Аутоімунний лімфопроліферативний синдром

Аутоімунний лімфопроліферативний синдром (АЛПС) – це захворювання, спричинене вродженими дефектами апоптозу, опосередкованого Fas. Його було описано в 1995 році, але з 1960-х років захворювання з подібним фенотипом відоме як синдром Канал-Сміта.

Захворювання характеризується хронічною незлоякісною лімфопроліферацією та гіпергаммаглобулінемією, які можуть поєднуватися з різними аутоімунними захворюваннями.

[ 1 ], [ 2 ]

Патогенез

Апоптоз, або фізіологічна загибель клітин, є одним з невід'ємних механізмів підтримки гомеостазу організму. Апоптоз розвивається в результаті активації різних сигнальних механізмів. Апоптоз, опосередкований активацією Fas-рецепторів (CD95) під час їх взаємодії з відповідним лігандом (ліганд Fas, FasL), відіграє особливу роль у регуляції системи кровотворення та імунної системи. Fas присутній на різних гемопоетичних клітинах; висока експресія Fas-рецептора характерна для активованих лімфоцитів. Fasl експресується переважно CD8+ Т-лімфоцитами.

Активація Fas-рецептора тягне за собою серію послідовних внутрішньоклітинних процесів, що призводять до дезорганізації клітинного ядра, денатурації ДНК та змін клітинної мембрани, що спричиняють її розпад на низку фрагментів без вивільнення лізосомних ферментів у позаклітинне середовище та без індукції запалення. У передачі апоптотичного сигналу до ядра бере участь ряд ферментів, які називаються каспазами, включаючи каспазу 8 та каспазу 10.

Fas-опосередкований апоптоз відіграє важливу роль у знищенні клітин із соматичними мутаціями, аутореактивних лімфоцитів та лімфоцитів, які виконали свою роль у нормальній імунній відповіді. Порушення апоптозу Т-лімфоцитів призводить до експансії активованих Т-клітин, а також так званих подвійно негативних Т-лімфоцитів, які експресують Т-клітинний рецептор з ланцюгами a/b (TCRa/b), але не мають ні молекул CD4, ні CD8. Дефектна запрограмована загибель В-клітин у поєднанні з підвищеним рівнем інтерлейкіну 10 (IL-10) призводить до гіпергаммаглобулінемії та збільшення виживання аутореактивних В-лімфоцитів. Клінічні наслідки включають надмірне накопичення лімфоцитів у крові та лімфоїдних органах, підвищений ризик аутоімунних реакцій та росту пухлини.

На сьогоднішній день виявлено кілька молекулярних дефектів, які призводять до зриву апоптозу та розвитку ВДА. Це мутації в генах Fas, FasL, каспази 8 та каспази 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

АЛПС характеризується великою варіабельністю спектру клінічних проявів та тяжкості перебігу, а вік клінічної маніфестації також може коливатися залежно від тяжкості симптомів. Відомі випадки дебюту аутоімунних проявів у дорослому віці, коли був діагностований АЛПС. Прояви лімфопроліферативного синдрому присутні з народження у вигляді збільшення всіх груп лімфатичних вузлів (периферичних, внутрішньогрудних, внутрішньочеревних), збільшення розмірів селезінки, а часто й печінки. Розміри лімфоїдних органів можуть змінюватися протягом життя, іноді їх збільшення відзначається при інтеркурентних інфекціях. Лімфатичні вузли мають нормальну консистенцію, іноді щільні; безболісні. Відомі випадки тяжких проявів гіперпластичного синдрому, що імітує лімфому, зі збільшенням периферичних лімфатичних вузлів, що призводить до деформації шиї, гіперплазії внутрішньогрудних лімфатичних вузлів аж до розвитку компресійного синдрому та дихальної недостатності. Описані лімфоїдні інфільтрати в легенях. Однак у багатьох випадках прояви гіперпластичного синдрому не настільки драматичні, і вони залишаються непоміченими лікарями та батьками. Ступінь спленомегалії також досить мінливий.

