Аутоімунний гепатит: причини і патогенез

Причина розвитку аутоімунного гепатиту невідома. Очевидні імунні зміни. Рівні у-глобуліну в сироватці надзвичайно високі. Позитивні результати LE-клітинного тесту приблизно у 15% хворих зумовили появу терміна «люпоідний гепатит». Тканинні антитіла знайдені у значної частини хворих.

Хронічний ( «люпоідний») гепатит і класична системний червоний вовчак не є ідентичними захворюваннями, оскільки при класичній вовчак в печінці рідко спостерігаються будь-які зміни. Більш того, в крові хворих на системний червоний вовчак відсутні антитіла до гладкої мускулатури і мітохондрій.

У патогенезі аутоімунного гепатиту важливе значення належить дефектів иммунорегуляции, зокрема, зниження Т-супресорної функції лімфоцитів і появи різних аутоантитіл. Ці антитіла фіксуються на мембрані гепатоцитів, завдяки чому створюються умови для розвитку антітелозавісі-мих цитотоксичних реакцій, що ушкоджують печінку і викликають розвиток імунного запалення.

Імунні механізми і аутоантитіла

Аутоімунний хронічний гепатит - захворювання з порушеною иммунорегуляции, представленої дефектом супресорних (регуляторних) Т-клітин. Результат цього - вироблення аутоантитіл до поверхневих антигенів гепатоцита. Невідомо, чи є дефект в імунній регуляторному апараті первинним або він наслідок придбаних змін до антигенної структурі тканин.

Мононуклеарний інфільтрат в портальної зоні складається з В-лімфоцитів і Т-хелперів з відносно рідкісними цитотоксическими / супресорних клітинами. Це співвідноситься з точкою зору про те, що антитілозалежна цитотоксичність є основним еффекторним механізмом.

У хворих відзначається постійно високий рівень циркулюючих антитіл до вірусу кору. Ймовірно, це відбувається внаслідок гіперфункції імунної системи, а не реактивації персистирующего вірусу.

Природу антигену-мішені мембрани гепатоцита належить з'ясувати. Один з можливих антигенів, печінковий мембранний білок (LMP), по-видимому, відіграє істотну роль у виникненні східчастих некрозів. Доведено клітинно-опосередкований імунітет по відношенню до мембранних білків. Активовані по відношенню до печінковим мембран Т-клітини периферичної крові, можливо, мають важливе значення для аутоімунної атаки при хронічному гепатиті.

У сироватці хворих виявляється велика кількість аутоантитіл. Їх роль в патогенезі і перебігу захворювання невідома, однак вони мають велике діагностичне значення. Немає очевидних даних на користь того, що антитіла до клітинних антигенів можуть самостійно опосредовать аутоіммунну атаку.

Антинуклеарних антитіла присутні в сироватці приблизно 80% хворих. Гомогенна (дифузна) і «крапчаста» картини імунофлюоресценції рівноцінні. «Крапчатості» картина частіше зустрічається у молодих хворих з високими рівнями сироватковихтрансаміназ.

Зміст двухцепочечной ДНК збільшується при всіх типах хронічного гепатиту, а найбільш високі титри відзначаються у хворих з аутоімунним гепатитом, у яких вона зникає після кортикостероїдної терапії. Це неспецифічна маніфестація запальної активності.

Антитіла до гладкої мускулатури (актину) присутні приблизно у 70% хворих з аутоімунним гепатитом і виявляються приблизно у 50% хворих з ПБЦ. У низьких титрах вони також виявляються при гострому гепатиті А і В або інфекційному мононуклеозі. Титри, що перевищують 1:40, виявляються рідко, винятком є аутоімунний хронічний гепатит типу I. Антитіла належать до класу IgM, антиген - до S-актину гладких і скелетних м'язів. Він також присутній в клітинній мембрані і цитоскелет печінкової клітини. Отже, поява антитіл до гладкої мускулатури може розглядатися як наслідок пошкодження клітин печінки.

Антитіла до рецептора людського асіалоглікопротеіна. Антиген є компонентом специфічного печінкового протеїну (LSP). Його присутність тісно пов'язане із запаленням та активністю гепатиту.

Антимітохондріальні антитіла, як правило, відсутні, або титр їх дуже низький.

Генетика

Як і при інших аутоімунних захворюваннях, серед хворих переважають жінки (8: 1). Захворювання може бути сімейним.

Ефекторні Т-лімфоцити розпізнають антиген, тільки якщо той представлений аутологічними HLA-молекулами на поверхні пошкоджених гепатоцитів. Вирішальним є взаємодія між HLA-молекулами, антигенними пептидами, представленими в області їх ложа, і рецепторами Т-клітин. Деякі аллели на HLA-локусах свідчать про схильність індивідуумів до відповідного захворювання. Успадковується тільки схильність, а не власне захворювання, яке може бути «запущено» антигеном.

Головний комплекс гістосумісності (МНС) локалізована на короткому плечі хромосоми 6. Гени МНС класу I і II у високому ступені поліморфні. Аутоімунний гепатит типу I у представників білої раси асоційований з HLA-A1-B8-DR3 або з HLA-DR4. У японців захворювання асоційоване в основному з HLA-DR4. Відомості щодо аутоімунного гепатиту типу II обмежені. Аналіз гіперваріабельної області HLA класу II показав, що у представників білої раси вирішальним для виникнення аутоімунного гепатиту типу I є лізин в позиції 71, в той час як у японців важлива позиція 13.

Гени, що кодують фермент, так само поліморфні і відомі, як гени HLA класу III. Аллель C4A-QO HLA класу III помітно підвищений при аутоімунному гепатиті типу I і II. В майбутньому HLA-типування може бути використано для визначення схильності до аутоімунному хронічного гепатиту. Однак для подальшого прогресу істотним є з'ясування природи антигенного пептиду в ложі HLA, яку представляють лімфоцитів.

Морфологічні зміни в печінці

Морфологічна картина відповідає важкому хронічного гепатиту. Активність процесу виражена нерівномірно, і деякі ділянки можуть бути практично нормальними.

У зоні 1 видно клітинні інфільтрати, переважно з лімфоцитів і плазматичних клітин, які проникають між печінковими клітинами. Посилене формування перегородок ізолює групи печінкових клітин у вигляді розеток. Жирова дистрофія відсутня. Можна бачити зони колапсу. У паренхиму впроваджується сполучна тканина. Цироз розвивається швидко, зазвичай макронодулярного типу. Очевидно, хронічний гепатит і цироз розвиваються майже одночасно.

Згодом активність процесу знижується, клітинна інфільтрація і число східчастих некрозів зменшуються, фіброзна тканина стає більш щільною. На аутопсії в деяких випадках відзначається картина неактивного цирозу. Однак в більшості випадків ретельний пошук дозволяє виявити на периферії вузлів зони східчастих некрозів і формування розеток.

Хоча запалення і некроз можуть повністю зникати під час ремісій і захворювання залишається неактивним протягом різних періодів часу, регенерація неадекватна, оскільки перілобулярная архітектоніки не повертається до норми, і картина ушкодження виявляється і в більш пізні терміни.

На початку захворювання цироз розвивається лише у третини хворих, але зазвичай виявляється через 2 роки після його дебюту. Повторні епізоди некрозу з подальшим колапсом строми і фіброзом посилюють цироз. Згодом печінку стає маленькою і піддається грубим цірротіческій змін.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]