впливають на передачу дофаміну. Такий підхід, звичайно, вимагає спеціальних клінічних досліджень для перевірки його ефективності, але він видається перспективним для створення клінічної або навіть патогенетичної класифікації.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Відміна антидепресантів

Різке припинення прийому препарату може призвести до симптомів відміни, які описані для всіх типів антидепресантів, але особливо характерні для СІЗЗС та МАО-інгібіторів. Ці симптоми – збудження, порушення сну, підвищене потовиділення, шлунково-кишковий дискомфорт та головний біль – можуть тривати до 2 тижнів. Такі симптоми підвищують ризик раннього рецидиву та можуть негативно вплинути на терапевтичний альянс. Різке припинення лікування ТА може призвести до виникнення холінергічного синдрому у схильних пацієнтів, особливо у людей похилого віку та пацієнтів з неврологічними симптомами.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]