Антигіпоксанти

Антигіпоксанти – це препарати, які можуть запобігати, зменшувати або усувати прояви гіпоксії, підтримуючи енергетичний обмін у режимі, достатньому для збереження структури та функціональної активності клітини хоча б на рівні допустимого мінімуму.

Одним з універсальних патологічних процесів на клітинному рівні за всіх критичних станів є гіпоксичний синдром. У клінічних умовах «чиста» гіпоксія зустрічається рідко, найчастіше вона ускладнює перебіг основного захворювання (шок, масивна крововтрата, дихальна недостатність різного походження, серцева недостатність, коматозні стани, колаптоїдні реакції, гіпоксія плода під час вагітності, пологів, анемії, хірургічних втручань тощо).

Термін «гіпоксія» стосується станів, за яких постачання O2 до клітини або використання O2 в клітині є недостатнім для підтримки оптимального вироблення енергії.

Енергетичний дефіцит, що лежить в основі будь-якої форми гіпоксії, призводить до якісно рівномірних метаболічних та структурних зрушень у різних органах і тканинах. Незворотні зміни та загибель клітин під час гіпоксії зумовлені порушенням багатьох метаболічних шляхів у цитоплазмі та мітохондріях, виникненням ацидозу, активацією вільнорадикального окислення, пошкодженням біологічних мембран, що впливають як на ліпідний бішар, так і на мембранні білки, включаючи ферменти. Водночас недостатнє вироблення енергії в мітохондріях під час гіпоксії спричиняє розвиток різних несприятливих зрушень, які, у свою чергу, порушують функції мітохондрій та призводять до ще більшого енергетичного дефіциту, що зрештою може спричинити незворотні пошкодження та загибель клітини.

Порушення клітинного енергетичного гомеостазу як ключова ланка у формуванні гіпоксичного синдрому ставить перед фармакологією завдання розробки засобів, що нормалізують енергетичний обмін.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Що таке антигіпоксанти?

Перші високоефективні антигіпоксанти були створені в 60-х роках. Першим препаратом такого типу був гутимін (гуанілтіосечовина). При модифікації молекули гутиміну було показано особливе значення наявності сірки в її складі, оскільки заміна її на O2 або селен повністю знімала захисну дію гутиміну під час гіпоксії. Тому подальші дослідження пішли шляхом створення сірковмісних сполук і призвели до синтезу ще більш активного антигіпоксанта амтизолу (3,5-діаміно-1,2,4-тіадіазол).

Введення амтизолу в перші 15-20 хвилин після масивної крововтрати призвело в експерименті до зменшення величини кисневого боргу та досить ефективної активації захисних компенсаторних механізмів, що сприяло кращій переносимості крововтрати на тлі критичного зменшення об'єму циркулюючої крові.

Застосування амтизолу в клінічних умовах дозволило нам зробити аналогічний висновок про важливість його раннього введення для підвищення ефективності трансфузійної терапії при масивній крововтраті та запобігання тяжким порушенням у життєво важливих органах. У таких пацієнтів після застосування амтизолу рано підвищувалася рухова активність, зменшувалися задишка та тахікардія, а кровотік повертався до норми. Примітно, що у жодного з пацієнтів не було гнійних ускладнень після операції. Це пов'язано зі здатністю амтизолу обмежувати формування посттравматичної імунодепресії та знижувати ризик інфекційних ускладнень важких механічних травм.

Амтизол та гутимін спричиняють виражені захисні ефекти респіраторної гіпоксії. Амтизол знижує постачання тканин киснем і завдяки цьому покращує стан прооперованих пацієнтів, підвищує їхню рухову активність на ранніх термінах післяопераційного періоду.

Гутимін проявляє чіткий нефропротекторний ефект при ішемії нирок в експериментах та клінічних дослідженнях.

Таким чином, експериментальний та клінічний матеріал забезпечить основу для наступних загальних висновків.

1. Такі препарати, як гутимін та амтизол, мають реальний захисний ефект за умов кисневої недостатності різного походження, що створює основу для успішного проведення інших видів терапії, ефективність якої зростає на тлі застосування антигіпоксантів, що часто має вирішальне значення для збереження життя пацієнта в критичних ситуаціях.
2. Антигіпоксанти діють на клітинному рівні, а не на системному. Це виражається у здатності підтримувати функції та структуру різних органів в умовах регіональної гіпоксії, впливаючи лише на окремі органи.
3. Клінічне застосування антигіпоксантів вимагає ретельного вивчення механізмів їхньої захисної дії з метою уточнення та розширення показань до застосування, розробки нових, більш активних препаратів та можливих комбінацій.

Механізм дії гутиміну та амтизолу складний і до кінця не вивчений. У реалізації антигіпоксичної дії цих препаратів важливий ряд факторів:

1. Зниження потреби організму (органу) в кисні, яке, очевидно, ґрунтується на економному використанні кисню. Це може бути наслідком пригнічення нефосфорилюючих типів окислення; зокрема, встановлено, що гутимін та амтизол здатні пригнічувати процеси мікросомального окислення в печінці. Ці антигіпоксанти також пригнічують реакції вільнорадикального окислення в різних органах і тканинах. Економізація O2 може також відбуватися в результаті загального зниження дихального контролю у всіх клітинах.
2. Підтримка гліколізу в умовах його швидкого самообмеження під час гіпоксії через накопичення надлишку лактату, розвиток ацидозу та виснаження резерву НАД.
3. Підтримка структури та функції мітохондрій під час гіпоксії.
4. Захист біологічних мембран.

