Аутоімунний лімфопроліферативних синдром

Аутоімунний лімфопроліферативних синдром (АЛПС) - захворювання, в основі розвитку якого лежать вроджені дефекти Fas-опосредоаанного апоптозу. Воно було описано в 1995 р, але ще з 60-х років захворювання зі схожим фенотипом було відомо під назвою синдром CanaLe-Smith.

Захворювання характеризується хронічною незлоякісною лімфопроліфераціі і гіпергаммаглобулінеміей, які можуть поєднуватися з різними аутоімунними порушеннями.

[1], [2],

Патогенез

Апоптоз, або фізіологічна загибель клітини, є одним з невід'ємних механізмів підтримки гомеостазу організму. Апоптоз розвивається внаслідок активації різних сигнальних механізмів. Особливу роль в регуляції системи гемопоезу та імунної системи відіграє апоптоз, опосередкований активацією Fas-рецепторів (CD95) при їх взаємодії з відповідним лігандом (Fas-ліганд, FasL). Fas представлений на різних гемопоетичних клітинах, висока експресія Fas рецептора характерна для активованих лімфоцитів. Fasl-експресується, головним чином, CD8 + T-лімфоцитами.

Активація Fas рецептора тягне за собою ряд послідовних внутрішньоклітинних процесів, підсумком яких є дезорганізація ядра клітини, денатурація ДНК, зміни мембрани клітини, що призводять до її розпаду на ряд фрагментів без викиду в позаклітинне середовище лізосомальнихферментів і без індукції запалення. У передачі апоптотического сигналу до ядра бере участь ряд ферментів, званих каспазами, в тому числі каспаза 8 і каспаза 10.

Fas-опосередкований апоптоз відіграє важливу роль в елімінації клітин з соматичними мутаціями, аутореамтівних лімфоцитів, а також лімфоцитів, які виконали свою роль в процесі нормального імунної відповіді. Порушення апоптозу Т-лімфоцитів призводить до експансії активованих Т-клітин, а також так званих подвійних негативних Т-лімфоцитів, які експресують Т-клітинний рецептор з a / b ланцюгами (TCRa / b), але не мають ні CD4, ні CD8 молекул. Дефект програмованої загибелі В-клітин в сукупності з підвищенням рівня інтерлейкіну 10 (IL-10) призводять до гипергаммаглобулинемии і підвищенню виживаності аутореактівних В-лімфоцитів. Клінічними наслідками є надмірне накопичення лімфоцитів в крові і лімфоїдних органах, збільшення ризику аутоімунних реакцій і пухлинного росту.

До теперішнього часу виявлено кілька молекулярних дефектів, що призводять до порушення апоптозу і розвитку АЛЛС. Це мутації в генах Fas, FasL, каспаз 8 і каспаеи 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Симптоми аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

АЛПС відрізняється великою варіабельністю спектра клінічних проявів і тяжкості перебігу, і вік клінічної маніфестації також може коливатися в залежності від вираженості симптоматики. Відомі випадки дебюту аутоімунних проявів у дорослому віці, коли і був діагностований АЛПС. Прояви лімфопроліферативного синдрому присутні з народження у вигляді збільшення всіх груп лімфовузлів (периферичних, внутрішньогрудних, внутрішньочеревних), збільшення розмірів селезінки, а часто і печінки. Розміри лімфоїдних органів можуть змінюватися протягом життя, іноді відзначено їх наростання при інтеркурентних інфекціях. Лімфовузли мають звичайну консистенцію, іноді плотноватого; безболісні. Відомі випадки різко виражених проявів гиперпластического синдрому, що імітують лімфому, зі збільшенням периферичних лімфовузлів, що призводить до деформації шиї, гіперплазію внутрішньогрудних лімфовузлів аж до розвитку синдрому здавлення і дихальної недостатності. Описано лімфоїдні інфільтрати в легенях. Однак у багатьох випадках прояви гіперпластичного синдрому не настільки драматичні, і вони залишаються непоміченими лікарями і батьками. Ступінь вираженості спленомегалії також вельми варіабельна.

