Синдром імунної дисрегуляції, поліендокринопатії, ентеропатії (IPEX)

Імунодисрегіляція, поліендокринопатія та ентеропатія (Х-зчеплені - IPEX) - це рідкісне, важке захворювання. Його вперше було описано понад 20 років тому у великій родині, де було виявлено зчеплене зі статтю успадкування.

Патогенез синдрому Х-зв'язаної імунної дисрегуляції, поліендокринопатії та ентеропатії

Було показано, що IPEX розвивається в результаті порушення регуляції функцій CD4+ клітин у вигляді підвищеної активності Т-клітин та гіперпродукції цитокінів. Моделлю IPEX є миші "Scurfy" (sf). Захворювання у них зчеплене з Х-хромосомою та характеризується ураженнями шкіри, затримкою розвитку, прогресуючою анемією, тромбоцитопенією, лейкоцитозом, лімфаденопатією, гіпогонадизмом, інфекціями, діареєю, кишковою кровотечею, кахексією та ранньою смертю. Імунологічні дослідження виявили підвищену активність CD4+ клітин, гіперпродукцію цитокінів (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y та TNF-α). У 2001 році у мишей була виявлена мутація в гені f0xp3. Цей ген кодує білок scurfin, який бере участь у регуляції транскрипції генів.

Ген f0xp3, відповідальний за розвиток IPEX, картований у Xp11.23-Xq13.3 поблизу гена WASP. Він специфічно експресується регуляторними Т-клітинами CD4+CD25+. Мутації в цьому гені були виявлені у пацієнтів з IPEX.

Зазвичай аутореактивні Т- та В-клітини швидко елімінуються під час дозрівання. Поряд із пасивними механізмами аутотолерантності, регуляторні CD4+ Т-клітини (Т-клітини) беруть участь у цьому процесі, підтримуючи периферичну аутотолерантність шляхом пригнічення активації та розширення аутореактивних Т-лімфоцитів. Більшість CD4+ Т-клітин конституційно експресують CD25.

Ген F0xp3, що кодує білок scurfin, який пригнічує транскрипцію, специфічно експресується на CD25+ CD4+ T-клітинах у тимусі та на периферії. CD25+ CD4+ T-клітини – це популяція функціонально зрілих лімфоцитів, які розпізнають широкий спектр «власних» та «чужорідних» антигенів. Відсутність T-клітин у тимусі призводить до розвитку аутоімунних захворювань. Було показано, що CD25+ CD4+ T-клітини в периферичній крові експресують f0xp3 та здатні пригнічувати активацію та розширення інших T-клітин. Активація CD25-CD4+ T-клітин шляхом стимуляції TCR індукує експресію f0xp3, а f0xp3+ CD25-CD4+ T-клітини мають таку ж супресивну активність, як і CD25+ CD4+ T-клітини. CD25-Tr-клітини можуть стати CD25+ після стимуляції антигеном.

Симптоми синдрому Х-зв'язаної імунної дисрегуляції, поліендокринопатії та ентеропатії

Основними симптомами синдрому Х-зв'язаної імунної дисрегуляції, поліендокринопатії та ентеропатії є ендокринопатія, целіакічно-негативна ентеропатія, екзема, аутоімунна гемолітична анемія. Клінічні прояви зазвичай розвиваються в перинатальному періоді або в перші місяці життя. Описано поодинокі випадки «пізнього початку» IPEX (після першого року життя і навіть у дорослих).

Як правило, першими симптомами синдрому Х-зв'язаної імунної дисрегуляції, поліендокринопатії та ентеропатії є цукровий діабет 1 типу та ентеропатія, представлені секреторною діареєю або кишковою непрохідністю. У пацієнтів з діабетом, незважаючи на застосування інсуліну, важко досягти стану еуглікемії. Причиною діабету при IPEX є руйнування клітин острівців внаслідок запалення, а не їх агенезія, як передбачалося раніше. Діарея іноді розвивається до початку годування і завжди посилюється з годуванням, часто призводячи до неможливості ентерального харчування. Застосування агліадинової дієти в більшості випадків неефективне. Діарея часто супроводжується кишковою кровотечею.