Усі антигіпоксанти більшою чи меншою мірою впливають на процеси вільнорадикального окислення та ендогенну антиоксидантну систему. Цей ефект полягає у прямій або непрямій антиоксидантній дії. Непряма дія притаманна всім антигіпоксантам, тоді як пряма дія може бути відсутньою. Непрямий, вторинний антиоксидантний ефект випливає з основної дії антигіпоксантів – підтримки достатньо високого енергетичного потенціалу клітин з дефіцитом О2, що, у свою чергу, запобігає негативним метаболічним зрушенням, які зрештою призводять до активації процесів вільнорадикального окислення та пригнічення антиоксидантної системи. Амтизол має як непрямий, так і прямий антиоксидантний ефект, тоді як гутимін має значно слабший прямий ефект.

Певний внесок в антиоксидантний ефект також робить здатність гутиміну та амтизолу пригнічувати ліполіз і тим самим зменшувати кількість вільних жирних кислот, які могли б піддатися перекисному окисленню.

Загальний антиоксидантний ефект цих антигіпоксантів проявляється зменшенням накопичення гідропероксидів ліпідів, дієнових кон'югатів та малонового діальдегіду в тканинах; також пригнічується зниження вмісту відновленого глутатіону та активність супероксиддисмутази та каталази.

Таким чином, результати експериментальних та клінічних досліджень свідчать про перспективність розробки антигіпоксантів. Наразі створено нову лікарську форму амтизолу у вигляді ліофілізованого препарату у флаконах. Поки що у світі відомо лише кілька препаратів, що використовуються в медичній практиці, з антигіпоксичною дією. Наприклад, триметазидин (предукталь від Servier) описується як єдиний антигіпоксант, який стабільно проявляє захисні властивості при всіх формах ішемічної хвороби серця, не поступаючись і не перевершуючи за активністю найефективніші відомі антигіпоксичні засоби першої лінії (нітрати, ß-блокатори та антагоністи кальцію).

Ще один відомий антигіпоксант – це природний переносник електронів у дихальному ланцюзі, цитохром с. Екзогенний цитохром с здатний взаємодіяти з мітохондріями, дефіцитними за цитохромом с, та стимулювати їх функціональну активність. Здатність цитохрому с проникати через пошкоджені біологічні мембрани та стимулювати процеси вироблення енергії в клітині – це твердо встановлений факт.

Важливо зазначити, що за нормальних фізіологічних умов біологічні мембрани погано проникні для екзогенного цитохрому с.

Ще один природний компонент мітохондріального дихального ланцюга – убіхінон (убінон) – також починає використовуватися в медичній практиці.

Також у практику впроваджується антигіпоксант оліфен – синтетичний поліхінон. Оліфен ефективний при патологічних станах з гіпоксичним синдромом, але порівняльне дослідження оліфену та амтизолу показало більшу терапевтичну активність та безпеку амтизолу. Створено антигіпоксант мексидол – сукцинат антиоксиданту емоксипіну.

Деякі представники групи так званих енергодавчих сполук мають виражену антигіпоксичну активність, насамперед креатинфосфат, який забезпечує анаеробний ресинтез АТФ під час гіпоксії. Препарати креатинфосфату (неотон) у високих дозах (близько 10-15 г на 1 інфузію) виявилися корисними при інфаркті міокарда, критичних порушеннях серцевого ритму та ішемічному інсульті.

АТФ та інші фосфорильовані сполуки (фруктозо-1,6-дифосфат, глюкозо-1-фосфат) проявляють низьку антигіпоксичну активність через майже повне дефосфорилювання в крові та надходження в клітини в енергетично знеціненій формі.

Антигіпоксична активність, безумовно, сприяє терапевтичним ефектам пірацетаму (ноотропілу), який використовується як засіб метаболічної терапії практично без токсичності.

Кількість нових антигіпоксантів, запропонованих для вивчення, швидко зростає. Н. Ю. Семиголовський (1998) провів порівняльне дослідження ефективності 12 вітчизняних та зарубіжних антигіпоксантів у поєднанні з інтенсивною терапією інфаркту міокарда.