Тяжкість перебігу захворювання визначається головним чином аутоімунними проявами, які можуть розвинутися в будь-якому віці. Найчастіше зустрічаються різні імунні гемопатіі - нейтропенія, тромбоцитопенія, гемолітична анемія, які можуть поєднуватися в вигляді дво- і трехростковой цитопеній. Може мати місце одиничний епізод імунної цитопенії, але найчастіше вони носять хронічний або рецидивний характер.

З інших, більш рідкісних аутоімунних проявів, можуть спостерігатися аутоімунний гепатит, артрит, сіаладеніт, запальні захворювання кишечника, вузлувата еритема, панникулит, увеїт, синдром Guiltain-Barre. Крім того, можуть спостерігатися  різні шкірні  висипи, переважно уртикарний, субфебрилітет або лихоманка без зв'язку з інфекційним процесом.

У хворих на аутоімунний лімфопроліферативним синдромом збільшена частота розвитку злоякісних пухлин у порівнянні з популяцією. Описані випадки гемобластозов, лімфом і солідних пухлин (карцинома печінки, шлунка).

[8]

Форми

У 1999 р запропонована робоча класифікація аутоімунного лімфопроліферативного синдрому, заснована на типі дефекту апоптозу:

• ALP5 0 - повний дефіцит CD95, який є наслідком гомозиготной нуль-мутації (homozygous nuLl mutation) в гені Fas / CD95;
• ALPS I - дефект передачі сигналу через Fas-рецептор.
  • При цьому ALPS la є наслідком дефекту Fas-рецептора (гетерозиготна мутація в гені Fas);
  • ALPS lb є наслідком дефекту Fas-ліганда (FasL), пов'язаного з мутацією в відповідному гені - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic є наслідком тільки що виявленої гомозиготной мутації в гені FA5LG / CD178;
• ALPS II - дефект внутрішньоклітинної передачі сигналу (мутація в гені каспаз 10 - ALPS IIа, в гені каспаз 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - молекулярний дефект не встановлений.

Тип успадкування

АЛПС 0 типу  - повний дефіцит CD95 - описаний лише у кількох пацієнтів, Оскільки гетерозиготні члени сімей не мають фенотипу АЛПС, була запропонована гіпотеза про аутосомно-рецесивним типі успадкування. Однак, неопубліковані дані про спостереження за родиною, в якій було виявлено пацієнт з АЛПС 0, не повністю узгоджуються з цим твердженням. Вчені з'ясували, що багато, якщо не все, мутації є домінантними, і що якщо вони виявляються гомозиготними, це призводить до більш вираженого фенотипу захворювання.

При  АЛПС I типу  тип спадкування - аутосомно-домінантний, з неповною пенетрантностью і варіабельнийекспресивністю. Зокрема, при АЛПС1а описані випадки гомозиготності або поєднаної гетерозиготності, при якій визначаються різні мутації гена Fas в обох аллелях. Ці випадки характеризувалися важким перебігом з пренатальної або неонатальної маніфестацією (водянка плода, гепатоспленомегалія, анемія, тромбоцитопенія). Крім того, виявлено кореляцію вираженості клінічної симптоматики з типом мутації в гені Fas; для мутації у внутрішньоклітинному домені характерно більш важкий перебіг. Всього в світі описано понад 70 пацієнтів з ALPS la. Мутація FasL була вперше описана у пацієнта з клінічними проявами системного червоного вовчака і хронічної лімфопроліфераціі. Вона була категоризувати як ALPS lb, хоча фенотип в повному обсязі відповідав критеріям класичного аутоімунного лімфопроліферативного синдрому (подвійні негативні Т-клітини і спленомегалія були відсутні). Перша гомозиготна мутація А247Е в гені FasL (позаклітинний домен) була описана недавно, в 2006 році, Del-Rey M et al. У пацієнта з нелетальної АЛПС, що говорить про важливу роль термінального домену FasL C0OH у взаємодії Fas / FasL. Автори пропонують в діючу класифікацію аутоімунного лімфопроліферативного синдрому внести підгрупу ALPS Ic.