Тяжкість захворювання визначається переважно аутоімунними проявами, які можуть розвиватися в будь-якому віці. Найчастіше зустрічаються різні імунні гемопатії – нейтропенія, тромбоцитопенія, гемолітична анемія, які можуть поєднуватися у вигляді дво- та трирядкової цитопенії. Може виникнути одиничний епізод імунної цитопенії, але вони частіше носять хронічний або рецидивуючий характер.

Інші, рідкісніші аутоімунні прояви можуть включати аутоімунний гепатит, артрит, сіаладеніт, запальне захворювання кишечника, вузлувату еритему, панікуліт, увеїт та синдром Гілтена-Барре. Крім того, можуть спостерігатися різні шкірні висипання, переважно кропив'янки, субфебриліт або лихоманка без зв'язку з інфекційним процесом.

У пацієнтів з аутоімунним лімфопроліферативним синдромом спостерігається підвищена частота злоякісних пухлин порівняно із загальною популяцією. Описано випадки гемобластозів, лімфом та солідних пухлин (рак печінки та шлунка).

[ 8 ]

Форми

У 1999 році була запропонована робоча класифікація аутоімунного лімфопроліферативного синдрому, заснована на типі дефекту апоптозу:

• ALP5 0 – повний дефіцит CD95, що виникає внаслідок гомозиготної нульової мутації (гомозиготної nuLl-мутації) в гені Fas/CD95;
• ALPS I – дефект передачі сигналу через Fas-рецептор.
  • У цьому випадку ALPS la є наслідком дефекту рецептора Fas (гетерозиготна мутація в гені Fas);
  • ALPS lb є наслідком дефекту ліганду Fas (FasL), пов'язаного з мутацією у відповідному гені - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic є результатом нещодавно виявленої гомозиготної мутації в гені FA5LG/CD178;
• ALPS II – дефект внутрішньоклітинної передачі сигналу (мутація в гені каспази 10 – ALPS IIa, в гені каспази 8 – ALPS IIb);
• ALPS III – молекулярний дефект не виявлено.

Тип успадкування

ALPS типу 0, повний дефіцит CD95, був описаний лише у кількох пацієнтів. Оскільки гетерозиготні члени сім'ї не мають фенотипу ALPS, було запропоновано аутосомно-рецесивний тип успадкування. Однак неопубліковані дані сім'ї з ALPS типу 0 не повністю узгоджуються з цим припущенням. Вчені виявили, що багато, якщо не всі, мутації є домінантними, і що при гомозиготності вони призводять до важчого фенотипу захворювання.

При ALPS I типу тип успадкування є аутосомно-домінантним, з неповною пенетрантністю та варіабельною експресивністю. Зокрема, при ALPS1a описані випадки гомозиготності або комбінованої гетерозиготності, при яких в обох алелях визначаються різні мутації гена Fas. Ці випадки характеризувалися тяжким перебігом з пренатальним або неонатальним проявом (водянка плода, гепатоспленомегалія, анемія, тромбоцитопенія). Крім того, виявлено кореляцію між тяжкістю клінічних симптомів та типом мутації в гені Fas; більш тяжкий перебіг характерний для мутації у внутрішньоклітинному домені. Загалом у світі описано понад 70 пацієнтів з ALPS la. Мутація FasL вперше була описана у пацієнта з клінічними проявами системного червоного вовчака та хронічної лімфопроліферації. Вона була класифікована як ALPS lb, хоча фенотип не повністю відповідав критеріям класичного аутоімунного лімфопроліферативного синдрому (подвійні негативні Т-клітини та спленомегалія були відсутні). Першу гомозиготну мутацію A247E в гені FasL (позаклітинний домен) нещодавно, у 2006 році, описали Del-Rey M та ін. у пацієнта з нелетальним ALPS, що вказує на важливу роль термінального домену FasL C0OH у взаємодії Fas/FasL. Автори пропонують включити підгрупу ALPS Ic до сучасної класифікації аутоімунного лімфопроліферативного синдрому.