Антигіпоксична дія препаратів

Киснеспоживаючі тканинні процеси розглядаються як мішень для дії антигіпоксантів. Автор вказує, що сучасні методи медикаментозної профілактики та лікування як первинної, так і вторинної гіпоксії базуються на використанні антигіпоксантів, які стимулюють транспорт кисню до тканин та компенсують негативні метаболічні зрушення, що виникають під час кисневої недостатності. Перспективним підходом є використання фармакологічних препаратів, здатних змінювати інтенсивність окисного метаболізму, що відкриває можливість контролю процесів утилізації кисню тканинами. Антигіпоксанти - бензопамін та азамопін не мають гнітючого впливу на мітохондріальні системи фосфорилювання. Наявність інгібіторного впливу досліджуваних речовин на процеси ПОЛ різної природи дозволяє припустити вплив сполук цієї групи на спільні ланки ланцюга радикалоутворення. Можливо також, що антиоксидантний ефект пов'язаний з прямою реакцією досліджуваних речовин з вільними радикалами. У концепції фармакологічного захисту мембран під час гіпоксії та ішемії пригнічення процесів ПОЛ, безсумнівно, відіграє позитивну роль. Перш за все, підтримка антиоксидантного резерву в клітині запобігає розпаду мембранних структур. В результаті зберігається функціональна активність мітохондріального апарату, що є однією з найважливіших умов підтримки життєздатності клітин і тканин за жорстких, знеенергізуючих впливів. Збереження мембранної організації створить сприятливі умови для дифузійного потоку кисню в напрямку інтерстиціальна рідина - цитоплазма клітин - мітохондрії, що необхідно для підтримки оптимальних концентрацій О2 в зоні його взаємодії з цигохромом. Застосування антигіпоксантів бензомопіну та гутиміну збільшило виживання тварин після клінічної смерті на 50% та 30% відповідно. Препарати забезпечили більш стабільну гемодинаміку в постреанімаційному періоді, сприяли зниженню вмісту молочної кислоти в крові. Гутимін позитивно впливав на початковий рівень та динаміку досліджуваних показників у періоді відновлення, але менш виражено, ніж бензомопін. Результати дослідження свідчать про те, що бензомопін та гутимін мають профілактичну захисну дію при вмиранні від крововтрати та сприяють збільшенню виживання тварин після 8 хвилин клінічної смерті. При вивченні тератогенної та ембріотоксичної активності синтетичного антигіпоксанта – бензомопіну – доза 208,9 мг/кг маси тіла з 1-го по 17-й день вагітності була частково летальною для вагітних самок. Затримка ембріонального розвитку, очевидно, пов'язана із загальнотоксичною дією на матір високої дози антигіпоксанта. Так, бензомопін при пероральному введенні вагітним щурам у дозі 209,0 мг/кг у період з 1-го по 17-й або з 7-го по 15-й день вагітності,не призводить до тератогенного ефекту, але має слабкий потенційний ембріотоксичний ефект.

У роботах було продемонстровано антигіпоксичну дію агоністів бензодіазепінових рецепторів. Подальше клінічне застосування бензодіазепінів підтвердило їх високу ефективність як антигіпоксантів, хоча механізм цього ефекту не з'ясовано. Експеримент показав наявність рецепторів до екзогенних бензодіазепінів у мозку та деяких периферичних органах. В експериментах на мишах діазепам чітко затримує розвиток порушень дихального ритму, появу гіпоксичних судом та збільшує тривалість життя тварин (у дозах 3; 5; 10 мг/кг - тривалість життя в основній групі становила 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 та 65 ± 8,2 хв відповідно, у контрольній 20 ± 1,2 хв). Вважається, що антигіпоксична дія бензодіазепінів пов'язана з системою бензодіазепінових рецепторів, незалежною від ГАМКергічного контролю, принаймні рецепторів ГАМК-типу.

Ряд сучасних досліджень переконливо продемонстрував високу ефективність антигіпоксантів у лікуванні гіпоксично-ішемічного ураження мозку при низці ускладнень вагітності (важкі форми гестозу, фетоплацентарна недостатність тощо), а також у неврологічній практиці.

До регуляторів, що мають виражену антигіпоксичну дію, належать такі речовини, як:

• інгібітори фосфоліпази (мекаприн, хлорохін, батаметазон, АТФ, індометацин);
• інгібітори циклооксигенази (які перетворюють арахідонову кислоту на проміжні продукти) – кетопрофен;
• інгібітор синтезу тромбоксану – імідазол;
• активатор синтезу простагландинів PC12-цинаризин.

Корекцію гіпоксичних порушень слід проводити комплексно із застосуванням антигіпоксантів, які впливають на різні ланки патологічного процесу, насамперед на початкові стадії окисного фосфорилювання, які значною мірою страждають від дефіциту високоенергетичних субстратів, таких як АТФ.

Саме підтримка концентрації АТФ на нейрональному рівні в умовах гіпоксії стає особливо важливою.

Процеси, в яких бере участь АТФ, можна розділити на три послідовні стадії:

1. деполяризація мембрани, що супроводжується інактивацією Na, K-АТФази та локальним збільшенням вмісту АТФ;
2. секреція медіаторів, при якій спостерігаються активація АТФази та збільшення споживання АТФ;
3. Витрата АТФ, компенсаторна активація системи його ресинтезу, що необхідно для реполяризації мембрани, видалення Ca з нейронних закінчень та процесів відновлення в синапсах.

Таким чином, достатній вміст АТФ у нейрональних структурах забезпечує не лише адекватне проходження всіх етапів окисного фосфорилювання, забезпечуючи енергетичний баланс клітин та адекватне функціонування рецепторів, а й зрештою дозволяє підтримувати інтегративну та нейротрофічну активність мозку, що є завданням першочергової важливості за будь-яких критичних станів.