АЛПС II типу  успадковується по аутосомно-рецесивним типом, і у багатьох пацієнтів з цим типом захворювання відзначалася типова клінічна і імунологічна АЛПС, включаючи порушений Fas-опосередкований апоптоз, в реалізації якого задіяні як каспаза 8 (залучена на ранніх етапах міжклітинної передачі сигналу на рівні взаємодій TCR і BCR), так і каспаза 10 (залучена в апоптотичні каскад на рівні всіх відомих рецепторів, які індукують апоптоз лімфоцитів).

Більш ніж у 30 пацієнтів була виявлена клінічна картина АЛПС середнього ступеня вираженості, що включала в себе гипергаммаглобулинемию і підвищений рівень подвійних негативних Т-клітин в крові, причому активовані лімфоцити пацієнтів з АЛПС III типу (саме так було названо цей синдром) показували нормальну активацію Fas- опосередкованого шляху in vitro, і ніяких молекулярних дефектів виявлено не було. Можливо, причиною захворювання служать порушень інших апоптотических шляхів, опосередкованих, наприклад, Trail-R, DR3 або DR6. Цікавим видається спостереження R. Qementi про виявлення мутації N252S в гені перфорина (PRF1) у хворого з АЛПС III типу, у якого спостерігалося істотне зниження НК-активності. При цьому автор відзначає, що значна різниця між частотою виявлення N252S у пацієнтів з АЛПС (2 з 25) і частотою її виявлення в групі контролю (1 з 330) змушує припускати її зв'язок з розвитком АЛПС в італійській популяції. З іншого боку, F. Rieux-Laucat зазначає, що даний варіант мутації PRF1 виявлявся їм у 18% здорових і у 10% хворих АЛПС (неопубліковані дані). І, крім того, поряд з поліморфізмом N252S, їм знайдена мутація гена Fas у пацієнта з АЛПС і його здорового батька, що, на думку F.Rieux-Laucat, говорить про непатогенних гетерозиготною мутації N252S в гені перфорина, описаної трохи раніше R. Qementi у пацієнта з АЛПС (мутація Fas) і крупноклеточной В-лімфомою. Таким чином, питання про причини виникнення АЛПС III типу на сьогоднішній день залишається відкритим.

[9], [10]

Діагностика аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

Однією з ознак лімфопроліферативного синдрому може бути абсолютний лімфоцітое в периферичної крові та кістковому мозку. Зміст лімфоцитів підвищується за рахунок В- і Т-лімфоцитів, в деяких випадках - тільки за рахунок однієї з субпопуляцій,

Характерно збільшення вмісту в периферичної крові подвійних негативних лімфоцитів з фенотипом CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Ці ж клітини знаходять в кістковому мозку, лімфовузлах, лімфоцитарні інфільтратах в органах.

Зниження експресії CD95 (Fas-рецептора) на лімфоцитах не є діагностичним критерієм аутоімунного лімфопроліферативного синдрому, оскільки його рівень може залишатися в межах норми при деяких дефектах Fas з мутацією у внутрішньоклітинному домені, а також при АЛПС II і III типу.

Типовою ознакою аутоімунного лімфопроліферативного синдрому є гипериммуноглобулинемия, причому за рахунок підвищення рівня як всіх, так і окремих класів імуноглобулінів. Ступінь підвищення може бути різною.

Відомі поодинокі випадки аутоімунного лімфопроліферативного синдрому з гіпоіммуноглобулінеміей, природа, якої не з'ясована. Імунодефіцит більш характерний для хворих з АЛПС IIb, хоча описаний і при АЛПС 1а типу.

У хворих можуть виявлятися різні аутоантитіла: антитіла до клітин крові, АНФ, антитіла до нативної ДНК, анти-RNP, анти-SM, анти-SSB, РФ, антитіла в VIII фактору згортання.

Повідомляють про підвищений вміст тригліцеридів в сироватці хворих на аутоімунний лімфопроліферативним синдромом; передбачається вторинний характер гипертриглицеридемии внаслідок підвищеної продукції цитокінів, що впливають на ліпідний обмін, зокрема, фактора некрозу пухлини (tumor necrosis factor, TNF). Значне підвищення вмісту TNF виявляється у більшості хворих аутоімунним лімфопроліферативним синдромом. У деяких пацієнтів рівень гипертриглицеридемии корелює з перебігом захворювання, підвищуючись при загостреннях.