ALPS II типу успадковується за аутосомно-рецесивним типом, і багато пацієнтів з цим типом захворювання мають типові клінічні та імунологічні ALPS, включаючи порушення Fas-опосередкованого апоптозу, у реалізації якого задіяні як каспаза 8 (бере участь у ранніх стадіях міжклітинної сигналізації на рівні взаємодій TCR та BCR), так і каспаза 10 (бере участь в апоптотичному каскаді на рівні всіх відомих рецепторів, що індукують апоптоз лімфоцитів).

У понад 30 пацієнтів спостерігалася помірна клінічна картина ALPS, включаючи гіпергаммаглобулінемію та підвищений рівень подвійних негативних Т-клітин у крові, а активовані лімфоцити пацієнтів з ALPS III типу (як назвали цей синдром) показали нормальну активацію Fas-опосередкованого шляху in vitro, і жодних молекулярних дефектів не було виявлено. Можливо, що захворювання спричинене порушеннями інших апоптотичних шляхів, таких як ті, що опосередковуються Trail-R, DR3 або DR6. Цікавим є спостереження Р. Кементі мутації N252S у гені перфорину (PRF1) у пацієнта з ALPS III типу, у якого спостерігалося значне зниження активності NK-клітин. Автор зазначає, що значна різниця між частотою виявлення N252S у пацієнтів з ALPS (2 з 25) та частотою його виявлення в контрольній групі (1 з 330) свідчить про його зв'язок з розвитком ALPS в італійській популяції. З іншого боку, Ф. Ріє-Лока зазначає, що він виявив цей варіант мутації PRF1 у 18% здорових осіб та у 10% пацієнтів з ALPS (неопубліковані дані). І, крім того, поряд з поліморфізмом N252S він виявив мутацію гена Fas у пацієнта з ALPS та його здорового батька, що, на думку Ф. Ріє-Лока, вказує на непатогенність гетерозиготної мутації N252S у гені перфорину, описаної дещо раніше Р. Кементі у пацієнта з ALPS (мутація Fas) та великоклітинною B-лімфомою. Таким чином, питання про причини ALPS III типу залишається відкритим і сьогодні.

[ 9 ], [ 10 ]

Діагностика аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

Однією з ознак лімфопроліферативного синдрому можуть бути абсолютні лімфоцити в периферичній крові та кістковому мозку. Вміст лімфоцитів збільшується за рахунок В- та Т-лімфоцитів, в деяких випадках - лише за рахунок однієї з субпопуляцій,

Характерним є збільшення вмісту подвійно негативних лімфоцитів з фенотипом CD3+CD4-CD8-TCRa/b у периферичній крові. Ці ж клітини виявляються в кістковому мозку, лімфатичних вузлах та лімфоцитарних інфільтратах в органах.

Знижена експресія CD95 (рецептора Fas) на лімфоцитах не є діагностичним критерієм аутоімунного лімфопроліферативного синдрому, оскільки його рівень може залишатися в межах норми при деяких дефектах Fas з мутацією у внутрішньоклітинному домені, а також при ALPS II та III типів.

Типовою ознакою аутоімунного лімфопроліферативного синдрому є гіперімуноглобулінемія, зумовлена підвищенням рівня як усіх, так і окремих класів імуноглобулінів. Ступінь підвищення може варіюватися.

Існують поодинокі випадки аутоімунного лімфопроліферативного синдрому з гіпоімуноглобулінемією, природа якого неясна. Імунодефіцит більш типовий для пацієнтів з ALPS IIb, хоча він також був описаний при ALPS типу 1a.

У пацієнтів можуть бути різні аутоантитіла: антитіла до клітин крові, ANF, антитіла до нативної ДНК, анти-RNP, анти-SM, анти-SSB, RF, антитіла до фактора згортання крові VIII.

У пацієнтів з аутоімунним лімфопроліферативним синдромом повідомлялося про підвищений рівень тригліцеридів у сироватці крові; вважається, що гіпертригліцеридемія є вторинною по відношенню до підвищеного вироблення цитокінів, що впливають на метаболізм ліпідів, зокрема фактора некрозу пухлини (ФНП). Значне підвищення рівня ФНП виявляється у більшості пацієнтів з аутоімунним лімфопроліферативним синдромом. У деяких пацієнтів рівень гіпертригліцеридемії корелює з перебігом захворювання, збільшуючись під час загострень.