У будь-яких критичних станах наслідки гіпоксії, ішемії, порушень мікроциркуляції та ендотоксемії впливають на всі сфери життєзабезпечення організму. Будь-яка фізіологічна функція організму чи патологічний процес є результатом інтегративних процесів, під час яких вирішальне значення має нервова регуляція. Гомеостаз підтримується вищими кірковими та вегетативними центрами, ретикулярною формацією стовбура мозку, таламусом, специфічними та неспецифічними ядрами гіпоталамуса, нейрогіпофізом.

Ці нейронні структури контролюють діяльність основних «робочих одиниць» організму, таких як дихальна система, кровообіг, травлення тощо, через рецепторно-синаптичний апарат.

Гомеостатичні процеси з боку центральної нервової системи, підтримка яких особливо важлива за патологічних станів, включають узгоджені адаптивні реакції.

Адаптивно-трофічна роль нервової системи проявляється змінами нейрональної активності, нейрохімічними процесами та метаболічними зрушеннями. Симпатична нервова система змінює функціональну готовність органів і тканин у патологічних станах.

У самій нервовій тканині за патологічних умов можуть відбуватися процеси, певною мірою аналогічні адаптивно-трофічним змінам на периферії. Вони реалізуються через монамінергічні системи мозку, що походять від клітин стовбура мозку.

Багато в чому саме функціонування вегетативних центрів визначає перебіг патологічних процесів у критичних станах у постреанімаційному періоді. Підтримка адекватного церебрального метаболізму дозволяє зберегти адаптивно-трофічні впливи нервової системи та запобігти розвитку та прогресуванню синдрому поліорганної недостатності.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Актовегін та Інстенон

У зв'язку з вищесказаним, у серії антигіпоксантів, які активно впливають на вміст циклічних нуклеотидів у клітині, а отже, на церебральний метаболізм, інтегративну діяльність нервової системи, є багатокомпонентні препарати «Актовегін» та «Інстенон».

Можливості фармакологічної корекції гіпоксії за допомогою актовегіну вивчаються вже давно, але з ряду причин його використання як прямого антигіпоксанта в лікуванні термінальних та критичних станів є явно недостатнім.

Актовегін – це депротеїнізований гемодериватив із сироватки крові молодих телят, що містить комплекс низькомолекулярних олігопептидів та похідних амінокислот.

Актовегін стимулює енергетичні процеси функціонального метаболізму та анаболізму на клітинному рівні незалежно від стану організму, переважно за умов гіпоксії та ішемії внаслідок підвищеного накопичення глюкози та кисню. Підвищений транспорт глюкози та кисню в клітину та посилена внутрішньоклітинна утилізація прискорюють метаболізм АТФ. За умов застосування Актовегіну анаеробний шлях окислення, найбільш типовий для гіпоксії, що призводить до утворення лише двох молекул АТФ, замінюється аеробним шляхом, під час якого утворюється 36 молекул АТФ. Таким чином, застосування Актовегіну дозволяє підвищити ефективність окисного фосфорилювання у 18 разів та збільшити вихід АТФ, забезпечуючи його адекватний вміст.

Всі розглянуті механізми антигіпоксичної дії субстратів окисного фосфорилювання, і насамперед АТФ, реалізуються за умов застосування актовегіну, особливо у високих дозах.

Застосування високих доз актовегіну (до 4 г сухої речовини на добу внутрішньовенно крапельно) дозволяє покращити стан пацієнтів, скоротити тривалість штучної вентиляції легень, зменшити частоту виникнення синдрому поліорганної недостатності після критичних станів, знизити смертність та скоротити терміни перебування у відділеннях інтенсивної терапії.

В умовах гіпоксії та ішемії, особливо церебральної, надзвичайно ефективним є комбіноване застосування актовегіну та інстенону (багатокомпонентного активатора нейрометаболізму), що має властивості стимулятора лімбіко-ретикулярного комплексу завдяки активації анаеробного окислення та пентозних циклів. Стимуляція анаеробного окислення забезпечить енергетичний субстрат для синтезу та обміну нейромедіаторів і відновлення синаптичної передачі, пригнічення якої є провідним патогенетичним механізмом розладів свідомості та неврологічного дефіциту при гіпоксії та ішемії.

При спільному застосуванні актовегіну та інстенону вдається досягти активації свідомості у пацієнтів, які перенесли гостру тяжку гіпоксію, що свідчить про збереження інтегративних та регуляторно-трофічних механізмів центральної нервової системи.

Про це також свідчить зниження частоти виникнення церебральних розладів та синдрому поліорганної недостатності під час комплексної антигіпоксичної терапії.

