Аутоімунний гепатит - Причини та патогенез

Причина аутоімунного гепатиту невідома. Імунні зміни очевидні. Рівень гамма-глобуліну в сироватці крові надзвичайно високий. Позитивні результати тесту на LE-клітини приблизно у 15% пацієнтів призвели до терміну «люпоїдний гепатит». Тканинні антитіла виявляються у значної частини пацієнтів.

Хронічний (люпоїдний) гепатит та класичний системний червоний вовчак не є ідентичними захворюваннями, оскільки класичний вовчак рідко проявляє будь-які зміни в печінці. Більше того, у пацієнтів із системним червоним вовчаком немає антитіл до гладких м'язів та мітохондрій у крові.

У патогенезі аутоімунного гепатиту важлива роль належить дефектам імунної регуляції, зокрема, зниженню Т-супресорної функції лімфоцитів та появі різних аутоантитіл. Ці антитіла фіксуються на мембрані гепатоцитів, завдяки чому створюються умови для розвитку антитілозалежних цитотоксичних реакцій, що ушкоджують печінку та спричиняють розвиток імунного запалення.

Імунні механізми та аутоантитіла

Аутоімунний хронічний гепатит – це захворювання з порушенням імунної регуляції, що проявляється дефектом супресорних (регуляторних) Т-клітин. Це призводить до продукування аутоантитіл до поверхневих антигенів гепатоцитів. Невідомо, чи є дефект імунорегуляторного апарату первинним, чи наслідком набутих змін антигенної структури тканин.

Мононуклеарний інфільтрат у портальній зоні складається з В-лімфоцитів та Т-хелперів з відносно рідкісними цитотоксичними/супресорними клітинами. Це узгоджується з точкою зору, що антитілозалежна цитотоксичність є основним ефекторним механізмом.

У пацієнтів спостерігається постійно високий рівень циркулюючих антитіл до вірусу кору, ймовірно, через імунну гіперфункцію, а не реактивацію персистуючого вірусу.

Природа антигену-мішені мембрани гепатоцитів залишається нез'ясованою. Один з можливих антигенів, білок мембрани печінки (LMP), здається, відіграє значну роль у розвитку поступового некрозу. Було продемонстровано клітинний імунітет до мембранних білків. Т-клітини периферичної крові, активовані мембранами печінки, можуть бути важливими для аутоімунної атаки при хронічному гепатиті.

У сироватці крові пацієнтів виявляється велика кількість аутоантитіл. Їхня роль у патогенезі та перебігу захворювання невідома, але вони мають велике діагностичне значення. Немає очевидних даних на користь того, що антитіла до клітинних антигенів можуть самостійно опосередковувати аутоімунну атаку.

Антинуклеарні антитіла присутні в сироватці крові приблизно у 80% пацієнтів. Гомогенні (дифузні) та «плямистий» імунофлуоресцентні картини еквівалентні. «Плямистий» малюнок частіше зустрічається у молодих пацієнтів з високим рівнем трансаміназ у сироватці крові.

Вміст дволанцюгової ДНК збільшується при всіх типах хронічного гепатиту, а найвищі титри спостерігаються у пацієнтів з аутоімунним гепатитом, у яких вона зникає після кортикостероїдної терапії. Це неспецифічний прояв запальної активності.

Антитіла до гладких м'язів (актину) присутні приблизно у 70% пацієнтів з аутоімунним гепатитом і виявляються приблизно у 50% пацієнтів з ПБЦ. Вони також виявляються в низьких титрах при гострому гепатиті А та В або інфекційному мононуклеозі. Титри, що перевищують 1:40, виявляються рідко, за винятком аутоімунного хронічного гепатиту I типу. Антитіла належать до класу IgM, антиген - до S-актину гладких і скелетних м'язів. Він також присутній у клітинній мембрані та цитоскелеті клітини печінки. Тому появу антитіл до гладких м'язів можна розглядати як наслідок пошкодження клітин печінки.

Антитіла до рецептора азіалоглікопротеїну людини. Антиген є компонентом печінково-специфічного білка (ЛСП). Його присутність тісно пов'язана із запаленням та активністю гепатиту.

Антимітохондріальні антитіла зазвичай відсутні або їх титр дуже низький.

Генетика

Як і при інших аутоімунних захворюваннях, серед пацієнтів переважають жінки (8:1). Захворювання може мати сімейний характер.

Ефекторні Т-лімфоцити розпізнають антиген лише за умови його презентації аутологічними молекулами HLA на поверхні пошкоджених гепатоцитів. Взаємодія між молекулами HLA, антигенними пептидами, представленими в їх ложі, та Т-клітинними рецепторами є вирішальною. Деякі алелі в локусах HLA вказують на схильність людей до відповідного захворювання. Успадковується лише схильність, а не саме захворювання, яке може бути «спровоковано» антигеном.

Головний комплекс гістосумісності (MHC) розташований на короткому плечі хромосоми 6. Гени MHC класу I та II є високополіморфними. Аутоімунний гепатит I типу у білих асоціюється з HLA-A1-B8-DR3 або HLA-DR4. У японців захворювання пов'язане переважно з HLA-DR4. Інформація про аутоімунний гепатит II типу обмежена. Аналіз гіперваріабельної області HLA класу II показав, що у білих лізин у положенні 71 є критичним для розвитку аутоімунного гепатиту I типу, тоді як положення 13 є важливим у японців.

Гени, що кодують комплемент, також поліморфні та відомі як гени HLA класу III. Алель C4A-QO HLA класу III значно підвищений при аутоімунному гепатиті I та II типів. У майбутньому HLA-типування може бути використане для визначення схильності до аутоімунного хронічного гепатиту. Однак для подальшого прогресу важливо з'ясувати природу антигенного пептиду в HLA-ложі, представленому лімфоцитам.

Морфологічні зміни в печінці

Морфологічна картина відповідає тяжкому хронічному гепатиту. Активність процесу виражена нерівномірно, а деякі ділянки можуть бути практично нормальними.

У зоні 1 видно клітинні інфільтрати, переважно з лімфоцитів та плазматичних клітин, які проникають між клітинами печінки. Підвищене утворення септ ізолює групи клітин печінки у вигляді розеток. Жирова дистрофія відсутня. Можна побачити зони колапсу. Сполучна тканина впроваджується в паренхіму. Цироз розвивається швидко, зазвичай за макронодулярним типом. Очевидно, хронічний гепатит та цироз розвиваються майже одночасно.

З часом активність процесу знижується, зменшується клітинна інфільтрація та кількість ступінчастих некрозів, а фіброзна тканина стає щільнішою. При розтині в запущених випадках відзначається картина неактивного цирозу. Однак у більшості випадків ретельний пошук дозволяє виявити зони ступінчастого некрозу та розетоутворення по периферії вузлів.

Хоча запалення та некроз можуть повністю зникнути під час ремісій, а захворювання залишається неактивним протягом різних періодів часу, регенерація є недостатньою, оскільки перидолькова архітектура не повертається до норми, а характер пошкодження все ще виявляється на пізніших стадіях.

На початку захворювання цироз розвивається лише у третини пацієнтів, але зазвичай виявляється через 2 роки після його початку. Повторні епізоди некрозу, що супроводжуються колапсом строми та фіброзом, посилюють цироз. З часом печінка зменшується в розмірах і зазнає грубих циротичних змін.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]