Необхідність диференціальної діагностики зі злоякісними лімфомами визначає показання до відкритої біопсії лімфатичного вузла. Морфологічне та імуногістохімічне дослідження лімфатичного вузла виявляє гіперплазію паракортикальних зон та, в деяких випадках, фолікулів, інфільтрацію Т- та В-лімфоцитами, імунобластами, плазматичними клітинами. В окремих випадках виявляються гістіоцити. Структура лімфатичного вузла зазвичай збережена, в деяких випадках вона може бути дещо стертою через виражену змішану клітинну інфільтрацію.

У пацієнтів, які перенесли спленектомію з приводу хронічних імунних гематопатій, виявляється змішана лімфоїдна інфільтрація, включаючи клітини подвійно негативної популяції.

Специфічним методом діагностики аутоімунного лімфопроліферативного синдрому є дослідження апоптозу периферичних мононуклеарних клітин (ПМЯК) пацієнта in vitro з індукцією моноклональними антитілами до рецептора Fas. При ALPS не спостерігається збільшення кількості апоптотичних клітин при інкубації ПМЯК з антитілами проти FasR.

Методи молекулярної діагностики спрямовані на виявлення мутацій у генах Fas, каспази 8 та каспази 10. У разі нормальних результатів апоптозу полінейрональних лейкоцитів та наявності фенотипової картини ALPS показано дослідження гена FasL.

[ 11 ], [ 12 ]

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика аутоімунного лімфопроліферативного синдрому проводиться з такими захворюваннями:

• Інфекційні захворювання (вірусні інфекції, туберкульоз, лейшманіоз тощо)
• Злоякісні лімфоми.
• Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз.
• Хвороби накопичення (хвороба Гоше).
• Саркоїдоз.
• Лімфаденопатія при системних ураженнях сполучної тканини.
• Інші імунодефіцитні стани (загальний варіабельний імунодефіцит, синдром Віскотта-Олдріча).

Лікування аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

При ізольованому лімфопроліферативному синдромі терапія зазвичай не потрібна, за винятком випадків тяжкої гіперплазії із синдромом компресії середостіння, розвитком лімфоїдних інфільтратів в органах. У цьому випадку застосовується імуносупресивна терапія (глюкокортикоїди, циклоспорин А, циклофосфамід),

Лікування аутоімунних ускладнень проводиться за загальними принципами терапії відповідних захворювань – при гемопатіях призначають (метил)преднізолон у дозі 1-2 мг/кг, або в режимі пульс-терапії з подальшим переходом на підтримуючі дози; при недостатньому або нестабільному ефекті використовують комбінацію кортикостероїдів з іншими імуносупресантами, наприклад: мікофенолатом мофетилу, циклоспорин А, азатіоприн, моноклональні антитіла до анти-CD20 (ритуксимаб). Терапія високими дозами внутрішньовенного імуноглобуліну (ВВІГ), як правило, дає незадовільний або нестабільний ефект. Через схильність до хронічного або рецидивуючого перебігу необхідна тривала терапія підтримуючими дозами, які підбираються індивідуально. У разі недостатнього ефекту медикаментозної терапії, необхідності високих доз препаратів, ефективною може бути спленектомія.

У разі тяжкого перебігу або прогнозованого прогресування захворювання показана трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин, проте досвід трансплантації при аутоімунному лімфопроліферативному синдромі у світі обмежений.

Прогноз

Прогноз залежить від тяжкості захворювання, яка найчастіше визначається вираженістю аутоімунних проявів. При тяжких, резистентних до терапії гемопатіях ймовірний несприятливий результат.

З віком тяжкість лімфопроліферативного синдрому може зменшуватися, але це не виключає ризику прояву тяжких аутоімунних ускладнень. У будь-якому випадку, адекватний прогноз допомагає розробити оптимальний терапевтичний підхід до кожного пацієнта.

[ 13 ]