Пробукол

Пробукол наразі є одним з небагатьох доступних та недорогих вітчизняних антигіпоксантів, що викликають помірне, а в деяких випадках і значне зниження рівня холестерину (ХС) у сироватці крові. Пробукол викликає зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) за рахунок зворотного транспорту ХС. Зміни зворотного транспорту під час терапії пробуколом оцінюються головним чином за активністю перенесення ефірів холестерину (ПЕХ) з ЛПВЩ до ліпопротеїнів дуже низької та низької щільності (ЛПДНЩ та ЛПНЩ відповідно). Існує також ще один фактор - апоптозин Е. Показано, що при використанні пробуколу протягом трьох місяців рівень холестерину знижується на 14,3%, а через 6 місяців - на 19,7%. За даними М. Г. Творогової та ін. (1998), при використанні пробуколу ефективність ліпідознижувального ефекту залежить головним чином від особливостей порушення обміну ліпопротеїнів у пацієнта, а не визначається концентрацією пробуколу в крові; Збільшення дози пробуколу в більшості випадків не сприяє подальшому зниженню рівня холестерину. Пробукол, як було показано, має виражені антиоксидантні властивості, підвищуючи стабільність мембран еритроцитів (зменшуючи ПОЛ), а також має помірний ліпідознижувальний ефект, який поступово зникає після лікування. При застосуванні пробуколу у деяких пацієнтів спостерігається зниження апетиту та здуття живота.

Перспективним є використання антиоксиданту коензиму Q10, який впливає на окислюваність ліпопротеїнів плазми крові та антипероксидну резистентність плазми у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Ряд сучасних досліджень показав, що прийом великих доз вітаміну Е та С призводить до покращення клінічних показників, зниження ризику розвитку ішемічної хвороби серця та рівня смертності від цього захворювання.

Важливо зазначити, що дослідження динаміки показників ПОЛ та АОС на тлі лікування ішемічної хвороби серця різними антиангінальними препаратами показало, що результат лікування безпосередньо залежить від рівня ПОЛ: чим вищий вміст продуктів ПОЛ та чим нижча активність АОС, тим менший ефект терапії. Однак антиоксиданти ще не набули широкого поширення в повсякденній терапії та профілактиці низки захворювань.

Мелатонін

Важливо зазначити, що антиоксидантні властивості мелатоніну не опосередковуються через його рецептори. В експериментальних дослідженнях з використанням методу визначення присутності одного з найактивніших вільних радикалів ОН у досліджуваному середовищі було виявлено, що мелатонін має значно вираженішу активність щодо інактивації ОН, ніж такі потужні внутрішньоклітинні АО, як глутатіон та маніт. Також, in vitro було продемонстровано, що мелатонін має сильнішу антиоксидантну активність щодо пероксильного радикала ROO, ніж відомий антиоксидант – вітамін Е. Крім того, пріоритетна роль мелатоніну як ДНК-протектора була показана в роботі Старака (1996), і виявлено феномен, що вказує на провідну роль мелатоніну (ендогенного) у механізмах АО-захисту.

Роль мелатоніну в захисті макромолекул від оксидативного стресу не обмежується ядерною ДНК. Білкозахисні ефекти мелатоніну порівнянні з ефектами глутатіону (одного з найпотужніших ендогенних антиоксидантів).

Отже, мелатонін має захисні властивості проти пошкодження білків вільними радикалами. Звичайно, дослідження, що показують роль мелатоніну у перериванні ПОЛ, викликають великий інтерес. Донедавна вітамін Е (α-токоферол) вважався одним з найпотужніших ліпідних антиоксидантів. Експерименти in vitro та in vivo, що порівнювали ефективність вітаміну Е та мелатоніну, показали, що мелатонін у 2 рази активніший щодо інактивації радикала ROO, ніж вітамін Е. Така висока антиоксидантна ефективність мелатоніну не може бути пояснена лише здатністю мелатоніну переривати процес перекисного окислення ліпідів шляхом інактивації ROO, а також включає інактивацію радикала OH, який є одним з ініціаторів процесу ПОЛ. Окрім високої антиоксидантної активності самого мелатоніну, експерименти in vitro виявили, що його метаболіт 6-гідроксимелатонін, що утворюється під час метаболізму мелатоніну в печінці, має значно більш виражений вплив на ПОЛ. Тому механізми захисту організму від пошкодження вільними радикалами включають не тільки вплив мелатоніну, але й принаймні одного з його метаболітів.

Для акушерської практики також важливо зазначити, що одним із факторів, що призводять до токсичної дії бактерій на організм людини, є стимуляція процесів перекисного окислення ліпідів бактеріальними ліпополісахаридами.

У дослідах на тваринах було показано, що мелатонін є високоефективним у захисті від оксидативного стресу, спричиненого бактеріальними ліпополісахаридами.

Автори дослідження наголошують, що АО-ефект мелатоніну не обмежується якимось одним типом клітин чи тканин, а має організменний характер.

Окрім того, що мелатонін сам по собі має властивості АО, він здатний стимулювати глутатіонпероксидазу, яка бере участь у перетворенні відновленого глутатіону в його окислену форму. Під час цієї реакції молекула H2O2, яка є активною в плані утворення надзвичайно токсичного радикала OH, перетворюється на молекулу води, а іон кисню приєднується до глутатіону, утворюючи окислений глутатіон. Також було показано, що мелатонін може інактивувати фермент (синтетазу оксиду азоту), який активує процеси утворення оксиду азоту.

Вищезазначені ефекти мелатоніну дозволяють вважати його одним з найпотужніших ендогенних антиоксидантів.