Інші клінічні симптоми синдрому Х-зв'язаної імунної дисрегуляції, поліендокринопатії та ентеропатії виникають переважно у пацієнтів старше трьох років. Як зазначалося вище, до них належать екзема (ексфоліативний або атопічний дерматит), тромбоцитопенія, гемолітична анемія з позитивним тестом на Кумбса, аутоімунная нейтропенія, лімфаденопатія, гіпотиреоз. У пацієнтів без цукрового діабету часто розвиваються поліартрит, астма, виразковий коліт, мембранозна гломерулонефропатія та інтерстиціальний нефрит, саркоїдоз, периферична полінейропатія.

Інфекційні прояви (сепсис, включаючи катетер-асоційований сепсис, перитоніт, пневмонія, септичний артрит) не завжди є ускладненням імуносупресивної терапії. Основними збудниками інфекцій є ентерокок та золотистий стафілокок. Причинами підвищеної сприйнятливості до інфекцій можуть бути порушення імунної регуляції та/або нейтропенія. Наявність ентеропатії та шкірних уражень сприяє інфікуванню.

Затримка росту може початися антенатально, а кахексія є поширеною ознакою синдрому IPEX. ОКА розвивається з кількох причин: ентеропатія, погано контрольований цукровий діабет, підвищене вивільнення цитокінів.

Найчастішими причинами смерті пацієнтів є кровотеча, сепсис, неконтрольована діарея та ускладнення діабету. Летальні наслідки часто пов'язані з вакцинацією, вірусними інфекціями та іншими екзогенними імуностимулюючими впливами.

Лабораторні дані синдрому Х-зв'язаної імунної дисрегуляції, поліендокринопатії та ентеропатії

Співвідношення CD4+/CD8+ субпопуляцій Т-лімфоцитів периферичної крові є нормальним у більшості пацієнтів. Кількість HLA-DR+ та CD 25+ Т-клітин підвищена. Проліферативна відповідь лімфоцитів на мітогени дещо знижена або нормальна. Стимуляція лімфоцитів мітогенами in vitro призводить до підвищеної експресії IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 та зниження експресії INF-γ. У більшості пацієнтів концентрації імуноглобулінів у сироватці крові IgA, IgG та IgM є нормальними, лише в поодиноких випадках виявлялася гіпогаммаглобулінемія, зниження вироблення специфічних антитіл після вакцинації та зниження проліферативної активності Т-клітин. Підвищена концентрація IgE. Часто виявляється еоїнофілія. У більшості пацієнтів виявляються аутоантитіла; це антитіла до клітин острівців підшлункової залози, інсуліну, глутаміндекарбоксилази (GAD), гладких м'язів, еритроцитів, кишкового епітелію, гліадину, антигенів нирок, гормонів щитовидної залози та кератиноцитів.

Гістологічне дослідження виявляє атрофію слизової оболонки кишечника, інфільтрацію власної пластинки та підслизового шару запальними клітинами. Запальна інфільтрація присутня в багатьох органах. У підшлунковій залозі – вогнища запалення та зменшення кількості або відсутність клітин острівців; у печінці – холестаз та жирова дистрофія; у шкірі – інфільтрація імунними клітинами та зміни, характерні для псоріатичної дисплазії; у нирках – тубулоінтерстиціальний нефрит, вогнищева тубулярна аплазія, мембранозна гломерулопатія та гранулярні імунні відкладення в базальних мембранах клубочків та канальців.

Лікування синдрому Х-зв'язаної імунної дисрегуляції, поліендокринопатії та ентеропатії

Хронічна імуносупресивна терапія, включаючи циклоспорин А, такролімус, кортикостероїди, інфліксімаб та ритуксимаб, має позитивний ефект у деяких пацієнтів. Тривале застосування такролімусу обмежене через токсичність. У більшості випадків, незважаючи на лікування, захворювання продовжує неухильно прогресувати.

Трансплантація стовбурових клітин була проведена лише кільком пацієнтам, і наявні результати не дозволяють нам судити про її ефективність при синдромі IPEX.