Необхідність диференціальної діагностики зі злоякісними лімфомами обумовлює показання до проведення відкритої біопсії лімфатичного вузла. Морфологічне і імуногістохімічне дослідження лімфатичного вузла виявляє гіперплазію паракортикальній зон і, в ряді випадків, фолікулів, інфільтрацію Т-і В-лімфоцитами, імунобластами, плазматичними клітинами. В окремих випадках знаходять гістіоцити. Структура лимфоузла, як правило, збережена, в окремих випадках може бути кілька стерта за рахунок вираженої змішаної клітинної інфільтрації.

У хворих, які зазнали спленектомію з приводу хронічний імунних гемопатіі, виявляють змішану лимфоидную інфільтрацію, в тому числі, клітинами подвійний негативної популяції.

Специфічним методом діагностики аутоімунного лімфопроліферативного синдрому є дослідження апоптозу периферичних мононуклеаров (ПМН) хворого in vitro, при індукції моноклональними антитілами до Fas-рецептора. При АЛПС відсутня збільшення числа апоптотичних клітин при інкубації ПМН з анти-FasR антитілами.

Молекулярно-діагностичні методи спрямовані на виявлення мутації в генах Fas, каспаз 8 і каспаз 10. У разі нормальних результатів апоптозу ПМН і наявності фенотипической картини АЛПС показано дослідження гена FasL

[11], [12]

Диференціальна діагностика

Диференціальний діагноз аутоімунного лімфопроліферативного синдрому проводять з наступними захворюваннями:

• Інфекційні захворювання {вірусні інфекції, туберкульоз, лейшманіоз та ін.)
• Злоякісні лімфоми.
• Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз.
• Хвороби накопичення (хвороба Гоше).
• Саркоидоз.
• Лімфаденопатія при системних завоюваннях сполучної тканини.
• Інші імунодефіцитні стани (загальна варіабельна імунна недостатність, синдром Віскотта-Олдріча).

Лікування аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

При ізольованому лімфопроліферативного синдромі терапії, як правило, не потрібно, за винятком випадків різко вираженої гіперплазії з синдромом здавлення середостіння, розвитком лімфоїдних інфільтратів в органах. При цьому застосовують імуносупресивну терапію (глюкокортикоїди, циклоспорин А, циклофосфамід),

Лікування аутоімунних ускладнень проводять за загальними принципами терапії відповідних захворювань - при гемопатіі призначають (метил) преднізолон в дозі 1-2 мг / кг, або в режимі пульс-терапії з подальшим переходом на підтримуючі дози; при недостатньому або нестійкому ефекті застосовують комбінацію кортикостероїдів з іншими імуносупресорами, наприклад: мофетила микофенолат, циклоспорин А, азатіоприн, моноклональними антитілами до анти-СD20 (ритуксимабу). Терапія високими дозами внутрішньовенного імуноглобуліну (ВВІГ), як правило, дає незадовільний або нестійкий ефект. У зв'язку зі схильністю до хронічного або рецидивуючого перебігу, необхідна тривала терапія підтримують дозами, які підбирають індивідуально. При недостатньому ефекті медикаментозної терапії, потреби у високих дозах препаратів, може виявитися ефективною спленектомія.

У разі важкого перебігу або прогнозованої прогресії захворювання показане проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, однак досвід проведення трансплантацій при аутоімунному лімфопроліферативного синдромі обмежений у всьому світі.

Прогноз

Прогноз залежить від тяжкості перебігу захворювання, яка частіше за все визначається виразністю аутоімунних проявів. При важких, резистентних до терапії гемопатіі, імовірний несприятливий результат.

З віком можливе зменшення вираженості лімфопроліферативного синдрому, однак це не виключає ризик маніфестації важких аутоімунних ускладнень. У будь-якому випадку, адекватний прогноз допомагає виробити оптимальний терапевтичний підхід до кожного пацієнта.

[13],