Антигіпоксичний ефект нестероїдних протизапальних препаратів

У роботі Ніколова та ін. (1983) в експериментах на мишах вивчали вплив індометацину, ацетилсаліцилової кислоти, ібупрофену та інших на час виживання тварин при аноксичній та гіпобаричній гіпоксії. Індометацин застосовували в дозі 1-10 мг/кг маси тіла перорально, а решта антигіпоксантів у дозах від 25 до 200 мг/кг. Було виявлено, що індометацин збільшує час виживання з 9 до 120%, ацетилсаліцилова кислота з 3 до 98% та ібупрофен з 3 до 163%. Досліджувані речовини були найбільш ефективними при гіпобаричній гіпоксії. Автори вважають перспективним пошук антигіпоксантів серед інгібіторів циклооксигенази. При вивченні антигіпоксичної дії індометацину, вольтарену та ібупрофену А. І. Бершнякова та В. М. Кузнецова (1988) виявили, що ці речовини в дозах 5 мг/кг; 25 мг/кг та 62 мг/кг відповідно мають антигіпоксичні властивості незалежно від типу кисневого голодування. Механізм антигіпоксичної дії індометацину та вольтарену пов'язаний з покращенням доставки кисню до тканин за умов його дефіциту, відсутністю реалізації продуктів метаболічного ацидозу, зниженням вмісту молочної кислоти та підвищенням синтезу гемоглобіну. Вольтарен також здатний збільшувати кількість еритроцитів.

Також було продемонстровано захисний та відновлювальний ефект антигіпоксантів у постгіпоксичному гальмуванні вивільнення дофаміну. Експеримент показав, що антигіпоксанти сприяють покращенню пам'яті, а використання гутиміну в комплексі реанімаційної терапії полегшило та прискорило перебіг відновлення функцій організму після термінального стану середньої тяжкості.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Антигіпоксичні властивості ендорфінів, енкефалінів та їх аналогів

Було показано, що специфічний опіатний та опіоїдний антагоніст налоксон скорочує тривалість життя тварин, які зазнали гіпоксичної гіпоксії. Висловлено припущення, що ендогенні морфіноподібні речовини (зокрема, енкефаліни та ендорфіни) можуть відігравати захисну роль при гострій гіпоксії, реалізуючи антигіпоксичний ефект через опіоїдні рецептори. Експерименти на самцях мишей показали, що лейкефалін та ендорфін є ендогенними антигіпоксантами. Найбільш ймовірний спосіб захисту організму від гострої гіпоксії опіоїдними пептидами та морфіном пов'язаний з їхньою здатністю знижувати потребу тканин у кисні. Крім того, певне значення має антистресова складова в спектрі фармакологічної активності ендогенних та екзогенних опіоїдів. Тому мобілізація ендогенних опіоїдних пептидів на сильний гіпоксичний стимул є біологічно доцільною та має захисний характер. Антагоністи наркотичних анальгетиків (налоксон, налорфін тощо) блокують опіоїдні рецептори і тим самим запобігають захисній дії ендогенних та екзогенних опіоїдів щодо гострої гіпоксичної гіпоксії.

Було показано, що високі дози аскорбінової кислоти (500 мг/кг) можуть зменшити вплив надмірного накопичення міді в гіпоталамусі та вміст катехоламінів.

Антигіпоксична дія катехоламінів, аденозину та їх аналогів

Загальновизнано, що адекватна регуляція енергетичного обміну значною мірою визначає стійкість організму до екстремальних умов, а цілеспрямована фармакологічна дія на ключові ланки природного адаптивного процесу є перспективною для розробки ефективних захисних речовин. Стимуляція окисного метаболізму (калоригенний ефект), що спостерігається під час стресової реакції, інтегральним показником якої є інтенсивність споживання кисню організмом, пов'язана переважно з активацією симпатоадреналової системи та мобілізацією катехоламінів. Показано, що аденозин, який діє як нейромодулятор та «метаболіт відповіді» клітин, має важливе адаптивне значення. Як показано в роботі І.А. Ольховського (1989), різні адренергічні агоністи - аденозин та його аналоги викликають дозозалежне зниження споживання кисню організмом. Антикалоригенний ефект клонідину (клонідину) та аденозину підвищує стійкість організму до гіпобаричної, гемічної, гіперкапнічної та цитотоксичної форм гострої гіпоксії; препарат клонідин підвищує стійкість пацієнтів до хірургічного стресу. Антигіпоксична ефективність сполук зумовлена відносно незалежними механізмами: метаболічною та гіпотермічною дією. Ці ефекти опосередковуються (α2-адренергічними та α-аденозиновими рецепторами відповідно). Стимулятори цих рецепторів відрізняються від гутиміну нижчими значеннями ефективних доз та вищими захисними індексами.

Зниження потреби в кисні та розвиток гіпотермії свідчать про можливе підвищення стійкості тварин до гострої гіпоксії. Антигіпоксична дія клонідиду (клонідину) дозволила автору запропонувати використання цієї сполуки при хірургічних втручаннях. У пацієнтів, які отримують клонідин, основні гемодинамічні параметри підтримуються стабільніше, а параметри мікроциркуляції значно покращуються.

Таким чином, речовини, здатні стимулювати (α2-адренорецептори та α-рецептори) при парентеральному введенні, підвищують стійкість організму до гострої гіпоксії різного генезу, а також до інших екстремальних ситуацій, включаючи розвиток гіпоксичних станів. Ймовірно, зниження оксидативного метаболізму під впливом аналогів ендогенних риляторних речовин може відображати відтворення природних гіпобіотичних адаптивних реакцій організму, корисних в умовах надмірної дії шкідливих факторів.

Таким чином, у підвищенні толерантності організму до гострої гіпоксії під впливом α2-адренорецепторів та α-рецепторів первинною ланкою є метаболічні зрушення, що спричиняють економію споживання кисню та зменшення теплопродукції. Це супроводжується розвитком гіпотермії, що посилює стан зниженого потреби в кисні. Ймовірно, метаболічні зрушення, корисні в умовах гіпоксії, пов'язані з рецептор-опосередкованими змінами пулу цАМФ у тканинах та подальшою регуляторною перебудовою окислювальних процесів. Рецепторна специфічність захисних ефектів дозволяє автору використовувати новий рецепторний підхід до пошуку захисних речовин, заснований на скринінгу агоністів α2-адренорецепторів та α-рецепторів.

Відповідно до генезу біоенергетичних порушень, з метою покращення обміну речовин і, як наслідок, підвищення стійкості організму до гіпоксії, використовується:

• оптимізація захисних та адаптивних реакцій організму (це досягається, наприклад, завдяки серцевим та вазоактивним засобам під час шоку та помірних ступенів розрідження атмосфери);
• зниження потреби організму в кисні та витрат енергії (більшість препаратів, що застосовуються в цих випадках – загальні анестетики, нейролептики, центральні релаксанти – підвищують лише пасивний опір, знижуючи працездатність організму). Активний опір гіпоксії може бути лише за умови, що антигіпоксантний препарат забезпечує економізацію окислювальних процесів у тканинах з одночасним збільшенням сполучення окисного фосфорилювання та енергоутворення під час гліколізу, гальмування нефосфорилюючого окислення;
• покращення міжорганного обміну метаболітів (енергії). Цього можна досягти, наприклад, активацією глюконеогенезу в печінці та нирках. Таким чином, підтримується забезпечення цих тканин основним і найкориснішим енергетичним субстратом під час гіпоксії – глюкозою, зменшується кількість лактату, пірувату та інших продуктів обміну, що викликають ацидоз та інтоксикацію, а також знижується аутоінгібування гліколізу;
• стабілізація структури та властивостей клітинних мембран і субклітинних органел (зберігається здатність мітохондрій утилізувати кисень та здійснювати окисне фосфорилювання, зменшуються явища роз'єднаності, відновлюється дихальний контроль).

Стабілізація мембран підтримує здатність клітин використовувати енергію макроергів – найважливіший фактор підтримки активного транспорту електронів (K/Na-АТФаза) мембран, та скорочення м’язових білків (АТФаза міозину, підтримка конформаційних переходів актоміозину). Названі механізми певною мірою реалізуються в захисній дії антигіпоксантів.

Згідно з даними досліджень, під впливом гутиміну споживання кисню зменшується на 25-30%, а температура тіла знижується на 1,5-2 °C без впливу на вищу нервову діяльність та фізичну витривалість. Препарат у дозі 100 мг/кг маси тіла вдвічі зменшив відсоток смертності щурів після двосторонньої перев'язки сонних артерій, а також забезпечив у 60% випадків відновлення дихання у кроликів, що зазнали 15-хвилинної церебральної аноксиї. У постгіпоксичний період у тварин спостерігалося зниження потреби в кисні, зниження вмісту вільних жирних кислот у сироватці крові та лактацидемія. Механізм дії гутиміну та його аналогів є складним як на клітинному, так і на системному рівнях. У реалізації антигіпоксичного ефекту антигіпоксантів важливий ряд моментів:

• зниження потреби організму (органу) в кисні, яке, очевидно, ґрунтується на економії використання кисню з перерозподілом його надходження до інтенсивно працюючих органів;
• активація аеробного та анаеробного гліколізу «нижче» рівня його регуляції фосфорилазою та цАМФ;
• значне прискорення утилізації лактату;
• пригнічення ліполізу в жировій тканині, що є економічно невигідним за умов гіпоксії, що призводить до зниження вмісту неестерифікованих жирних кислот у крові, зменшує їхню частку в енергетичному обміні та шкідливу дію на мембранні структури;
• прямий стабілізуючий та антиоксидантний вплив на клітинні мембрани, мітохондрії та лізосоми, що супроводжується збереженням їх бар'єрної ролі, а також функцій, пов'язаних з утворенням та використанням макроергів.

Антигіпоксанти та порядок їх застосування

Антигіпоксичні засоби, порядок їх застосування у пацієнтів у гострому періоді інфаркту міокарда.

Антигіпоксант	Форма випуску	Вступ	Доза мг/кг на добу.	Кількість використань на день.
Амтізол	Ампули, 1,5% 5 мл	Внутрішньовенно, крапельно	2-4 (до 15)	1-2
Оліфен	Ампули, 7% 2 мл	Внутрішньовенно, крапельно	2-4	1-2
Рибоксин	Ампули, 2% 10 мл	Внутрішньовенно, крапельно, струменево	3-6	1-2
Цитохром С	4 мл (10 мг)	Внутрішньовенно, крапельно, внутрішньом'язово	0,15-0,6	1-2
Мідронат	Ампули, 10% 5 мл	Внутрішньовенно, струменево	5-10	1
Піроцетам	Ампули, 20% 5 мл	Внутрішньовенно, крапельно	10-15 (до 150)	1-2
	Таб., 200 мг	Усно	5-10	3
Оксибутират натрію	Ампули, 20% 2 мл	Внутрішньом'язово	10-15	2-3
Аспісол	Ампули, 1 г	Внутрішньовенно, струменево	10-15	1
Солкосерил	Ампули, 2 мл	Внутрішньом'язово	50-300	3
Актовегін	Рідкий, 10% 250 мл	Внутрішньовенно, крапельно	0,30	1
Убіхінон (коензим Q-10)	Таблетки, 10 мг	Усно	0,8-1,2	2-4
Бемітил	Таб., 250 мг	Усно	5-7	2
Триметазидин	Таб., 20 мг	Усно	0,8-1,2	3

За даними Н. Ю. Семиголовського (1998), антигіпоксанти є ефективними засобами метаболічної корекції у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Їх використання на додаток до традиційних засобів інтенсивної терапії супроводжується покращенням клінічного перебігу, зниженням частоти ускладнень та смертності, нормалізацією лабораторних показників.

Найбільш вираженими захисними властивостями у пацієнтів у гострому періоді інфаркту міокарда володіють амтизол, пірацетам, літію оксибутират та убіхінон, дещо менш активними - цитохром С, рибоксин, мілдронат та оліфен, неактивними солкосерил, бемітил, триметазидин та аспісол. Захисні можливості гіпербаричної оксигенації, застосованої за стандартною методикою, вкрай незначні.

Ці клінічні дані були підтверджені в експериментальній роботі Н.А. Сисолятіна, В.В. Артамонова (1998) під час вивчення впливу оксибутирату натрію та емоксипіну на функціональний стан міокарда, пошкодженого адреналіном, в експерименті. Введення як оксибутирату натрію, так і емоксипіну сприятливо вплинуло на характер перебігу патологічного процесу, викликаного катехоламінами, в міокарді. Найбільш ефективним було введення антигіпоксантів через 30 хвилин після моделювання пошкодження: оксибутирату натрію в дозі 200 мг/кг, та емоксипіну в дозі 4 мг/кг.

Оксибутарат натрію та емоксипін мають антигіпоксантну та антиоксидантну активність, що супроводжується кардіопротекторним ефектом, зафіксованим методами ферментативної діагностики та електрокардіографії.

Проблема вільнорадикального окислення в організмі людини привернула увагу багатьох дослідників. Це пов'язано з тим, що збій в антиоксидантній системі та збільшення вільнорадикального окислення вважаються важливою ланкою в розвитку різних захворювань. Інтенсивність процесів вільнорадикального окислення визначається активністю систем, що генерують вільні радикали, з одного боку, та неферментативним захистом, з іншого. Адекватність захисту забезпечується координацією дії всіх ланок цього складного ланцюга. Серед факторів, що захищають органи та тканини від надмірного перекисного окислення, лише антиоксиданти мають здатність безпосередньо реагувати з перекисними радикалами, і їх вплив на загальну швидкість вільнорадикального окислення значно перевищує ефективність інших факторів, що визначає особливу роль антиоксидантів у регулюванні процесів вільнорадикального окислення.

Одним з найважливіших біоантиоксидантів з надзвичайно високою антирадикальною активністю є вітамін Е. Наразі термін «вітамін Е» об'єднує досить велику групу природних і синтетичних токоферолів, розчинних лише в жирах та органічних розчинниках і володіючи різним ступенем біологічної активності. Вітамін Е бере участь у життєдіяльності більшості органів, систем і тканин організму, що значною мірою зумовлено його роллю як найважливішого регулятора вільнорадикального окислення.

Слід зазначити, що наразі обґрунтовано необхідність введення так званого антиоксидантного комплексу вітамінів (Е, А, С) з метою посилення антиоксидантного захисту нормальних клітин при низці патологічних процесів.

Селен, незамінний олігоелемент, також відіграє значну роль у процесах вільнорадикального окислення. Дефіцит селену в їжі призводить до низки захворювань, насамперед серцево-судинних, та знижує захисні властивості організму. Вітаміни-антиоксиданти збільшують всмоктування селену в кишечнику та сприяють посиленню процесу антиоксидантного захисту.

Важливо використовувати численні харчові добавки. З останніх найефективнішими виявилися риб'ячий жир, олія вечірньої примули, насіння чорної смородини, новозеландські мідії, женьшень, часник, мед. Особливе місце займають вітаміни та мікроелементи, серед яких зокрема вітаміни Е, А та С і мікроелемент селен, що зумовлено їхньою здатністю впливати на процеси вільнорадикального окислення в тканинах.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]